FARMAKOLOGIJA HIPERTENZIJE Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo FARMAKOLOGIJA HIPERTENZIJE Mentor: Silvije Černelč, dr. med. Tanja Carli, Ana Dovč, Magdalena Kocjan, Eva Kočevar, Igor Šivec, Mihael Šolar, Ana Tomc, Liana Trampuž, Urška Trček, Marta Treven, Ina Živanovič in Eva Županič Ljubljana, 7.5.2009

HIPERTENZIJA glavni javno-zdravstveni problem razvitega sveta meja je trenutno 140/90mmHg dedna predispozicija in dejavniki okolja pA je natančno uravnavana količina

PRIPOROČENA ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE HIPERTENZIJE SZO IZ LETA 2007 amlodipin, tablete, 5mg atenolol, tablete, 50 ali 100mg enalapril, tablete, 2,5mg hidralazin, prah za injekcijo, 20mg v ampuli* hidroklorotiazid, tablete, 25mg metildopa, tablete, 250mg* natrijev nitroprusid, prah za injekcijo, 50mg v ampuli *Namenjen je le za obvladovanje hipertenzije pri nosečnicah.

DIURETIKI povečajo pretok urina skozi ledvice povečajo izločanja natrija in vode iz telesa Uporabljajo se pri zdravljenju: arterijske hipertenzije kongestivnega srčnega popuščanja edemov

Glede na mehanizem delovanja ločimo: diuretike, ki delujejo na nivoju Henleyeve zanke (npr. furosemid, bumetanid) tiazidne diuretike (npr. hidroklortiazid) diuretike, ki ohranjajo K+ (npr. triamteren, amilorid)

DIURETIKI HENLEYEVE ZANKE najmočnejši diuretiki mesto delovanja: debel ascendentni del Henleyeve zanke blokirajo delovanje Na+/K+/2Cl– kotransporterja manjša resorpcija Na+ in Cl-, posledično pa tudi Ca2+ in Mg2+ povečan pretok urina in njegovo izločanje

TIAZIDNI DIURETIKI najpogostejši diuretiki, ki jih uporabljamo pri zdravljenju arterijske hipertenizje mesto delovanja: distalni tubul blokirajo delovanje Na+/Cl- simporterja manjša resorpcija Na+, Cl- in posledično tudi K+, Mg2+ in H+

DIURETIKI, KI OHRANJAJO K+ manjša uspešnost od ostalih diuretikov mesto delovanja: distalni tubuli in zbiralca (tu se vrši le majhen delež resorpcije Na+) blokirajo delovanja Na+ kanalov zmanjšajo resorpcijo Na+ in sekrecijo K+

ZAVIRALCI Ca2+ KANALOV dihidropiridini (npr. nifedipin, amlodipin) fenilalkilamini (npr. verapamil) benzotiazepini (npr. diltiazem) tarče: Ca2+ kanali tipa L vezava na različna mesta α1-podenote, preprečitev difuzije Ca2+ posebnost: učinkovitost je odvisna od aktivnosti kanalov

Ca2+ KANALI TIPA L V plazmalemi: gladkih mišičnih celic delovne muskulature srca v prevodnem sistemu srca

NIFEDIPIN in AMLODIPIN Učinki in uporaba večji učinek na gladko mišičnino generalizirana arterio- in arteriolodilatacijo, manjši učinek na vene zdravljenje spazma koronarnih arterij (variantna oblika angine pectoris) Stranski učinki intaktna srčna mišičnina: refleksna tahikardija po padcu tlaka vazodilatacija: glavobol in rdečica kronična uporaba: dilatacije arteriol in povečana permeabilnost postkapilarnih venul: periferni edemi

VERAPAMIL in DILTIAZEN Učinki negativni inotropni, kronotropni in dromotropni učinek vpliv na koronarno cirkulacijo, dilatacijo arteriol, učinek na žile manjši od nifedipina in amlodipina

zdravljenje arterijske hipertenzije in angine pektoris Uporaba zdravljenje arterijske hipertenzije in angine pektoris

absorbcija obeh zdravil > 90% Farmakokinetika absorbcija obeh zdravil > 90% biološka uporabnost nizka zaradi inaktivacije v jetrih v > kot 80% vezana na plazemske beljakovine

glavnina metabolizma v jetrih eliminacija verapamila prek ledvic, kratek razpolovni čas glavnina metabolizma v jetrih eliminacija verapamila prek ledvic, diltiazen z blatom

učinki verapamila pri oralnem zaužitju se pokažejo po 2h, diltiazena po 15min učinek je najhitreje dosežen pri intravenoznem vnosu verapamila: že po 5min

Stranski učinki Interakcije Verapamil: konstipacija, bradikardija, edemi, zastojna srčna odpoved, AV srčni bloki Diltiazen: edemi, rdečica obraza, vrtoglavica Interakcije z ß-blokatorji in digoksinom

SISTEM RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERON

ZAVIRALCI ANGIOTENZINSKE KONVERTAZE (ACE inhibitorji) ANGIOTENZIN I ANGIOTENZIN II Indikacije: visok krvni tlak srčno popuščanje miokardni infarkt visoko tveganje za ishemično srčno bolezen preprečevanje poslabšanja diabetične nefropatije in kronične ledvične insuficience Kontraindikacije: normalna ali zmanjšana plazemska koncentracija renina nosečnost

ANTAGONISTI RECEPTORJEV ZA ANGIOTENTIN II TIPA 1 Najpogosteje uporabljeni: Losartan Kandesartan Valsartan Irbesartan

enaki kot inhibitorji ACE, le učinkovitejši UČINKI enaki kot inhibitorji ACE, le učinkovitejši UPORABA srčno popuščanje (kandesartan, valsartan) diabetične nevropatije (irbesartan) hipertenzija

ß-ADRENERGIČNI RECEPTORJI So receptorji za kateholamina adrenalin in noradrenalin Trije podtipi: ß1-receptorji: v srcu – povečevanje srčne frekvence in kontraktilnosti ß2-receptorji: gladke mišice žil (vazodilatacija), bronhov (bronhodilatacija), številnih notranjih organov, skeletne mišice, adipociti (povečevanje glikogenolize), mastociti (inhibicija sproščanja histamina) ß3-receptorji

β ADRENERGIČNI ANTAGONISTI Kompetitivni antagonisti kateholaminov na ß-adrenergičnih receptorjih Najpomembnejši učinki: Zmanjševanje srčne frekvence, zmanjševanje moči kontrakcije srca in bronhokonstrikcija Uporaba: zdravljenje hipertenzije, angine pektoris, po miokardnem infarktu in pri aritmijah Neselektivni (propranolol) ali ß1-selektivni (atenolol, metoprolol, acebutolol)

odpoved srca in srčni blok pri srčnih bolnikih, Stranski učinki Učinki na dihala: bronhokonstrikcija Učinki na KVS: odpoved srca in srčni blok pri srčnih bolnikih, bradikardija, hipotenzija, Hladne okončine, Raynaud-jev sindrom Učinki na metabolizem: hipoglikemija Šibkost Učinki na CŽS

Interakcije z drugimi zdravili Farmakodinamične interakcije: druga zdravila, ki znižujejo krvni tlak NSAID (zmanjšajo antihipertenzivni učinek) antiaritmiki, zdravila, ki znižujejo srčno frekvenco, kontraktilnost ali prevodnost srca (bradikardija, srčni blok) adrenalin Farmakokinetične interakcija antacidi, zdravila, ki vežejo žolčne kisline, barbiturati,rifampicin, eritromicin…

PROPRANOLOL Neselektivni antagonist ß-adrenergičnih receptorjev zmanjša učinek fizične aktivnosti ali razburjenja na srčno frekvenco, minutni volumen srce in arterijski tlak. Farmakokinetika: per os kot propranolol hidroklorid, popolna in hitra absorbcija, metabolizem prvega prehoda v jetrih, biološka uporabnost 26%, izločanje z urinom,t1/2 3-6h Prehaja krvno-možgansko bariero, čez placento in v mleko

ATENOLOL ß1-selektivni antagonist prednost atenolola pred propranololom je manjša verjetnost bronhokonstrikcije popoln učinek zdravila je dosežen šele po 1 do 2 tednih jemanja zdravila možno kombiniranje z diuretikom ali vazodilatatorjem Farmakokinetika: per os, absorbira se le 50%, ne metabolizira se v jetrih, biološka uporabnost 50%, izloča z urinom (t1/2 6-7 ur) slabo prehaja krvno-možgansko bariero, prehaja pa placento in se kopiči v mleku

METOPROLOL ß1-selektivni antagonist Farmakokinetika: per os kot metroprolol tartrat, popolna absorbcija iz GIT, metabolizem prvega prehoda v jetrih, biološka uporabnost 50%, izločanje z urinom (t1/2 3-7-ur) Dobro prehaja krvno-možgansko bariero, čez placento in v mleko

ACEBUTOLOL ß1-selektivni antagonist prednost: ne zniža koncentracije HDL kontraindikacija: angina pektoris Farmakokinetika: per os, intravensko v urgentnih primerih, dobra absorbcija, metabolizem v jetrih, biološka uporabnost 40%, izločanje z urinom (30%) in žolčem (60%), acebutolol t1/2 3-4 ure, diacetolol t1/2 8–13 ur slabo prehaja krvno-možgansko bariero, dobro pa čez placento, kopiči se v mleku

BISPROLOL UPORABA: počasna absorbcija najbolj selektiven zaviralec receptorjev ß v srcu namen: razbremenitev srca hipertenzija, ishemična bolezen, aritmije… počasna absorbcija jetra vnos: 1x dnevno, per os Stranski učinki: utrujenost, motnje spanja, depresija

NEBIVOLOL DELOVANJE: dobra absorbcija vazodilatacija jetra znižanje telesnega tlaka dobra absorbcija jetra vnos: 1x dnevno, per os Stranski učinki: utrujenost, glavobol, omotica

α ADRENERGIČNI BLOKATORJI NAČIN DELOVANJA: zasede receptorje α1 Preprečena vezava noradrenalina vazodilatacija UPORABA: arterijska hipertenzija zniževanje holesterola izboljšanje odzivnosti na inzulin

LABETALOL in KARVEDILOL TARČA: Beta in alfa receptorji kronično srčno popuščanje, hipertenzija vazodilatator, antioksidant, inhibitor apoptoze per os (1-2x dnevno) stranski učinki: motnje vida, čezmerno odvajanje seča, neobičajne krvavitve ali modrice zdravljenje hipertenzije v nosečnosti vezava na receptorje arterij intravensko, per (2-3x na dan, per os) stranski učinki: aritmija, tremor

ANTIHIPERTENZIVI, KI DELUJEJO NA CŽS KLONIDIN α2 adrenoreceptorski agonist negativna povratna zveza v možganih (zavira delovanje simpatika); ↓ periferni žilni upor in iztisni volumen srca → znižanje krvnega tlaka spodbuja delovanje baroreceptorskega refleksa stranski učinki: ortostatska hipotenzija, impotenca, edemi

α2 adrenoreceptorski agonist METILDOPA α2 adrenoreceptorski agonist vpliv na sintezo noradrenalina (praznjenje veziklov, nastanek α-metilnoradrenalina); negativna povratna zveza → znižanje krvnega tlaka hudi stranski učinki: preobčutljivostne reakcije, impotenca, imunske hemolitične reakcije

REZERPIN vpliv na shranjevanje noradrenalina: blokira transport noradrenalina v sinaptične vezikle → blokiran simpatični prenos → znižanje krvnega tlaka antihipertenzivni učinki se razvijejo počasi; za zdravljenje hipertenzije se ne uporablja več stranski učinki: impotenca, preobčutljivostne reakcije, depresija, parkinsonizem, ginekomastija

ANTIHIPERTENZIVI, KI DELUJEJO NA GLADKE MIŠICE MINOKSIDIL odpiralec od ATP odvisnih K++ kanalov ----> dilatacija predvsem arteriol pod njegovim vplivom se zvečata tudi koncentracija noradrenalina in aktivnost renina v plazmi stranski učinki: zadrževanje soli in vode zaradi povečane aktivnosti simpatika, refleksna tahikardija, hipertiroza in hirsurtizem

Diastolični tlak zniža bolj kot sistolični. HIDRALAZIN Domneva se, da je mehanizem dilatacije žilja tega zdravila prav tako posredovan preko NO-ja. Diastolični tlak zniža bolj kot sistolični. njegova koncentracija v plazmi je odvisna od vsakega posameznika ---> acetilacija stranski učinki: lupusni sindrom, zadrževanje soli in vode, glavobol, slabost, znojenje, palpacije itd.

Stranski učinek je toksična akumulacija cianida! NATRIJEV NITROPRUSID Zelo močan vazodilatator in posledično uporaben za zdravljenje predvsem hipertenzivnih kriz! Daje se ga večinoma v obliki venske infuzije ---> učinek transfuzije je praktično takojšen razpade na cianid in dušikov oksid (NO) ---> v gladkih mišicah aktivira GC ---> GMP ---> cGMP ---> dilatira arteriole in venule Stranski učinek je toksična akumulacija cianida! da bi zmanjšali stranske učinke, dodajanje natrijevega tiosulfata ---> nastane tiocianat, ki se izloča skozi ledvice in hidroksikobalamina ---> se pretvori v netoksični cianokobalamin

GANGLIJSKI BLOKATORJI Onemogočajo prenos impulzov v visceralnih ganglijih Trimetafan Heksametonij Tubokurarin

TRIMETAFAN zavira sym in parasym ne vpliva na CŽS močan vpliv na kardiovaskularni sistem nepolarizacijski kompetitivni antagonist na nikotinskem receptorju žveplova spojina s + nabojem ne prehaja preko lipidnih membran vazodilatacija zmanjša moč kontrakcije srca poveča frekvenco krčenja srca posledično zniža krvni tlak Stranski učinki: ortostatska hipotenzija, zaprtost, nezmožnost akomodacije leče

NEFARMAKOLOŠKE METODE ZDRAVLJENJA HIPERTENZIJE Izguba telesne teže in redna telesno aktivnost. Zmanjšan vnos sladkorja. Zmanjšan vnos Na+ oz. soli. DASH (dietary approaches to stop hypertension) dieta, ki vsebuje veliko sadja in zelenjave ter zelo malo maščob. Opuščanje kajenja in alkohola. Zmanjševanje stresa.

NOSEČNOST Zdravila uvedemo, ko postane sistolični krvni tlak ↑ 150mmHg ali diastolični ↑ 95mmHg. Zdravila izbire so: labetalol metildopa nifedipin. V urgantni situaciji: natrijev nitroprusid i.v.

SLADKORNA BOLEZEN Sladkorna bolezen tipa І: ZAVIRALCI ANGIOTENZINSKE KONVERTAZE Sladkorna bolezen tipa ІІ: BLOKATORJI RECEPTORJEV ZA ANGIOTENZIN Zdravilo ne sme vplivati na metabolizem glukoze!

HVALA ZA POZORNOST!