CONCEPTE MODERNE IN TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT LA COPIL - INSULINOTERAPIA- CONCEPTE MODERNE IN TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT LA COPIL Prof. Dr. Mariana Andreica Dr. Simona Cainap Clinica Pediatrie II Cluj-Napoca

The Miracle of Insulin Patient J.L., December 15, 1922 February 15, 1923

Insulinoterapie istoric 1921: primul extract pancreatic cu efect hipoglicemiant 1922: prima utilizare la om a insulinei de origine animala 1925: insulina cristalina 1950/51: descoperirea insulinelor lente 1982:insulina umana obtinuta prin inginerie genetica 1997: primul analog de insulina(lispro) 2001: introducerea insulinelor glargine si aspartat 2005 : Insulina glulisine si insulina detemir 2006: insulina inhalatorie:Exubera 2008: aprobare Aprida la copil

Insuline umane-biosinteza Analogi de insulina Tipuri de insulina: Insuline umane-biosinteza Analogi de insulina Source/ Type A21 B3 B28 B29 B30 B31 And B32 Human Asn Pro Lys Thr Aspart Aspartic acid Lispro Glulisine Glu Glargine Gly Arg Detemir Myristic

Rapid-Acting Insulin Analogs Insulin Lispro and Insulin Aspart Human Insulin Insulin aspart Aspartate at position B28 instead of proline A-chain Gly S 1 S 2 Insulin Aspart Asp Ala Gln Cys 5 20 Phe Thr Gln S Ile Insulin Lispro 1 Lys Pro S Lys 1 Pro 30 10 15 S His S Phe 25 5 B-chain Gly Insulin lispro Positions of proline and lysine reversed at B28 and B29 His Leu 20 10 15 Fast-acting analogs Humalog® [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2002 NovoLog® [package insert]. Princeton, NJ: Novo Nordisk Pharmaceuticals, Inc;2002

Primary Structure of Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-Insulin Thr Phe Tyr Pro Lys 25 26 27 28 29 30 Insulin B-chain Glargine Arg Asn Leu Glu Cys Gly 16 17 18 19 20 21 A-chain

Tipul acţiunii Denumirea comercială Aspectul Durata până la apariţia efectului Efectul maxim la Durata de acţiune efectivă Insuline prandiale (Rapidă) Humulin HM* Actrapid HM** Insuman Rapid *** Clar 30-60 min. 2-3 ore 4-6 ore Analogi de insuline cu acţiune rapidă (UR) Humalog* Novorapid** Apidra*** 0-15 min. 20-60 min. 3-4 ore 4-5 ore Insuline bazale intermediari Humulin N* Insulatard HM (NPH)** Insuman bazal*** Tulbure 2-4 ore 6-10 ore 10-16 ore Analogi de insulină cu acţiune prelungită Levemir** (detemir) Lantus *** (glargine) 2 ore Acţiune în platou Durată în funcţie de doză 24 ore Insuline premixate Humulin*M1,2,3,4,5 Mixtard 10,20,30,40,50** Noxomix 30** Humalog mix 25/75, 50/50* 30-70 min. 15-30 min. Bifazic

Insuline prandiale insuline rapide (R): insuline ultrarapide (UR): îşi încep acţiunea după 30 de minute de la injectare, deci trebuie injectate cu 20-30’ înainte de masă; au durată de acţiune aproximativ 6 ore, vârful de acţiune fiind după 2-3 ore; pentru terapia i.v., forma solubilă este singura potrivită, fiind utilizată în următoarele situaţii de criză: cetoacidoza diabetică; controlul diabetului în timpul intervenţiilor chirurgicale; în timpul intercurenţelor. insuline ultrarapide (UR): îşi încep acţiunea imediat după injectare; acţiunea ultrarapidă reduce hiperglicemia postprandială, hipoglicemia nocturnă şi post-prandială (motiv pentru care la preşcolarii cu apetit capricios pot fi administraţi după masă în funcţie de glucidele ingerate); sunt activi în jur de 4 ore; pot fi utilizaţi în timpul intercurenţelor, când apare hiperglicemie şi cetoză; cel mai adesea sunt utilizaţi în combinaţie cu insulinele cu acţiune prelungită (schemele bazal-bolus).

Insuline bazale: sunt insuline cu acţiune intermediară sau prelungită insuline bazale cu acţiune prelungită: sunt soluţii cu aspect alb-tulbure !; încep acţiunea la 45 de minute – 1 oră de la injectare; au durată de acţiune de 12-16 ore, vârful de acţiune fiind după 6-8 ore; sunt potrivite pentru schemele de administrare bicotidiană în schema bazal-bolus; preparatul principal: insulina Isophane NPH (protamină neutră Hagedon); sunt preferate insulinele Isophane deoarece se pot amesteca în aceeaşi seringă sau cartuş cu insulinele solubile cu acţiune rapidă fără să interacţioneze. analogi de insulină cu acţiune prelungită: sunt soluţii limpezi, clare ! încep acţiunea la 2 ore după injectare, NU au vârf de acţiune, menţinându-şi aproape uniform acţiunea; sunt două tipuri: detemir (Levemir) şi glargine (Lantus).

Insuline premixate: Insulina inhalată: amestecuri gata preparate ce conţin cantităţi variabile de insulină rapidă în amestec cu insulină prelungită, sau analog de insulină cu acţiune prelungită, în diferite concentraţii (de obicei se foloseşte concentraţia 30:70); nu oferă flexibilitatea necesară copiilor cu aport alimentar variabil; la adolescent sunt mai puţin eficiente deoarece induc un control metabolic mai slab; pot fi utile atunci când aderenţa la tratament este o problemă; se dovedeşte a fi o soluţie de “supravieţuire” în aceste situaţii; Insulina inhalată: formă nouă de insulină cu acţiune rapidă, dar neaprobată încă pentru schemele de tratament la copii.

Insulin Action Profiles 140 Rapid acting (lispro, aspart) 120 100 Insulin Level (U/ml) Short acting (Regular) 80 Intermediate (NPH, Lente) 60 Long acting (glargine) 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 Hours

Obiectivele insulinoterapiei Control glicemic optim Dezvoltare fizica si psihica Absenta complicatiilor acute si cronice Calitatea vietii Recomandari AEC: Insulina a jeun<110mg% Insulina postprandiala < 140mg% Hb A1c<7,5%

Profilul secretiei de Insulina la non-diabetici Breakfast Lunch Supper 75 Insulin Insulin (µU/mL) 50 25 Basal insulin 9.0 Glucose 6.0 Glucose (mmo/L) 3.0 Basal glucose 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 a.m. p.m. Time of Day 9

Insulinoterapia intensiva Breakfast Lunch Dinner Aspart, Lispro or Glulisine Aspart, Lispro or Glulisine Aspart, Lispro or Glulisine Plasma insulin Glargine or Detemir 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 Time

AUTOCONTROL

Glicemia mg. % 80-120 mg% > 120-160 mg% + 1U 160-200 mg% +2U Doza de insulină rapidă corectoare 80-120 mg% - > 120-160 mg% + 1U 160-200 mg% +2U > 200-240 mg% + 3U > 240 mg% +4U

cantitatea de insulină/zi în funcţie de vârstă copil: 1UI/kg/zi adolescent: 0,8-1,5 UI/kg/zi adult: 0,7 UI/kg/zi cantitatea de insulină/zi în funcţie de evoluţia diabetului zaharat faza de debut: 0,6-1,2 UI/kg/zi – cu atât mai mare cu cât diagnosticul este mai tardiv faza de remisiune 0,5 UI/kg/zi – 1-2 ori (faza stabilă) 0,8-1 UI/kg/zi – 3-4 ori (faza labilă) faza de stare 0,8-1 UI/kg/zi 1,3-1,5 UI/kg/zi – pubertate 1 UI/kg/zi – se previne excesul ponderal la externare: necesarul scade cu 10%

Cu cât tratamentul este început mai devreme, cu atât mai multe celule β pancreatice vor rămâne funcţionale, iar perioada de remisiune va fi mai lungă. Administrarea insulinei urmăreşte obţinerea unui profil insulinic cât mai apropiat de cel existent la copilul nediabetic. Valoarea glicemiei este influenţată în afara insulinei de: alimentaţie, exerciţiu fizic, afecţiuni intercurente. Din aceste motive, o insulinoterapie corectă nu poate fi concepută fără o adaptare permanentă a dozelor zilnice.

Transplantul de celule pancreatice Tratament imunomodulator: Ac. Anti CD3