Knowledge has to be sucked into the brain, not pushed into it. Victor F.Weisskopf

SN SINDROMUL NEFROTIC ■ DEFINIŢIE entitate clinică de etiologii variate creşterea permeabilităţii glomerulare proteinurie masivă, de regulă mai mare de 3.5 g / 24h / 1.73 m2 ■ CONSECINŢE  edeme  hipoproteinemie  hipoalbuminemie  hiperlipidemie  lipidurie

CLASIFICARE SN IDIOPATIC SN SECUNDAR 75% dintre cazuri cu SN la adult şi 90% la copil SN SECUNDAR 25% dintre pacienţii adulţi şi 10% la copii GN primare clasificate conform aspectului morfopatologic

CLASIFICARE MORFOPATOLOGICĂ SN cu leziuni minime GN proliferativ mezangială glomeruloscleroza focală şi segmentală GN membranoasă GN mezangio-capilară

CLASIFICARE MORFOPATOLOGICĂ GN endocapilară proliferativă cu leziuni difuze sau cu semilune supraadăugate GN fibrilară şi imunotactoidă alte leziuni cronice sclerozante GN colagenofibrotică GN lipoproteică

SN SECUNDAR etiologie Infecţii: bacteriene, virale, protozoare, helmintice Alergii: înţepături de insecte, polen Imunizări: vaccinuri împotriva Clostridium tetani, B.pertussis, Corynebacterium diphtheriae Venin de şarpe Boli de sistem: LES, purpura Henoch-Schönlein

SN SECUNDAR etiologie Afecţiuni ereditare şi metabolice : SN congenital, diabet zaharat Medicamente, toxice: compuşi de aur, mercur, captopril, litiu, argint Neoplazii: tumori solide, boli limfoproliferative Diverse: tromboza de venă renală, preeclampsia, amiloidoza

PATOGENEZA SN celule endoteliale celule epiteliale viscerale MBG BARIERA DE FILTRARE ●permeabilitate dependentă de dimensiune ●permeabilitate dependenta de încarcatura electrică PERMSELECTIVITATE

PATOGENEZA SN

NS-PATOGENEZA

NS-PATOGENEZA

NS-PATOGENEZA

PATOGENEZA SN Alterarea MBG colagenul IV laminina nidogenul proteoglicanii de tip heparansulfat Alterarea membranei cu fanta (slit-pore diaphragm) nefrina podocina CD2AP ZO-1 P-cadherina catenina

PATOGENEZA SN PROTEINURIE SELECTIVITATE dependentă de încărcătura electrică  CIC  CI in situ  substanţe toxice  medicamente SELECTIVITATE dependentă de dimensiune  alterare congenitală a MBG- nefrina  modificări ale componentelor majore ale MBG alterarea filtrului glomerular  reabsorbţiei tubulare PROTEINURIE

PATOGENEZA SN PROTEINURIA EDEME ↑PERMEABILITATEA CAPILARA HIPOPROTEINEMIE ↑PRESIUNEA HIDROSTATICĂ PATOGENEZA SN PRESIUNEA COLOID OSMOTICĂ Difuziunea extravasculară a apei  volumul plasmatic SRAA  ADH  SNS Retenţie de Na şi apă ↓Reabsorbtia in TCD  ANP EDEME

PROTEINURIA CONSECINŢE HIPOPROTEINEMIA hiperlipidemie lipidurie pierderea proteinelor transportoare plasmatice pierderea de imunoglobuline, fracţiuni ale complementului  complicaţii infecţioase anomalii ale coagulării  tromboembolii

TABLOU CLINIC EDEME - palpebrale, membre inferioare , edem genital, pleurezie, lichid pericardic şi ascită; moi pufoase; oligurie HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ - în SN cu leziuni minime este absentă PALOARE: pat unghial alb FEBRĂ: apare la GN acută infecţioasă, LES DURERI ABDOMINALE

TABLOU CLINIC

INVESTIGAŢII DE LABORATOR ↑ turbiditatea serică ↑VSH până la 80-100mm/h; reprezintă un indicator al activităţii bolii ↑fibrinogen ↑proteina C reactiva electroliţi serici: ↓Na, K, Ca, Fe, Cu, I hipoproteinemie < 6g% , hipoalbuminemie < 3g% anemie ↓ IgG ↑ 2- globulinemia

INVESTIGAŢII DE LABORATOR SISTEMUL COMPLEMENTAR: modificări variate depinzând de tipul GN ANOMALII ALE COAGULĂRII: ↑fibrinogen, factor VIII, X, V, VII, agregare plachetară, ↓antitrombina III, ↓fibrinoliza, ↓ activatorul plasminogenului, ↓antiplasmina ●accidente tromboembolice ANOMALII IMUNOLOGICE HIPERLIPIDEMIA: ↑trigliceride, colesterol, fosfolipide, LDL, VLDL, HDL3 , ↓HDL2

EXAMEN DE URINĂ urină tulbure sediment urinar - variate modificări depinzând de activitatea bolii hematurie - eritrocite dismorfe specifice pentru hematuria glomerulară PESTE 10.000 ERITROCITE/MINUT DEFINESC SN IMPUR

EXAMEN DE URINĂ cilindrii hialini, hematici, granuloşi, hialino-lipidici leucocituria lipiduria densitatea urinară creşte proporţional cu proteinuria electroliţii urinari - ↓Na, pierderi de fier, cupru, zinc

EXAMEN DE URINĂ Proteinuria - este specifică pentru SN la valori peste 3.5g/24h/1,73 m2 sc - de tip glomerular Enzimuria: ↑LDH, fosfataza alcalină, leucinaminopeptidaza Produşi de degradare ai fibrinei Funcţia renală - normală sau alterată

EXAMEN DE URINĂ imunoelectroforeza proteinelor urinare proteinuria selectivă - proteine cu greutate moleculară mică (uzual < 100.000) : albumina (GM=68.000) transferina (GM = 88.000) orosomucoid

EXAMEN DE URINĂ proteinuria neselectivă - se pierd fracţiuni proteice cu GM peste 100.000 : gamaglobuline (10%), în special IgG (GM = 150.000) indicele de selectivitate este reprezentat de raportul dintre clearance IgG / clearance de albumină sau transferină un raport de 0.2 reprezintă proteinuria neselectivă, în timp ce raportul de 0.10 defineşte proteinuria înalt selectivă

ALTE EXAMINĂRI Radiografia renală simplă- rinichi măriţi de volum Urografia I.V. - rinichi măriţi de volum +/- factor obstructiv Flebografia - tromboza de venă renală Ecografia - rinichi măriţi de volum cu parenchim lărgit şi hiperecogenitate corticală

ALTE EXAMINĂRI BIOPSIA RENALA forma morfopatologică etiologie prognostic terapie nu este necesară: GN acută difuză, nefropatia diabetică şi unde datele clinice şi biologice sunt suficiente pentru a evalua diagnosticul, prognosticul şi urmărirea pe termen lung

COMPLICAŢII tuburări hidro-electrolitice retenţie de apă şi sodiu, hiponatremia de diluţie, hipopotasemia datorată abuzului de diuretice, hipovolemia infecţii pneumonia, pleurezia, infecţiile tractului urinar, infecţii cutanate, infecţii virale, septicemii

COMPLICAŢII ateroscleroza accelerată ●complicaţii cardio-vasculare tromboembolii malnutriţie tulburări tubulare ●sindrom Fanconi

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC perioade de activitate şi perioade de remisiune remisiune completă sau vindecare aparentă remisiune incompletă cronicizare IRC deces

EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC favorabil copii SN cu leziuni minime nefropatia membranoasă SN secundare ( infectii, medicamente, neoplazii, reflux vezico-ureteral)

TRATAMENT  aport caloric - 35kcal/kgcorp/zi  dieta hiposodată  dieta hipoproteică (1g/kg/zi;IRC-0,6-0,8g/kg/zi)  dieta hipolipidică  vitamina D suplimente de cupru, zinc, fier

tratamentul SN diuretice (furosemid,torasemid,bumetanid, edecrin) de ansă (furosemid,torasemid,bumetanid, edecrin) tiazidice (nefrix, ufrix, metholazona) anti-aldosteronice (spironolactona) non-antialdosteronice (amilorid, triamteren) ■ asociatii de diuretice ■ albumina/plasma in edemele refractare

agenţi hipotensori tratamentul SN Blocantii de receptori ATII IECA enalapril captopril perindopril lisinopril benazepril Blocantii de receptori ATII losartan valsartan

agenţi hipotensori tratamentul SN Beta-blocante metoprolol Agonisti alfa 2 centrali clonidina Blocanti ai canalelor de calciu verapamil nifedipina retard amlodipina felodipina

tratamentul SN tratmentul hiperlipidemiei - dieta hipolipidică, supliment de acizi graşi omega-3 - inhibitori de HMG coenzima A reductaza(simvastatina,atorvastatina, fluvastatina,pravastatina) - derivaţi de acid fibric (clofibrat, bezafibrat,fenofibrat, gemfibrozil)

tratamentul SN terapie patogenică antiinflamatoare nesteroidiene ●corticosteroizi ●medicaţie immunosupresoare antiinflamatoare nesteroidiene ●indometacin ●inhibitori selectivi COX-2-meloxicam terapie antiplachetară ●dipiridamol ●aspirina ●clopidogrel

tratamentul SN terapie anticoagulantă - accidente tromboembolice,GN rapid progresivă : uzual heparina, urmată de anticoagulante dicumarinice tratamentul infecţiilor: antibiotice, globulină umană hiperimună vaccinarea pacienţilor cu SN comportă un risc înalt

tratamentul SN agenţii antiproteinurici IECA (ramipril, perindopril,benazepril) Blocantii de receptori ATII (losartan) Inhibitorii reninei (aliskiren) AINS-inhibitori selectivi de COX2-meloxicam AntiTNFα (pentoxifilina) Heparine cu GM mică-preparate de glicozaminoglicani (sulodexide) Pefloxacin Blocantii canalelor de calciu-verapamil

ANOMALII URINARE ASIMPTOMATICE DEFINIŢIE hematuria şi/sau proteinuria fără alte semne ale unei afecţiuni evidenţiate accidental la screening-ul de rutină al urinii sau la debutul unei afecţiuni nerenale

PROTEINURIA IZOLATĂ proteinuria care apare în absenţa altor modificări ale sedimentului urinar şi în absenţa unei afecţiuni renale sau afecţiuni sistemice cu implicare renală proteinuria depistată la pacienţii fără hipertensiune arterială, edeme sau afectare a funcţiei renale poate atinge nivele mai mari, uzual sub 1,5-2g/24h, şi niciodată de nivel nefrotic

PROTEINURIA INTERMITENTĂ febra - dispare cu scăderea febrei proteinurie asociată cu efortul fizic - dispare in repaus proteinuria posturală (ortostatică) - revine la normal in clinostatism Reprezintă un răspuns hemodinamic intraglomerular exagerat la modificările poziţiei corpului.

PROTEINURIA INTERMITENTĂ proteinuria posturală 1-1,5g/24h glomeruli optic normali fuziuni ale proceselor podocitare sau lărgirea matricei mezangiale fără legatură cu postura este prezentă în 50% din probele de urină ale unui pacient; necesită urmărire anuală pe o perioadă de 5 ani a funcţiei renale, TA şi analize urinare

proteinuria persistenă PROTEINURIA IZOLATĂ proteinuria persistenă apare constant în toate probele de urină ale unui pacient la detectare necesită investigaţii complexe adiţionale poate reprezenta o boală severă renală urmărirea pe termen lung este crucială pentru a detecta o afecţiune renală în stadiu incipient biopsie renală - dacă apar semne clinice şi biologice

PROTEINURIA IZOLATĂ proteinuria de origine glomerulară modificări funcţionale şi/sau morfologice remisiune completă, dispare în câteva luni sau ani se asociază progresiv cu alte semne clinice şi biologice de boală glomerulară, cu prognostic rezervat pe termen lung

PROTEINURIA IZOLATĂ sinteza excesivă a proteinelor cu greutate moleculară mică cantitatea de proteine eliminată depăşeste capacitatea de reabsorbţie tubulară. Apare când lanţurile uşoare sunt produse în exces, cum ar fi în mielom sau lizozimul în leucemia monocitară

PROTEINURIA IZOLATĂ proteinuria tubulară leziuni tubulare severe, când proteine cu greutate moleculară mică, cum ar fi lizozimul şi beta-2-microglobulina filtrate la nivel glomerular nu pot fi reabsorbite la nivelul tubului; 1g/24h boli heredo-familiale sau sistemice diabet zaharat amiloidoza boala von Gierke

HEMATURIA IZOLATĂ DE ORIGINE GLOMERULARĂ hematuria persistentă şi recurentă de origine glomerulară cu sau fără proteinurie hematuria în absenţa semnelor de boala renală sau afecţiune sistemică; mai frecventă la copii şi adolescenţi, putând fi persistentă sau recurentă

HEMATURIA IZOLATĂ DE ORIGINE GLOMERULARĂ INDICATORII ORIGINII GLOMERULARE A HEMATURIEI  eritrocite dismorfe (acantocite)  cilindrii eritrocitari  positive flow cytometry utilizând anticorpi împotriva hemoglobinei umane marcate cu fluoresceină

HEMATURIA IZOLATĂ DE ORIGINE GLOMERULARĂ HEMATURIE GLOMERULARA-ACANTOCITE

HEMATURIA IZOLATĂ DE ORIGINE GLOMERULARĂ HEMATURIE GLOMERULARA-ACANTOCIT

 la 5 ani de la diagnosticare, HEMATURIA IZOLATĂ DE ORIGINE GLOMERULARĂ PROGNOSTIC BUN  la 5 ani de la diagnosticare, 50% dintre pacienţi evoluează spre remisiune spontană, doar o parte dintre ei dezvoltând hipertensiune arterială şi alterarea funcţiei renale

BOALA MEMBRANEI BAZALE GLOMERULARE SUBTIRI hematuria benignă recurentă MO - normal ME - MBG subţire proteinuria uşoară sau chiar absentă, TA=N, funcţie renală =N IF - depozite C3 agregare familială, nu evoluează spre IRC fără tratament specific

SINDROMUL DURERE LOMBARĂ - HEMATURIE femei tinere tratate cu anticonceptionale orale, prezintă episoade recurente de hematurie macroscopică acompaniate de dureri lombare proteinuria este uşoara sau chiar absentă TA=N funcţia renală =N

SINDROMUL DURERE LOMBARĂ - HEMATURIE MO - normal IF - îngroşarea peretelui arterelor interlobare cu depozite de C3 în peretele arterial tratament - întreruperea folosirii contraceptivelor; AINS

HEMATURIA MACROSCOPICĂ (+) anomalii clinice si biologice H izolată U.I.V. NORMAL MODIFICAT H UROLOGICĂ H NEFROLOGICĂ Cistoscopie Cauză neidentificată Cauză identificată Normal eritrocite dismorfice azotemie Investigaţii suplimentare Tratament Angiografie CT/RMN Biopsie renală Urmărire Biopsie renală Cistoscopie Rgrafie Ecografie CT/RMN Angiografie Urmărire şi/sau tratament Tratament

HEMATURIA MICROSCOPICĂ investigaţia tractului urinar urocultură fără hematurie examen de urină leucocituria investigaţia tractului urinar urmărire tratament confirmă hematuria

HEMATURIA MICROSCOPICĂ cilindrii eritrocitari Confirmă hematuria istoric, examen obiectiv sediment urinar (morfologie eritrocitară) proteinuria / 24h creatinină serică U.I.V. cilindrii eritrocitari + eritrocite dismorfe proteinurie anomalii ale tractului urinar + eritrocite izomorfe fără cilindrii eritrocitari GN cauză identificată cauză neidentificată Normal tratament şi/sau urmărire investigaţii suplimentare

HEMATURIA MICROSCOPICĂ Anomalii ale TU Cauză neidentificată Normal GN H microscopică izolată Investigaţii suplimentare Urmărire (3 probe/an) H izolată persistentă/ recurentă (> 6 luni) Cistoscopie Rgrafie ecografie CT/RMN Angiografie Biopsie renală Tratament şi/sau urmărire Normal GN Urmărire (3 probe/an) Urmărire şi/sau tratament

HEMATURIA MICROSCOPICĂ GN Investigaţii biologice Fără diagnostic Diagnostic ± IRC Biopsie renală Urmărire şi/sau tratament

TAKE-HOME MESSAGES SN se datorează unor modificări importante ale barierei de filtrare glomerulare- alterări ale permeabilităţii selective în funcţie de dimensiune şi încărcătura electrică prognostic favorabil la copii, SN cu leziuni minime, GNM

TAKE-HOME MESSAGES urmărire timp de 5 ani în proteinuria izolată şi intermitentă urmărire pe termen lung în proteinuria izolată şi persistentă chiar în absenţa oricărui semn de boală renală sau sistemică, hematuria izolată trebuie monitorizată cu grijă

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ÎN TIMPUL SARCINII

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ÎN TIMPUL SARCINII MECANISME ADAPTATIVE ÎN TIMPUL SARCINII creşterea fluxului plasmatic renal efectiv  FG cu 35-50% ■ ↓TA cu 10 mmHg nivelul maxim al TA diastolice 75 mmHg în al doilea trimestru 85 mmHg în al treilea trimestru

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ÎN TIMPUL SARCINII DEFINIŢIE CRITERIILE DE TERMINOLOGIE ALE COMMITTEE OF THE AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY ■↑ TA sistolice cu 30 mmHg sau mai mult ■↑ TA diastolice cu 15 mmHg sau mai mult ■TA sistolică  140 mmHg ■TA diastolică  90 mmHg

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ÎN TIMPUL SARCINII PREVALENŢA 5-15% dintre femeile gravide CLASIFICARE WORKING GROUP ON HIGH BLOOD PRESSURE IN PREGNANCY-NIH ■HTA cronică ■Preeclampsia - eclampsia ■HTA cronică cu preeclampsie - eclampsie supraadaugată ■HTA gestationala (hipertensiunea tranzitorie sau hipertensiunea aparută tardiv în cursul sarcinii)

PREECLAMPSIA SINONIME: hipertensiunea arterială indusă de sarcină, toxemia primară de sarcină, nefropatia primară de sarcină preeclampsia este o afecţiune specifică sarcinii hipertensiune arterială, proteinurie şi edeme, după a 20-a saptămînă de sarcină poate evolua spre eclampsie după naştere semnele biologice şi clinice dispar complet PREVALENŢA: 5-10% dintre sarcini -primipare, după a 20-a saptămână de sarcină; mai frecvent spre sfârşitul sarcinii

PREECLAMPSIA PATOGENEZA în principal sunt implicaţi rinichii şi placenta factori vasoconstrictori produşi în cantitate mare concomitent cu creşterea sensibilităţii vasculare la substanţe vasoconstrictoare scădere semnificativă a factorilor vasodilatatori

PREECLAMPSIA IN SARCINA NORMALA patogeneza vasele uterine suferă modificări adaptative în relaţia cu circulaţia placentară invazie trofoblastica endovasculara precoce in segmentul decidual invazie trofoblastica in arterele spiralate din segmentul miometrial arterele spiralate pierd straturile musculare şi elastice, devenind mai largi şi neputînd reacţiona la substanţe vasoconstrictoare

PREECLAMPSIA IN SARCINA NORMALA patogeneza IN SARCINA NORMALA arteriolele se transforma din vase de rezistenta in vase de capacitanta remodelare vasculara receptorii de adeziune vasculara de tip endotelial sunt puternic exprimati realizand un fenotip vascular

PREECLAMPSIA HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ patogeneza HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ vasele uterine îsi păstrează structura interferând cu irigaţia normală a placentei  hipoperfuzie utero-placentară ↓ sinteza substanţelor vasodilatatoare (prostaciclina şi oxidul nitric) ↑ producţia componentelor vasoconstrictoare (tromboxan A2 şi endotelina)

PREECLAMPSIA HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ patogeneza HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ citotrofoblastul nu penetrează arterele spiralate din segmentul miometrial ↓ fluxul plasmatic placentar vasele îşi menţin musculara rămânând sensibile la stimuli vasoconstrictori

PREECLAMPSIA HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ patogeneza HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ trofoblastul defectiv al femeilor cu preeclampsie nu prezinta expresia corespunzatoare a moleculelor de adeziune citotrofoblastul nu exprima moleculele de adeziune de tipul integrinelor, caderinei si superfamiliei IgG

PREECLAMPSIA HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ patogeneza HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ citotrofoblastul nu exprima moleculele de adeziune caracteristice celulelor endoteliale, ci pe cele caracteristice celulelor epiteliale nu exprima un fenotip de adeziune vasculara- perturbarea procesului de invazie endovasculara

PREECLAMPSIA HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ patogeneza HIPOPERFUZIA UTERO-PLACENTARĂ nu se vor realiza vase de capacitanta invazia trofoblastului se limiteaza la portiunea deciduala superficiala reducerea procesului de remodelare vasculara a arterelor spiralate  pseudo- vasculogeneza

PREECLAMPSIA SISTEMUL RENINA- ANGIOTENSINĂ – ALDOSTERON patogeneza SISTEMUL RENINA- ANGIOTENSINĂ – ALDOSTERON IN SARCINA NORMALA rol în reglarea fluxului sanguin utero-placentar activare a RAA ↑ ARP, AngII, aldosteronul ↓ raspunsul receptorilor AngII la stimulare specifica la nivelul circulatiei utero-placentare AngII exercita un efect vasoconstrictor - reglarea circulatiei la acest nivel stimularea productiei de prostaglandine cu rol vasodilatator-prostaciclina- se opun actiunii vasoconstrictoare a AngII

PREECLAMPSIA SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINĂ ALDOSTERON patogeneza In preeclampsie - ↑ activitatii factorilor vasoconstrictori(AngII, tromboxan A2) actiune ↓ a factorilor vasodilatatori (prostaciclina)-vasoconstrictie ce afecteaza fluxul utero-placentar HTA cu debut timpuriu in sarcina reactivitate ↑ fata de AngII productie ↓ a prostaglandinelor vasodilatatoare protectie compensatorie inadecvata a patului vascular renal si utero-placentar proteinurie insuficienta placentara

PREECLAMPSIA SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINĂ ALDOSTERON patogeneza SISTEMUL RENINA ANGIOTENSINĂ ALDOSTERON HTA din sarcina cu debut tardiv perfuzia incompleta stimuleaza celulele secretoare de renina din jurul arterelor spiralate, echivalentul aparatului juxtaglomerular de la nivelul rinichiului AngII – vasoconstrictie in circulatia perferica si ↑ perfuziei utero-placentare

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR endotelioza- disfunctie generalizata a endoteliului matern raspuns intravascular matern puternic ↑ permeabilitatii vasculare- edem si proteinurie perturbarea tonusului vascular- HTA ischemie - microangiopatie renala, placentara, hepatica, cerebrala

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR ↑ secretiei si expresiei endoteliale de sFlt-1(antagonist al VEGF) VEGF- mitogen specific endotelial- rol in angiogeneza

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR Flt solubil antagonizeaza VEGF circulant legandu-se de acesta si impiedicand interactiunea VEGF cu receptorii endogeni Flt antagonizeaza PlGF-factorul de crestere placentar

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR modificarea balantei factorilor angiogenici (VEGF,PIGF) si factorilor antiangiogenici(sFlt) sFlt,VEGF,PIGF - markeri in dignosticul precoce al preeclampsiei

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza ↑ concentratiei unor citokine TNFα,IL6,IL1α,IL1ß si Fas ligand-activarea endoteliului neutrofilele molecule de adeziune- VCAM-1 IL6- efect mitogen,proliferare celulara IL1- ateroza acuta a patului vascular placentar ↑antagonistul receptorului IL1- rol protectiv in limitarea leziunilor vasculare induse de IL1

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR reactivitate vasculara ↑ la AngII anticorpi agonisti fata de receptorul AT1 al AngII-complex ce stimuleaza impreuna cu AngII acest receptor

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR ↑ productiei de tromboxan A2 ↑ sintezei de endotelina ↑ eliberarii de fibronectina si factor von Willebrand ↓ productiei de prostaciclina ↓sintezei de oxid nitric

PREECLAMPSIA DISFUNCŢIA ENDOTELIULUI VASCULAR patogeneza

PREECLAMPSIA PROSTAGLANDINELE patogeneza PROSTAGLANDINELE dezechilibru între sinteza de prostaglandine vasodilatatoare şi vasoconstrictoare ↑ producţia de tromboxan A2 ↓ sinteza de prostaciclina datorită unui deficit major al prostacilinelor, apare ↑ sensibilităţii la angiotensina II

PREECLAMPSIA ACTIVITATEA PLACHETARĂ COAGULAREA ŞI FIBRINOLIZA patogeneza ACTIVITATEA PLACHETARĂ  cantităţii de tromboxan A2, care favorizează agregarea plachetară COAGULAREA ŞI FIBRINOLIZA injuria celulelor endoteliale duce la activarea coagulării sângelui -coagulare intravasculară diseminată

PREECLAMPSIA OXIDUL NITRIC (FACTORUL DE RELAXARE ENDOTELIALA) patogeneza OXIDUL NITRIC (FACTORUL DE RELAXARE ENDOTELIALA) substanţă vasodilatatoare produsă de celulele endoteliale în preclampsie eliberarea scăzută de oxid nitric nu se opune factorilor vasoconstrictori PEROXIDAREA LIPIDICĂ peroxidazele lipidice stimulează tonusul vascular şi sinteza de tromboxan A2 şi inhibă producerea de prostaciclină

PREECLAMPSIA patogeneza

PREECLAMPSIA patogeneza

PREECLAMPSIA patogeneza MECANISMELE IMUNE sarcina este considerată ca o grefa tolerată de organismul matern datorită mecanismelor adaptative care au loc în sistemul imun matern trofoblastul separă cele două organisme, matern şi fetal, oprind antigenele fetale să penetreze circulaţia maternă

PREECLAMPSIA patogeneza MECANISMELE IMUNE reacţii materne împotriva antigenelor paterne care penetrează placenta ↑CIC ↑ anticorpi antilaminina ↓ C3 ↓ limfocite T helper modificări calitative (răspunsul limfocitelor la fitohemaglutinină)

alţi factori care intervin în patogeneza PREECLAMPSIEI FACTORII GENETICI predispoziţia de a dezvolta preeclampsia  gene recesive; gene dominante cu penetrare incompletă trofoblastul extravilos exprima antigenele HLA clasa I de tip HLA C, HLA E, HLA G scaderea expresiei HLA G in placenta- ruperea tolerantei fata de placenta

alţi factori care intervin în patogeneza PREECLAMPSIEI ↑ FACTORUL NATRIURETIC ATRIAL -corelatie cu valorile TA ↑ ENDOTELINELE produse de celulele endoteliale şi de celule musculare netede vasculare efect vasoconstrictor puternic

alţi factori care intervin în patogeneza PREECLAMPSIEI HIPOCALCEMIA  sinteza de 1,25 dihidroxivitamina D  diminuarea absorbţiei intestinale a calciului NEUTROFILELE ↑ elastaza - injuria celulelor endoteliale ALTERAREA TRANSPORTULUI DE SODIU prin membrana celulară ARGININ-VASOPRESINA vasoconstricţie

PREECLAMPSIA morfopatologie examen macroscopic- rinichi măriţi de volum, cu corticala palidă MO glomeruli hipertrofiaţi, ischemici, cu hipertrofie semnificativă a celulelor endoteliale endotelioza

PREECLAMPSIA morfopatologie MO IF depozite de fibrină, IgM, IgG sau C3 celule mezangiale hipertrofiate, expansiunea matricei mezangiale leziuni tubulare nesemnificative IF depozite de fibrină, IgM, IgG sau C3 ME hipertrofia celulelor endoteliale, scleroza glomerulară focală reversibilă- pacientele care prezintă doar endotelioză nu dezvoltă hipertensiune arterială în timpul sarcinilor următoare

PREECLAMPSIA morfopatologie

LEZIUNI PLACENTARE PREECLAMPSIA ÎN SARCINA NORMALĂ morfopatologie LEZIUNI PLACENTARE ÎN SARCINA NORMALĂ artere spiralate modificări adaptative specifice - pierdere semnificativă a componentelor musculare şi elastice- creştere de 3-4 ori a diametrelor  imposibilitatea de a răspunde la stimuli vasomotori

ÎN PREECLAMPSIE vasele uterine îşi menţin musculara suferind un proces de degenerescenţă, denumit ateroză vasele sunt obturate de material fibrinoid ischemia placentei fetale infarcte, necroze parcelare şi endarterită obliterativă a arterelor stem fetale LEZIUNI ALE ALTOR ORGANE coagulare intravasculară diseminată formare de microtrombi în rinichi, ficat, creier şi plămâni

PREECLAMPSIA Tablou clinic nivelul anormal al TA diastolice este considerat o creştre cu cel puţin 15mmHg comparativ cu nivelul dinaintea sarcinii, sau dacă este  90 mmHg hipertensiune medie - 140/90 - 160/100 mmHg hipertensiune severă -  170/110 mmHg - afectări severe ale organelor ţintă (cerebral, cardiac)

PREECLAMPSIA Tablou clinic PROTEINURIA - constanta în timpul preeclampsiei - 0.300g/24h - 1-2g/24h - în forme severe de preeclampsie, poate atinge nivel nefrotic(3.5g/24h/1.73 m2 sc) - proteinuria dispare după naştere - microalbuminuria (nivele până la 0.3g/24h) poate precede dezvoltarea preeclampsiei având valoare diagnostică predictivă EDEME

PREECLAMPSIA INVESTIGAŢII DE LABORATOR SÂNGE ■↑ ACID URIC SERIC - > 4.5 mg%  indicator al severităţii şi de prognostic infaust pentru mamă şi făt ■↑ FIBRINOGEN - produşi de degradare ai fibrinei ■↑ ENZIMELOR HEPATICE, LDH ■↑ 2 MICROGLOBULINA SERICĂ şi FIBRONECTINA PLASMATICĂ ■HEMOCONCENTRAŢIE ■↑ AZOTEMIA

PREECLAMPSIA EXAMEN DE URINĂ PROTEINURIA CILINDRII HIALINI sediment urinar necaracteristic ↓ ESTRIOL URINAR ŞI ELIMINAREA DE PREGNANDIOL = indicator puternic al evoluţiei sarcinii

PREECLAMPSIA FORME CLINICE FORMA COMUNĂ ÎN FUNCŢIE DE SEVERITATE FORME MONOSIMPTOMATICE forma hipertensivă forma proteinurică hipertensiune şi proteinurie, fără edeme forma silenţioasă forme asociate cu sindrom nefrotic

PREECLAMPSIA DIAGNOSTIC DIFERENTIAL HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ ESENŢIALĂ : precede sarcina, este persistentă după naştere; istoric familial de hipertensiune arterială GLOMERULONEFRITE CRONICE : istoric de faringită şi /sau sindrom nefritic acut, consecinţele hipertensiunii pe organele ţintă, biopsie renală, persistenţa simptomelor după naştere PIELONEFRITA CRONICă (forma hipertensivă) LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC

PREECLAMPSIA complicaţii edemul pulmonar acut AVC retinopatia hipertensivă eclampsia IRA - necroza corticală bilaterală

PREECLAMPSIA complicaţii complicaţii obstetricale hematom retroplacentar, avort,nastere prematura, sindrom HELLP (anemie hemolitică, creşterea enzimelor hepatice şi trombopenie) complicaţii fetale întârzierea creşterii, hipotrofie fetală, moarte fetală, sindrom de detresă respiratorie fetală intrapartum

PREECLAMPSIA EVOLUŢIE bună în condiţiile tratamentului adecvat remisiune completă PROGNOSTIC prognostic matern: bun în formele moderate şi uşoare; formele severe au un prognostic infaust datorită complicaţiilor cardio-vasculare şi cerebrale ale hipertensiunii arteriale prognostic fetal: infaust în preeclampsia severă, procent crescut de mortalitate fetală (perinatală) - asfixie intrauterină, prematuritate

ECLAMPSIA se dezvoltă în timpul preeclampsiei severe, fiind caracterizată prin encefalopatie hipertensivă şi convulsii generalizate poate să apară înaintea naşterii, în timpul naşterii şi ocazional imediat postpartum

ECLAMPSIA ■semnele clinice ale preeclampsiei preced debutul eclampsiei şi se agravează progresiv ■cefalee, tulburări de vedere, dureri epigastrice ■convulsii generalizate, hipertensiune severă, proteinurie, edeme, oligurie, comă

ECLAMPSIA complicaţiile severe expun mama la un risc înalt de deces, hemoragii cerebrale, hemoragii meningeale, edem pulmonar acut, IRA şi şoc moarte fetală intrauterină

PREECLAMPSIA ASOCIATĂ CU HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ CRONICĂ hipertensiunea arterială cronică prezintă simptome ale preeclampsiei uzual înaintea celei de-a 20-a săptămâni de sarcină şi mai rar în al II-lea sau al III-lea trimestru de sarcină

PREECLAMPSIA ASOCIATĂ CU HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ CRONICĂ recurentă la următoarele sarcini definită ca o creştere a TA de 30/15 mmHg, asociată cu proteinurie apare la debutul sarcinii in hipertensiunea arteriala esenţiala sau secundara (hipertensiune reno-vasculară sau hipertensiune de cauze endocrine şi renale)

HTA GESTATIONALA apare în ultimul trimestru de sarcină sau imediat postpartum la femeile tratate cu bromocriptina pentru ablactare TA ≥ 140/90mmHg absenta unei HTA cronice, a proteinuriei si a simptomelor de preeclampsie( ANGELS Guidelines) HTA tranzitorie sau tardiva de sarcina daca nu se dezvolta preeclampsia si TA revine la normal in primele 2 saptamani postpartum

HTA GESTATIONALA insotita de revenirea la normal a valorilor TA in primele 2 saptamani postpartum in cazul in care HTA gestationala persista peste 12 saptamani postpartum este o HTA cronica (Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy)

HTA CRONICĂ ÎN CURSUL SARCINII urmare a HT preconceptuale şi este uzual esenţiala, dar poate fi şi secundară (reno-vasculară, endocrină sau reno-parenchimatoasă) diagnosticată în cursul întregii perioade de sarcină şi persistă postpartum TA creşte în apropierea naşterii

HTA CRONICĂ ÎN CURSUL SARCINII complicaţii materne, fetale şi placentare frecvente 85% dintre paciente au o sarcină şi o naştere fără complicaţii

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII DE SARCINĂ monitorizare continuă maternă şi fetală protecţia mamei împotriva complicaţiilor hipertesiunii obţinerea unei sarcini de durată normală reducerea incidenţei complicaţiilor materne şi fetale

PREECLAMPSIA tratament pacientele se internează la forme uşoare (TA < 160/100 mmHg) pentru evaluare clinică şi biologică formele severe (TA > 170/110 mmHg) necesita monitorizare permanenta in conditii de spital

PREECLAMPSIA tratament algoritmul de monitorizare al gravidelor cu preeclampsie: - evaluare la 4 ore a TA în condiţii de repaus la pat - evaluarea proteinuriei - evaluarea creşterii fetale ecografic la 2 săptămâni - evaluare biologică: acid uric, creatinină serică, electroliţi, albumină, teste hepatice, teste de coagulare

PREECLAMPSIA Valoarea ţintă a TA diastolice - 90-100 mmHg HIPERTENSIUNE MODERATĂ (TA diastolică până la 100 mmHg) dieta normocalorică cu aport normal de sodiu şi proteine psihoterapie sedative internări scurte şi frecvente pentru reevaluarea pacientelor. Terapia hipotensoare agresivă nu este recomandată deoarece agravează hipoperfuzia utero-placentară

PREECLAMPSIA Hipertensiune severă (> 160/105 mmHg) tratament în condiţii de spital monitorizare continuă materno-fetală, repaus la pat şi terapie hipotensoare

PREECLAMPSIA MEDICAŢIA HIPOTENSOARE UZUALA IN HTA SEVERA Hidralazina- 5mg i.v. Labetalol (blocant de receptori  şi )- 20mg i.v. Nifedipina-10mg s.l. (nu se administrează împreună cu sulfatul de magneziu) Nitroprusiatul de sodiu ar trebui evitat în criza hipertensivă datorită compuşilor toxici cianoizi

TRATAMENTUL ECLAMPSIEI - unităţi ATI: obstetrician + anestezist MEDICAŢIE ANTICONVULSIVANTĂ - Sulfat de magneziu 20% - Diazepam - Amobarbital - Fenobarbital HIPOTENSOARE I.V. - hidralazina - diuretice de ansă şi osmotice - aport de lichide restricţionat la minimum

Terapie hipotensoare specifică utilizată în tratamentul hipertensiunii de sarcină Metildopa - de elecţie în sarcină, foarte eficient şi bine tolerat Doza uzuală: 250 mg x 3 /zi, până la maximum 2g/zi Hidralazina - când nu se obţine scăderea tensiunii cu metildopa sau se administrează în asociere cu metildopa; 25 mg x 2 /zi, până la maximum 200 mg/zi

Medicamente utilizate cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii de sarcină Clonidina - efecte embriotoxice şi teratogene la rozatoare Nifedipina - hipotensiune severă când se asociază cu sulfatul de magneziu; are efecte embriotoxice şi teratogene la rozătoare Beta-blocantele: relaxează musculatura uterină, alterări cardio-vasculare, sindromul de detresă respiratorie acută, şi hipoglicemie la nou-născuţi

Medicamente utilizate cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii de sarcină Prazosin - feocromocitom Rezerpina - nerecomandata, induce avort la animale Diuretice - nerecomandate în sarcină deoarece duc la creştera hipoperfuziei utero-placentare, trombocitopenie şi tulburări electrolitice. Pot fi utilizate doar în forme severe de preeclampsie/ eclampsie cu oligurie sau anurie

Strategii terapeutice în formele severe de preeclampsie STRATEGIA ÎN TREPTE internarea pacientei la terapia intensivă poziţie în decubit lateral stang monitorizarea TA la 4 ore monitorizare zilnică a proteinuriei urmărirea semnelor clinice predictive de eclampsie

Strategii terapeutice în formele severe de preeclampsie STRATEGIA IN TREPTE screening repetat al enzimelor hepatice, acidului uric, electroliţilor şi trombocitelor monitorizarea fetală echipă complexă: nefrolog, obstetrician, anestezist, pediatru dacă TA diastolică continuă să depăşească 100 mmHg, echipa medicală decide momentul şi metoda naşterii

INDICAŢII pentru întreruperea sarcinii la paciente cu preeclampsie TA diastolică > 100 mmHg ↑creatininei serice cefalee persistentă şi severă dureri epigastrice ↑acid uric seric funcţie hepatică anormală

INDICAŢII pentru întreruperea sarcinii la paciente cu preeclampsie tulburările de coagulare şi trombocitopenie sindromul HELLP eclampsie edem pulmonar acut IRA

INDICAŢII pentru întreruperea sarcinii la paciente cu preeclampsie cardiogramă fetală anormală făt prea mic pentru vârsta gestationala şi întârzierea creşterii fetale, urmărite prin ecografie săptămânală

Tratamentul HTA cronice de sarcina, a HTA supraadaugata si a HTA gestationale ●tratamentul se initiaza la TA=140/90mmHg ●in unele circumstante aceste valori = 150/95mmHg ( Ghidul Societatii Europene de Hipertensiune pentru evaluarea si tratamentul hipertensiunii arteriale- 2003)

Tratamentul postpartum al hipertensiunii hipertensiunea cronică care persistă după naştere este tratată cu orice tip de hipotensoare

Profilaxia preeclampsiei Calciul - reduce incidenţa preeclampsiei la pacientele cu deficit de calciu Aspirina - scade sinteza de tromboxan A2 şi previne hipoperfuzia utero-placentară şi ischemia

TAKE-HOME MESSAGES Hipertensiunea din timpul sarcinii este o complicaţie majoră a sarcinii Preeclampsia este o afecţiune multisistemică: hipertensiune+ proteinurie+ edeme Un mecanism fiziopatologic major este hipoperfuzia utero-placentară

TAKE-HOME MESSAGES Atenţie la algoritmul de monitorizare al gravidelor cu preeclampsie prognostic materno-fetal! A nu se uita de reevaluarea la 3 luni după naştere la toate pacientele cu hipertensiune de sarcină  prognosticul şi evoluţia pacientei şi a viitoarelor sarcini!