Problematika alergických stavov a imunológie Mojmír Vrlík

Imunita ● z latinského „immunitas“ – oslobodenie rímskych senátorov od rôznych civilných služieb počas ich funkčného obdobia ● len neskôr výraz pre ochranu jedinca pred chorobami (najmä infekčnými) ● v Číne (XI.st.) – „kto prekonal pravé kiahne (variola), už ich nedostane“ – umelé navodenie imunity inhalovaním prášku z chrást pacientov, ktorí sa už zotavovali . . . . . variolácia

Novodobá história rozvoja ● Jenner (1798) – dojičky po prekonaní kravských neochoreli na pravé kiahne ● Pasteur – cielené očkovacie látky proti antraxu oviec, ale aj besnote ..... vakcinácia (z lat. vacca – krava) ● aktívna imunizácia („očkovanie“): variola len v r. 1977 v Somálsku, poliomyelitída od r. 1991 mimo západnej hemisféry, výskyt ďalších výrazne poklesol (tbc, osýpky, ...) ● von Behring (NC r. 1901) – ochrana indukovaná vakcináciou = určité protektívne látky v krvi = protilátky ..... koncept humorálnej imunity ● Mečnikov (NC r. 1908) – fagocytóza, bunky =hlavná úloha pri obrane proti infekcii

Imunológia vedný odbor zaoberajúci sa špecifickými aj nešpecifickými imunitnými reakciami, ktoré zabezpečujú na molekulárnej a celulárnej úrovni osobitosť a integritu organizmu oproti vplyvu vonkajších faktorov i vnútorných zmien

Základné vlastnosti IS 1. Rozlíšenie vlastného (self) od nevlastného (not self), cudzieho alebo odcudzeného; vlastné tolerovať – imunitná tolerancia a cudzie likvidovať - od r. 1900 – Ehrlich: pri imunizácii kôz vlastnými ery na rozdiel od cudzích nevznikajú protilátky = existuje mechanizmus zabraňujúci reakcii proti vlastným štruktúram, teória “strachu organizmu z odpovede na vlastné“ (horror autotoxicus), zaviedol tiež pojem autoimunita - r. 1960 – Burnet: klonová selekčná teória (NC)

Základné vlastnosti IS 2. špecificita – odpoveď len voči Ag, ktorý ju vyvolal 3. pamäť – sekundárna odpoveď je rýchlejšia, intenzívnejšia a často aj kvalitatívne odlišná (efektívnejšia) 4. diverzita – rozmanitosť odpovedí, IS stavovcov rozpoznáva > 109 Ag, aj tie, ktoré vznikajú de novo (v laboratóriu) a s ktorými sa doteraz nestretol

Imunitný systém ● v spolupráci s nervovým a endokrinným udržuje homeostázu – jednotu jeho vnútorného prostredia proti zmenám vznikajúcim: - transformáciou vlastných bb. (mutáciami, nádormi, starnutím), - po prekonaní vývinových stupňov embryogenézy - pôsobením faktorov vonkajšieho prostredia, ako sú:

● infekčné agensy (parazity, patogénne mikróby, plesne, huby, vírusy) ● chemické látky (toxické xenobiotiká, vrátane mnohých liekov) ● nepriaznivé fyzikálne vplyvy (ionizujúce žiarenie, ultrazvuk, mikrovlny) ● psychosociálne vplyvy (chronický stres)

Alergén • Ag, ktorý u väčšiny buď vôbec nevyvolá i. odpoveď, alebo pri nej vzniknú protilátky triedy IgG, resp. IgM • u geneticky predisponovaných (atopia) pri odpovedi naň protilátky IgE, ktoré môžu vyvolať alergické (atopické) choroby

Ag + imunokompetentný ly ● imunologická tolerancia (inertná odpoveď) ● imunita (prospešná o.) ● imunopatologické stavy (imunodeficiencie – nedostatočná o., autoimunitné, resp. alergické choroby – škodlivá o.)

Imunitná odpoveď z fylogenetického a funkčného hľadiska: ● nešpecifická (vrodená, prirodzená) - vo fylogenéze a ontogenéze skôr (2 mld.r.), už u bezstavovcov - okamžite, uniformovane, prechodne - - humorálna: komplement proteíny akútnej fázy zápalu - - celulárna: fagocytóza NK bb. - natural killer = prirodzení zabijači: patria do lymfoidnej línie spolu s B a T-ly (do myeloidnej línie, ktorá tiež vzniká z hematopoetickej pluripotentnej kmeňovej b. – ery, tro, granylocyty, monocyty), produkujú perforíny a granzýmy (proteolytické enzýmy, ktoré spôsobia apoptózu napadnutých bb.)

Imunitná odpoveď ● špecifická (adaptívna) - len u stavovcov (500 000 r.) - pomalšie, špecificky, dlhodobo - - humorálna (protilátky produkované plazmocytmi = konečný diferenciačný stupeň B-lymfocytov) - - celulárna (T-lymfocyty)

Imunitná odpoveď ● lokálna: sekrečný sIgA v slizniciach (funkcia sérového menej známa, napr. uľahčenie fagocytózy) ● celková (systémová): ak sa Ag dostane do krvi a jej prostredníctvom do sek. lymf. orgánov = IgM, IgG, (IgE) IgM: pri prvom kontakte, resp. ak je Ag korpusku- lárny (napr. cudzie ery alebo bb. baktérií) IgG: pri druhom a ďalšom kontakte, resp. ak je Ag rozpustný (napr. určité molekuly z baktérií) IgE: ak je Ag viac bb. parazit (napr. červy) ● IgD: obmedzene vo funkcii typických protilátok, súčasť receptorov rozpoznávajúcich Ag na B-ly

Imunitný systém ● z morfologického hľadiska difúzny, neostro ohraničený orgán (cca 1kg) tvorený: A. bunkami (leukocyty = neutrofily, eozinofily, bazofily, lymfocyty, monocyty = nezrelé makrofágy, zrelé v spojivovom tkanive - histiocyty, v pečeni - Kupfferove bb., v kostiach - osteoklasty, v mozgu - mikrogangliá, v pľúcach - alveolové makrofágy, NK bb. + dendritové bb. - cirkulujúce v krvi a lymfe, intersticiálne v orgánoch: srdce, pečeň, pľúca, obličky, GIT, Langerhansove v epiderme a membráne slizníc, mastocyty – nie v krvi, len v tkanivách s kontaktom na vonk. prostredie (koža, GIT, respir. trakt)

Imunitný systém B. organizovaný do tkanív a orgánov - primárnych (kostná dreň – B-ly, týmus – T-ly) - sekundárnych - - okapsulovaných: slezina, LU, - - neokapsulovaných: MALT (Mucosa Associated Lymphatic Tissue – lymfatické tkanivo slizníc) priedušiek – BALT, čreva (Peyerove plaky, appendix) – GALT, nasopharyngu – NALT, exkrečných žliaz (slzných, slinných, mliečnych), tonzily a adenoidy (Waldeyerov kruh) – slizničný IS, relatívne nezávislý od systémového IS (kostná dreň, týmus, slezina, LU) C. molekulami (1020) protilátok (5 tried), regulačných a výkonných látok (HLA antigény, cytokíny, zložky komplementu, proteíny akútnej fázy zápalu, imunohormóny – tymozíny, ...)

Klinická imunológia ● klinický a laboratórny odbor zaoberajúci sa štúdiom, diagnózou a liečením pacientov postihnutých chorobou alebo patologickými procesmi pochádzajúcimi z porúch imunologických mechanizmov a ďalej chorobami, pri ktorých je ovplyvňovanie imunity dôležitou súčasťou liečby resp. prevencie ● jej súčasťou je alergológia + ● ● ● antiinfekčná i., transplantačná i., nádorová i., imunogenetika, ekoimunológia, neuroimunológia

Z histórie alergológie ● v staroveku - > 2500 r.pnl. smrť faraóna Menea z Memphisu po uštipnutí osou (egyptológovia však upozorňujú na podobnosť jej hieroglyfu s hrochom...) ● v stredoveku - správy o „ružovej“ horúčke (kardinál Caraff – dychové obtiaže pri ružiach, stráže bránili ich noseniu) - r. 1533 od Leonarda Bottala prvý lekársky záznam peľovej alergie

Z histórie alergológie ● v novoveku - r. 1873 – Blackley prvýkrát kožné testy (pele) - r. 1902 – Portier a Richet „anafylaxia“ (gr. ana + phylaxis = antiochrana, opak ochrany): po opakovanom podaní toxínu z Actinarie (morskej sasanky) úmrtie psov za minúty - r. 1906 – von Pirquet – alergia (gr. allos ergos = iná reakcia): niektoré deti reagovali inakšie – až smrťou pri opakovanom podaní injekcie očkovania proti záškrtu - r. 1911 – Leonard Noon – prvýkrát hyposenzibilizácia - r. 1931 – Prausnitz a Kűstner – sérum alergického pacienta (Kűstner na ryby) obsahuje faktor, ktorý sprostredkuje pozitívny kožný test (u Prausnitza po podaní rybieho antigénu) - r. 1966 – Ishizaka a Johansson – IgE

Imunopatologické reakcie hypersenzitívne, resp. z precitlivenosti - Coombs a Gell I. typ – anafylaktická (včasná) – alergické choroby v užšom zmysle (mediované IgE) II. typ – cytotoxická III. typ – imunokomplexová IV. typ – oneskorená (bunkami sprostredkovaná, TC-ly) – kontaktná alergia - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - V. typ – stimulačná alebo inhibičná

I. typ hypersenzitivity

I. typ hypersenzitivity (anafylaktický) ● 1.st.: senzibilizácia - tvorba šIgE pri prvom kontakte s alergénom a jeho väzba na rr. žírnych bb. a krvných bazofilov ● 2.st.: aktivácia - uvoľnenie mediátorov anafylaxie pri každom ďalšom kontakte s alergénom: - - preformovaných (včasná fáza - okamžite): histamín, proteolytické enzýmy, niektoré cytokíny ... - - novosyntetizovaných (oneskorená fáza - hodiny): metabolity kys.arachidónovej (prostaglandíny a leukotriény), faktor aktivujúci trombocyty (PAF) ... ● ● pozor na dvojfázovosť pri klinických prejavoch aj kožných testoch

Mediátory anafylaxie svojimi farmakologickými účinkami pôsobia: ● lokálne (miestne) - koža – urtika, ekzém, DC – alergická nádcha, priedušková astma, GIT – potravinová alergia, oči - konjunktivitída ... ● systémovo (celkovo) – postihuje viaceré orgány a tkanivá, jej najťažším prejavom je anafylaktický šok = akékoľvek z uvedených lokálnych prejavov + poruchy vedomia v dôsledku zníženia TK - - až smrť

Alergické choroby civilizačné ochorenia spolu s kardiovaskulárnymi a onkologickými, v tomto storočí až 50 % výskyt, rizikové faktory: ● dedičnosť – mnohogénová (u atopikov až 20 génov) - tieto gény nie sú nové, dôležité obranné poslanie napr. v boji proti parazitom, v dôsledku zmeny život. podmienok sa uplatňujú inak - nealergickí rodičia – riziko 20%, jeden atopik – 50% (matka!), obaja atopici – 80% ● zmeny životného prostredia a štýlu („westernizácia“) - v 20.st. viac nových cudzorodých látok ako za celú dovtedajšiu existenciu ľudstva (konzumujeme – umelé farbivá, príchute, stabilizátory, antioxidanty, lieky ..., vdychujeme – smog - oxidy síry, dusíka, ozón, dieselové výfuk. častice, rôzny prach ..., vstrebávanie pokožkou – umelé materiály, čistiace prostriedky, insekticídy, pesti- cídy ...) – IS môže zlyhať kvantitatívne (imunodeficiencia) alebo kvalitatívne („prestreľuje“ – autoimunita, alergie)

● alergény - skorý styk – nedostatočné dojčenie a náhrada materského mlieka kravským, resp. aj kozím - dojčiť 6 mesiacov, až potom ďalšia strava po jednom druhu á 14 dní - nové netradičné – ovocie: mango, papaya, avokádo, ananás, kiwi, granátové jablko, mäsá: početné ryby, plody mora, pštrosie,klokanie, ● fajčenie, stres - najmä v gravidite a u dojčiacich matiek ● úloha infekcie - chýbajú v rannom detstve – „škola IS“, i v dôsledku očkovania - ATB – síce znížili infekcie, ale zmenou črevnej mikroflóry v detstve (bez prospešných baktérií mliečneho kysnutia – bifidobaktérie, laktobacily) nedochádza k vzniku imun. tolerancie voči potravinovým alergénom a vzhľadom ku skríženým reakciám následne aj k respiračnej alergii

Hygienická hypotéza zlepšenie zdravotnej starostlivosti aj hygieny znížilo množstvo stimulov potrebných pre zdravý vývin IS ● rizikové faktory atopických chorôb - prostredie bez mikroorganizmov vyvolávajúcich detské infekčné choroby („správna infekcia v správny čas“) - očkovanie - rodina bez súrodencov - aplikácia ATB - nedostatok probiotických baktérií v GIT (život na farme v prítomnosti zvierat – pitie surového mlieka, bryndza) - jedenie aditívami upravených potravín

Alergény podľa miesta vstupu do organizmu ● inhalačné - vonkajšie (sezónne): pele stromov, tráv, obilnín, burín - vnútorné: plesne, roztoče, domáce zvieratá - pracovné: múčny a textilný prach, exhaláty s obsahom rozpúšťadiel a iných organických látok pri výrobe plastov, lepidiel, v gumárenskom priemysle ...

● potravinové – kravské mlieko (obsah β-laktoglobulínu: 1 kvapka kravského = 200 l materského mlieka), slepačie vajce (bielko) u detí, zo živočíšnych ďalej ryby (morské), kraby, krevety, z rastlinných obilniny (jačmeň, pšenica), strukoviny (sójové bôby, burské oriešky), orechy (vlašské, lieskové), ovocie (jahody, citrusy), zelenina (zeler, paradajky), koreniny (kakao, čierne korenie), potravinové prísady – E (≥ 3000) ● kontaktné – Ni – klenotníctvo, Cr – cement, šampóny, spreje, latex, topické liečivá ● bodavého hmyzu – včela, osa, sršeň ● niektoré lieky – PNC, sulfonamidy, NSAID, lokálne anestetiká

Diagnostika alergických chorôb 1. anamnéza - terajšie ochorenie: symptómy a ich väzba (sezónnosť, celoročne?, prostredie), doterajšia liečba a jej efekt, tolerancia námahy, ... - osobná (vrátane alergickej): dojčenie, prípadné prejavy alerg.ch. (i v detstve) aj bez priamej väzby na terajš. ochorenie (hmyz, lieky), chov zvierat, životný štýl (bývanie, fajčenie, záľuby) - rodinná: výskyt atopie u priamych príbuzných - pracovná: prostredie a profesia 2. fyzikálne vyšetrenie - nález v nadväznosti na konkrétne ochorenie

3. kožné testy - špecifické IgE má senzibilizovaný jedinec naviazané aj na mastocytoch kože, aj keď táto nie je cieľovým orgánom, tzv. prick testy (inhalačné, potravinové alergény), epikutánne testy (kontaktné)

Diagnostika alergických chorôb 4. laboratórne vyšetrenie - najmä pri kontraindikácii kožných testov, resp. ich diskrepancii s klinickými prejavmi - - absolútny počet eozinofilov (parazity?) - - celkové IgE (normálne hladiny atopiu nevylučujú) - - špecifické IgE (voči konkrétnemu alergénu) 5. ďalšie vyšetrenia - v nadväznosti na konkrétne ochorenie (spirometria, resp. bronchoprovokačný test, rtg PND)

Terapia alergických chorôb 1. eliminácia kauzálneho alergénu (v prípade možnosti, doporučujeme aj nekauzálne) 2. alergénová vakcinácia (staršie názvy hyposenzibilizácia, špecifická imunoterapia) - kontraindikácie: vek (< 5 r., nezačínať po 50 r. a v gravidite, závažné imunopatologické a imunodeficientné stavy, nádory, ťažké psychické poruchy, liečba β-blokátormi (hypertenzia, arytmie), ťažká astma, nespolupráca

3. farmakoterapia ● antihistaminiká I. generácia – tlmivý efekt na CNS (výhodné pri prurite) – Dithiaden, Fenistil II. generácia – Claritine, Zyrtec, Kestine (III. generácia – bez účinku na CNS a na srdce, aj protizápalový efekt – Telfast, Aerius) ● antileukotriény – Singulair ● anti-IgE protilátky – Xolair ● stabilizátory membrány žírnych bb. – Zaditen, Intal ● kortikoidy – imunosupresívny efekt

● balíček prvej pomoci (pohotovostný) - antihistaminikum + kortikoid tbl. ● ďalšie lieky v závislosti na type ochorenia - dekongesciá (alergická nádcha) – nevhodné pre dlhodobú liečbu - bronchodilatanciá (priedušková astma) - Epipen inj. - epinefrín, adrenalín (anafylaktický šok)

Terapia alergických chorôb 4. podporná liečba – nemedikamentózna - úprava denného režimu (dostatok pohybu i spánku, zdravá výživa, športovanie ...) - klimatická liečba ● medzi dokladmi kartička s údajom o možnej závažnej alergickej reakcii (bodnutie včelou, druh potraviny, liek a pod. – v prípade bezvedomia umožní zdravotníckemu personálu rýchlejšie sa zorientovať a presnejšie zasiahnuť)

Ďakujem za pozornosť!

Imunológia starnutia ● pluripotentná kmeňová bunka - len určitý počet v kostnej dreni - z nej ktorákoľvek diferencovaná b.- jej smrť je geneticky naprogramovaná (apoptóza), môžu ju spôsobiť aj vonkajšie ff. (infekcia, toxíny... ): neutrofily v krvi 1-2 dni, po vycestovaní do tkaniva a fagocytovaní len asi 4-6 hod.

- Teória ubúdania kmeňových bb.: ich zásoba sa neustále zmenšuje, nedokážu nakoniec zabezpečiť náhradu diferencovaných bb. v jednotlivých orgánoch a tkanivách - Genetická teória: u stavovcov priama úmera medzi dľžkou života a reparačnou kapacitou ich DNA, čiže schopnosťou odstraňovať chyby pri jej replikácii, hľadá sa gén dlhovekosti ( Churchillov ) - Teória katastrofálnych chýb: v bb. starých jedincov sa hromadia škodlivé mutácie DNA, ale aj menej funkčné proteíny, osobitne enzýmy – preto nedostatok potrebných a hromadenie rôznych odpadových látok - Teória voľných radikálov: najmä kyslíka, na ich pôsobenie sú citlivejšie kmeňové ako plne diferencované bb.

Zmeny IS počas starnutia Slizničná imunita (+ koža): pre znížený prietok krvi sa stenčujú a vysychajú = ľahší prienik baktérií   Prirodzená (nešpecifická) imunita: relatívne najmenšie zmeny - počty granulocytov, monocytov a makrofágov sa prakticky nemenia - neutrofily - len mierne znížená schopnosť usmrcovať baktérie a plesne, skôr je znížená schopnosť ich mobilizácie - komplement - tiež bez významnejších zmien v aktivite a funkcii s vekom  - NK bb. – po 65. r. sa ich schopnosť usmrcovať vírusmi napadnuté alebo nádorovo transformované vlastné bb. postupne znižuje           

Zmeny IS počas starnutia Špecifická (získaná) imunita: rozsiahlejšie zmeny, dochádza k postupnému znižovaniu kapacity IS = schopnosť odpovedať dostatočne rýchlou a správnou (obrannou) imunitnou odpoveďou na antigén alebo iný stresový f. (vrátane psychických) - T-lymfocyty: - - ich počet nie je výrazne zmenený, pomer v prospech pomocných (CD4+), na úkor cytotoxických (CD8+) ly = zvýšená náchylnosť k vírusovým infekciám a nádorom - - po dosiahnutí sexuálnej zrelosti dochádza k involúcii týmusu – neznamená to však zánik, len jeho reorganizáciu - B-lymfocyty: - - počet v krvi sa s vekom taktiež prakticky nemení - - protilátková odpoveď po očkovaní je nedostatočná ( vyžaduje napr. opakované podávanie vakcíny ) - - protilátky majú menšiu špecifickosť - často majú povahu autoprotilátok                  

NEPRIDÁVAŤ ROKY K ŽIVOTU, ALE PRIDÁVAŤ ŽIVOT K ROKOM!   Záver základná myšlienka gerontológie (gr. geront = člen rady starších ) NEPRIDÁVAŤ ROKY K ŽIVOTU, ALE PRIDÁVAŤ ŽIVOT K ROKOM!