MONONUCLEOZA INFECTIOASA Boala sarutului Boala studentilor Febra glandulara

Definitie Boala infectioasa produsa de virusul Epstein- Barr (EBV) termenul de mononucleoza infectioasa - Sprunt si Evans in 1921 virusul EBV izolat de la un pacient cu limfom Burkitt se caracterizeaza prin: febra, faringita, limfadenopatie leucocitoza cu limfomonocitoza limfocite atipice - boala autolimitanta – benigna multe cazuri inaparente Dupa episodul acut virusul poate persista in celulele mucoasei faringiene sau in limfocitele B

Etiologie Virusul Epstein-Barr (EBV) familia - gamaherpesvirus miez ADN liniar dublu-catenar nucleocapsida icosaedrica anvelopa virala – glicoproteine asociat cu: carcinomul nazofaringian limfom Burkitt b. Hodgkin cu celularitate mixta limfom cu celule B Exista 2 tipuri EBV care nu pot fi distinse prin teste serologice conventionale

Epidemiologie raspandire universala la adolescenti si adulti tineri (15-25 ani) >90% dintre adulti (35-40 ani) au anticorpi protectori antiEBV rezervor = strict uman: 75-90% din pacientii seropozitivi HIV sau cu alte cauze de imunodepresie excreta virusul EBV prin secretiile oro-faringiene infectii acute aparente sau inaparente contagiozitate: 2-3 saptamini – incepe din ultimile 3-4 zile ale perioadei de incubatie transmitere prin : secretii oro-faringiene (contact intim, sarut) transfuzii, transplante

Patogenie (1) infecteaza epiteliul orofaringian si glandele salivare pe suprafata Lf B exista un receptor CD21 pentru virusul EBV replicare + viremie + infectarea limfocitelor B proliferarea limfocitelor B infectate + limfocite T reactive hipertrofia tesutului glandular: adenopatie + limfocitoza activarea policlonala limfocite B cu eliberarea de anticorpi impotriva proteinelor virale = inversare raport ↑LT CD8 - ↓LT CD4 = deficit Lf T → proliferare Lf B Lf B circulante disemineaza infectia in SRE ( ficat, splina, ganglioni limfatici)

Patogenie (2) Faza acuta 1/100 limfocite B infectate in sangele periferic Activare policlonala Lf B cu producerea de anticorpi impotriva proteinelor virale Proliferare reactiva Lf T = inversare ↓CD4/↑CD8 Lf T supresoare - NK, Lf T citotoxice (LTC) au rol in controlul proliferarii Lf B infectate cu EBV Raspuns rapid si eficient al Lf T → control al replicarii EBV Raspuns ineficient al Lf T –proliferarea necontrolata a Lf B- boli maligne Faza cronica 1/1.000.000 limfocite B infectate in sangele periferic Replicare virala mult redusa in Lf B Lf B infectate exprima pe suprafata EBNA Apar LTC care recunosc antigenele specifice anti EBNA si favorizeaza distrugerea celulele infectate In timpul replicarii EBV este exprimata si o proteina BCRF1 care inhiba sinteza γ IFN de catre celulele MN

Manifestari clinice Copii mici = asimptomatici, faringita usoara ± tonsilita PERIOADA INCUBATIE : 4 - 6 saptamini PRODROM: 1-2 saptamini: stare de rau, astenie, mialgii PER. DE STARE: FEBRA sapt 1-2 ANGINA (50% din cazuri pseudo-membranoasa) ADENOPATIE: LATEROCERVICALA- GENERALIZATA SPLENOMEGALIE s 2-3 HEPATOMEGALIE RASH MORBILIFORM rar spontan (5%), frecvent dupa administrare de ampicilina, mai frecvent pe brate si trunchi ENANTEM la limita intre palatul dur si moale EDEM PALPEBRAL

Angina pseudo-membranoasa din MNI primele 2 saptamini hipertrofie tesut amigdalian cu exsudat abundent Angina pseudo-membranoasa din MNI

Angina pseudo-membranoasa din MNI

Adenopatia din MNI primele 2 saptamini ggl. laterocervicali uneori generalizata ggl. mariti de volum sensibili simetrici neaderenti Adenopatia din MNI

Rash spontan si dupa administrarea de ampicilina

Probe biologice MNI Leucocitoza 10.000 – 20.000 /mmc s 2-3 Limfomonocitoza cu > 10% “limfocite atipice” -“celule albastre” limfocite mari, citoplasma abundenta, vacuole, nc tendinta la lobulare, cromatina densa cel mai frecvent Lf T CD8+ reactive neutropenie si trombopenie usoara afectare hepatica ↑ TGP + ↑FAL uneori hiperbilirubinemie (30-40%)

Diagnostic serologic EBV (1) Ac heterofili- reactia Paul - Bunnel – Hanganutiu – de tip IgM ser uman adsorbit pe rinichi de cobai aglutineaza eritrocite de oaie / cal / vaca Titru > 40 x N la adult cu simptomatologie caracteristica MI 40% in prima saptamina,80-90% in a 3-a saptamina Test + timp de 3 luni, pot persista ~ 1an Nedetectabili la copii < 5 ani, varstnici, pacienti fara simptome tipice TEST MONOSPOT

Diagnostic serologic EBV (2) Ac specifici anti EBV Ag capsida virala IgM anti VCA = MI acuta, in primele 2 luni IgG anti VCA = expunerea la EBV in antecedente, persista nedefinit, titrul creste in recaderi, carcinom nazofaringian + limfom Burkitt IgA anti EBV = pacienti la risc pt carcinom nazofaringian Antigene timpurii EBV Ac anti EA - D = 3-6 luni, 70% MI acuta, forme severe, Infectie cronica activa cu EBV, carcinom nazofaringian Ac anti EA - R = ocazional MI acuta, infectie cronica activa cu EBV, limfom Burkitt african Antigen nuclear EBV Ac anti EBNA = pozitivare in dinamica - MI acuta (3-6 sapt) persista nedefinit PCR-ADN EBV in LCR la pacientii cu limfom primar cerebral

Raspunsul in anticorpi in infectia cu EBV

Diagnostic serologic in MNI Ac heterofili IgM anti VCA IgG anti VCA anti EA-D EA-R anti EBNA MI acuta + - Convalescenta ± Infectie EBV in antecedente Reactivare prin imunosupresie ++ Limfom Burkitt +++ +/- Carcinom nazo-faringian

Complicatii in MNI (1) 1. Complicatii SNC: la copii in primele1-2 saptamini MENINGITA, ENCEFALITA, evolutie benigna cefalee, ataxie cerebeloasa rar hemiplegie acuta, psihoza paralizie nerv VII, sd. Guillain-Barre, mielita acuta transversa, nevrita acuta periferica 2. Ruptura splenica: 0,5%, mai ↑barbati care fac efort fizic durere abdominala iradiata in umarul stg 3. Obstructia CRS hipertrofia tesut limfoid, inflamatie + edem epiglotic

Complicatii in MNI (2) 4. Complicatii hematologice Anemie hemolitica autoimuna: 2% din cazuri MI - primele 2 s test Coombs pozitiv cu aglutinine la rece (anti Ag eritrocitar) rar evolutie fulminanta: anemie grava, Hb urie + icter Sinteza Ac nespecifici: FR, ANA, anti fibra musculara neteda, Ac antitrombocitari, crioglobuline MI a fost asociata cu trombocitopenie, purpura trombopenica granulocitopenie severa, pancitopenie si sd hemofagocitic limfohistiocitar 5. Suprainfectii bacteriene Faringita streptococica: 10% din MI, dupa vindecarea faringitei MI Boala Duncan = sdr. limfoproliferativ X-linkat afectiune recesiva a baietilor, evolutie nefavorabila, fatala dupa infectia cu EBV

Afectiuni asociate EBV (1) limfom Burkitt 15% limfom Burkitt asociaza infectie EBV in SUA 90% limfom Burkitt asociaza infectie EBV in Africa niveluri inalte Ac anti EBV, tumorile tisulare contin ADN viral carcinom anaplastic nazo-faringian tesuturile afectate contin ADN viral sau antigene EBV boala Hodgkin – celularitate mixta 50% ADN - EBV si antigene EBV in celulele Reed-Sternberg 50% din limfoamele non-Hodgkin la pacientii cu infectie HIV au anticorpi anti EBV limfom primar cerebral la pacientii cu infectie HIV granulomatoza limfomatoida

Afectiuni asociate EBV (2) leucoplakia paroasa a limbii copii, adulti seropozitivi HIV leziuni reliefate, neregulate, albe, la nivelul limbii ce contin ADN-EBV copiii seropozitivi HIV pot dezvolta pneumonie interstitiala limfoida (LIP) infectie cronica activa cu EBV boala cu durata > 6 luni, titruri crescute de Ac anti EBV in sange, afectare de organ: hepato-splenomegalie, limfadenopatie, pneumonie, uveita, boala neurologica

Diagnostic diferential in MNI Etiologie febra adenopatie angina limfocite atipice observatii EBV + CMV +/- febra durata ↑, varsta ↑ HIV rash difuz, Me aseptica Toxoplasmoza pui de pisica, carne cruda HHV6 varsta ↑ Angina stp - fara splenomegalie Hepatita virala ALT ↑↑ Rubeola rash maculo-pap Limfom adenop aderenta Medicamente

Tratament Masuri nespecifice de sustinere: odihna, analgezie, antitermice, AINS, se evita eforturile fizice Corticoterapie: fara beneficiu in formele necomplicate, risc de suprainfectii Indicatii corticoterapie - previne obstructia CRS in caz de hipertrofie amigdaliana severa - anemia hemolitica autoimuna, trombocitopenia severa - afectare severa SNC, cardiaca Splenectomie de urgenta: in ruptura de splina Antibioterapie: in cazuri confirmate de faringita bacteriana supraadaugata Aciclovir, Valaciclovir - reduc eliminarea de EBV In studiu: IFNα, Ac anti CD20 LT specifice antiEBV, vaccin anti EBV