ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ-ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΣΤΟΝ ΧΡΟΝΙΟ ΠΟΝΟ Α.Μπαϊρακτάρη, MD, PhD,DEAA Aναισθησιολόγος ,ΓΟΝΚ<< Άγιοι Ανάργυροι>>

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA) Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης (SNRIs) Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΣΕ ΧΡΟΝΙΟ ΠΟΝΟ Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCA) Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης (SNRIs) Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) δεν χρησιμοποιούνται για την θεραπεία του πόνου

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ TCA ΚΑI SNRIs ΩΣ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΩΝ Η αύξηση της διαθεσιμότητας της σεροτονίνης και νοραδρεναλίνης στο συναπτικό χάσμα μπορεί να αυξήσει ή να διατηρήσει την δραστηριότητα των κατιουσών ανασταλτικών νωτιαιοθαλαμικών οδών

Περιϋδραγώγια φαιά ουσία (PAG) Ρυγχοειδής μεσοκοιλιακός μυελός (RVM) Κατιούσες οδοί του πόνου: Διευκολυντικές και ανασταλτικές (1) Φλοιός πρόσθιας έλικας προσαγωγίου (ACC) Περιϋδραγώγια φαιά ουσία (PAG) Ρυγχοειδής μεσοκοιλιακός μυελός (RVM) ACC RVM PAG dorsal horn DLPT AMYG PAG DLPT RVM Αμυγδαλή Διευκολυντικές Γλουταμινικό Ασπαρτικό Σεροτονίνη (5-HT) … Ανασταλτικές Οπιοειδή GABA Νορεπινεφρίνη (NE) Σεροτονίνη (5-HT) … PURPOSE OF THE SLIDE To introduce pain modulating systems: descending inhibitory and facilitatory pathways. KEY POINTS1,2 There are different descending pathways available in the body. Starting with the information of anterior cingulate cortex – cognitive information – and the amygdala (emotional information), these descending pathways go down via the periaqueductal gray, the rostral ventromedial medulla, and finally to the dorsal horn. The pain processing system incudes facilitatory and inhibitory descending pathways. The inhibitory descending pathways work with opioids, γ-aminobutyric acid, norepinephrine and serotonin. This inhibition starts to work, if the organism is in a situation where focusing on pain would lead to further damage. For example, if in a car accident the patient is badly hurt, but recognizes, that there is a fire in the car, he will not feel his pain until escaping and being in a safe surrounding. The facilitatory descending pathways work with the transmitters glutamate (the most common accelarating transmitter in the neuronal system, with aspartate and also with serotonin). Why facilitatory modulation of pain? The system presumably starts working if the organism is in a situation, where too much distraction keeps the patient from resting and preventing an injured area from further damage, because he “doesn‘t care”. Facilitating pain could be a physiological protection mechnism. REFERENCES Ren et al. Pain facilitation and activity-dependent plasticity in pain modulatory circuitry: role of BDNF-TrkB signaling and NMDA receptors. Mol Neurobiol 2007;35(3):224–35. Fields. Neurotransmitters in nociceptive modulatory circuits. Annu Rev Neurosci 1991;14:219–45. Πλαγιοπίσθια γεφυρική καλύπτρα (DLPT) Ren et al. Mol Neurobiol 2007;35:224-35.

ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΩΝ Μικρότερες απαιτούμενες δόσεις Μικρότερο διάστημα εμφάνισης αναλγησίας Διαφορές στις αναλγητικές ιδιότητες μεταξύ των διαφόρων αντικαταθλιπτικών

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Στην χημική δομή τους περιέχουν 3 δακτυλίους ενωμένους σε μια πλάγια άλυσο

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Αναστέλλουν την επαναπρόσληψη Σεροτονίνης Νοραδρεναλίνης Ντοπαμίνης

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Αμιτρυπτυλίνη (Saroten) Ιμιπραμίνη (Tofranil) Κλομιπραμίνη (Anafranil) Νορτριπτυλίνη (Nortrilen) Δεσιπραμίνη Μαπροτιλίνη

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ - ENΔΕΙΞΕΙΣ Φάρμακα 1ης γραμμής στην θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου (επώδυνη διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία , καρκινικός πόνος ) EFNS guidelines: Eur J Neurol 2010;17:1113-1123 NeuPSIG guidelines: Lancet 2015;14:162-173

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ – ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Δεν έχουν πάρει επίσημη ένδειξη από τις ρυθμιστικές αρχές για την αντιμετώπιση του νευροπαθητικού πόνου Πιο ειδικά η αμιτρυπτιλίνη δεν έλαβε ποτέ την σχετική ένδειξη από την Ε.Ε. Χρόνιος Πόνος, Δρ Α.Γεωργιάδης ,Αθήνα 2016 www.emc.medicines.org.uk/medicine/8063/SPC/amitriptyline

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ – AΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω αποκλεισμού Χολινεργικών υποδοχέων Ισταμινικών υποδοχέων α-αδρενεργικών υποδοχέων

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ – AΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Ξηροστομία Ταχυκαρδία,αρρυθμίες Θολή όραση Δυσκοιλιότητα Ορθοστατική υπόταση Καταστολή Σεξουαλική δυσλειτουργία

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Σύσταση Αποφυγή μεγάλων δόσεων σε ηλικιωμένους Αποφυγή σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια Καρδιολογικός έλεγχος σε ασθενείς μετά τα 40 έτη

ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ Η πιθανότητα στερητικών συμπτωμάτων μετά από απότομη διακοπή των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών επιβάλλει την σταδιακή διακοπή τους

SNRIs Venlafaxine Duloxetine milnacipram

SNRIs – ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Μείζονα καταθλιπτικά επεισόδια Διαταραχή γενικευμένου άγχους Φάρμακα 1ης γραμμής για τον νευροπαθητικό πόνο (κεντρικό και περιφερικό)

SNRIs ΣΕ ΕΠΩΔΥΝΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Η απάντηση στο φάρμακο πρέπει να αξιολογείται μετά από 2 μήνες αγωγή Απαιτείται διάρκεια χορήγησης τουλάχιστον για 3 μήνες Raskin J et al. J Palliat Med 2006;9:29-40

SNRIs ΣΕ ΝΕΥΡΟΠΑΘΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ Δοσολογία Venlafaxine: δόσεις > 75 mg/24h (150-225 mg/24h) Duloxetine: 60-120 mg/24h

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ – ΑΛΛΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Ινομυαλγία Νευροπαθητικός πόνος από χημειοθεραπεία Χρόνιος μυοσκελετικός πόνος που συνδέεται με οστεοαρθρίτιδα και χρόνια οσφυαλγία

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΙΝΟΜΥΑΛΓΙΑ Τα 3 κλασσικά φάρμακα που έχουν εγκριθεί στις Η.Π.Α. για την αντιμετώπιση της ινομυαλγίας είναι Pregabalin Duloxetin Milnacipram Χρόνιος Πόνος , Δρ Α.Γεωργιάδης, Αθήνα 2016

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΙΝΟΜΥΑΛΓΙΑ Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή και διασταυρούμενου σχεδιασμού μελέτη 39 ασθενείς, παρακολούθηση για 6 εβδομάδες Σύγκριση του θεραπευτικού αποτελέσματος του συνδυασμού πρεγκαμπαλίνης και ντουλοξετίνης με καθένα από τα φάρμακα ξεχωριστά με το εικονικό φάρμακο Girlon I et al.Pain 2016 ;157(7):1532-40

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΙΝΟΜΥΑΛΓΙΑ Ο συνδυασμός πρεγκαμπαλίνης και ντουλοξετίνης μειώνει περισσότερο τον πόνο Από το εικονικό φάρμακο (p<0.001) Από την πρεγκαμπαλίνη μόνη της (p<0.001) Από την ντουλοξετίνη μόνη της (p<0.001) Girlon I et al.Pain 2016 ;157(7):1532-40

NΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΝΕΥΡΟΠΑΘΗΤΙΚΟ ΠΟΝΟ ΑΠΌ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Ο νευροπαθητικός πόνος μετά την χημειοθεραπεία με ταξάνες, πλατίνη ή αλκαλοειδή της vinca είναι συχνός (20%-40%) Από τους πιο δύσκολα θεραπεύσιμους πόνους Η ντουλοξετίνη μπορεί να προστεθεί στους διάφορους συνδυασμούς φαρμάκων που χρησιμοποιούνται Lavoie Smith E.M. et al. JAMA 2013;309(13):1359-67

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ Μετα-ανάλυση / σύγκριση των μελετών αποτελεσματικότητας της ντουλοξετίνης συγκριτικά με τις άλλες θεραπείες που χρησιμοποιούνται για τον πόνο της οστεοαρθρίτιδας επι αποτυχίας της αγωγής 1ης γραμμής (παρακεταμόλη) Myers J et al BMC Musculoskeletal Disord 2014;15(76)

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ 34 μελέτες (1984-2013) Διάρκεια μελετών > 12 εβδομάδες Δείκτης έκβασης: την μεταβολή στην κλίμακα WOMAC (αξιολόγηση πόνου, λειτουργικότητας, δυσκαμψίας) Myers J et al BMC Musculoskeletal Disord 2014;15(76)

ΝΤΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ ΣΕ ΟΣΤΕΟΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΟΣΦΥΑΛΓΙΑ Τα ευρήματα δείχνουν Η ντουλοξετίνη πιθανά είναι χρήσιμη εναλλακτική λύση για τη θεραπεία του χρόνιου πόνου της οστεοαρθρίτιδας και της χρόνιας οσφυαλγίας επι αποτυχίας της βασικής θεραπευτικής αγωγής με απλά αναλγητικά Myers J et al BMC Musculoskeletal Disord 2014;15(76)

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ SNRIs Υπνηλία/αυπνία Κεφαλαλγία/ίλιγγος/ζάλη Ναυτία/έμετος Ξηροστομία Δυσουρία/νυκτουρία Μεμονωμένα περιστατικά αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ SNRIs Σύνδρομο σεροτονίνης σε Υπερβολική χορήγηση SNRIs Συγχορήγηση με τραμαδόλη

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ Ταχυκαρδία / υπέρταση Σύγχυση / λογόρροια / τρόμος Δυσαρθρία / αταξία / υπερθερμία Καρδιακή κάμψη Θάνατος

ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΩΝ SNRIs Βαθμιαία διακοπή σε 2 εβδομάδες Κίνδυνος εμφάνισης συνδρόμου απότομης διακοπής (διαταραχές ύπνου, ίλιγγος , διάρροιες ,επιθετική συμπεριφορά)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Λαμβάνοντας υπόψη τις σοβαρές παρενέργειες των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών , οι SNRIs και ιδιαίτερα η ντουλοξετίνη φαίνεται ότι έχουν ιδιαίτερη θέση στο χρόνιο πόνο

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ ΣΕ ΧΡΟΝΙΟ ΠΟΝΟ Αντιεπιληπτικά 1ης γενιάς Καρβαμαζεπίνη (Tegretol) Χρησιμοποιείται στην νευραλγία τριδύμου (από το 1960) Δοσολογία: 100-150 mg Χ2 εως 1200 mg/24h Σοβαρές ανεπιθύμητες δράσεις (απλαστική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία, ηπατική ανεπάρκεια)

ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ 2ης ΓΕΝΙΑΣ Γκαμπαπεντίνη Πρεγκαμπαλίνη Συνδέονται με την α2δ υποομάδα του διαύλου ασβεστίου στο προσυναπτικό τμήμα της σύναψης και τον εξουδετερώνουν Δεν εισέρχεται ασβέστιο στη σύναψη Δεν παράγεται η απαραίτητη ενέργεια από τα μιτοχόνδρια Δεν εκλύονται οι νευροδιαβιβαστές Γλουταμικό Ουσία Ρ Σεροτονίνη / νοραδρεναλίνη

ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛΙΝΗ Εμφανίζει μεγαλύτερη τάση σύνδεσης με την α2δ υποομάδα του διαύλου ασβεστίου σε σχέση με την γκαμπαμπεντίνη Ισχυρότερη δράση στις ίδιες δόσεις Απελευθέρωση GABA από το προσυναπτικό τμήμα των συνάψεων στο ΚΝΣ Brawek B et al. Arch Pharmacol 2009;379:361-369

ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Βιοδιαθεσιμότητα γκαμπαμπεντίνης : 30-60% Βιοδιαθεσιμότητα πρεγκαμπαλίνης : 90% Πρεγκαμπαλίνη : γραμμική φαρμακοκινητική / σαφής σχέση δόσης-ανταπόκρισης 100% αποβολή από τους νεφρούς Ρύθμιση δόσης ανάλογα με την κάθαρση της κρεατινίνης

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Φάρμακα 1ης γραμμής σε όλα τα είδη του νευροπαθητικού πόνου εκτός της νευραλγίας του τριδύμου EFNS guidelines: Eur J Neurol 2010;17:1113-1123 NeuPSIG guidelines: Lancet 2015;14:162-173

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες φαρμακευτικής αντιμετώπισης του νευροπαθητικού πόνου της Ελληνικής εταιρείας θεραπείας πόνου και παρηγορικής αγωγής ( ΠΑΡΗ.ΣΥ.Α , 2013 ) Η γκαμπαμπεντίνη είναι φάρμακο 2ης γραμμής

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛΙΝΗΣ Στις Η.Π.Α. η πρεγκαμπαλίνη έχει παρει έγκριση Επώδυνη διαβητική περιφερική νευροπάθεια Μεθερπητική νευραλγία Νευροπαθητικό πόνο μετά κακώσεις ΝΜ Ινομυαλγία (πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε στον κόσμο) Χρόνιος Πόνος , Δρ Α.Γεωργιάδης, Αθήνα 2016

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛΙΝΗΣ Στην Ευρώπη η πρεγκαμπαλίνη έχει πάρει ένδειξη για την θεραπεία της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής

ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛΙΝΗ ΣΕ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ ΠΟΝΟ Η χρήση της στη θεραπεία του οστικού μεταστατικού πόνου ερευνάται – ο ρόλος της παραμένει άγνωστος Πολυκεντρική , τυχαιοποιημένη , διπλή τυφλή μελέτη χορήγησης πρεγκαμπαλίνης σε ασθενείς (Ν=233) με οστικό μεταστατικό πόνο υπό ακτινοθεραπεία Η πρεγκαμπαλίνη δεν φαίνεται να έχει κάποιο ρόλο σε ασθενείς με οστικό μεταστατικό πόνο που λαμβάνουν ακτινοθεραπεία Fallon M et al. J Clin Oncol 2016;34(6):550-6

ΓΚΑΜΠΑΜΠΕΝΤΙΝΗ-ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛΙΝΗ ΠΕΡΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Σχήμα πολυπαραγοντικής αναλγησίας Μείωση μετεγχειρητικού πόνου και κατανάλωσης οπιοειδών Πρόληψη χρόνιου μετεγχειρητικού πόνου ( πχ μετά θωρακοτομή)

ΓΚΑΜΠΑΜΠΕΝΤΙΝΗ-ΠΡΕΓΚΑΜΠΑΛΙΝΗ ΠΕΡΙΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ Ιδανική δόση (προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά) και διάρκεια χορήγησης απαιτούν περαιτέρω μελέτες Συστήνεται Γκαμπαμπεντίνη 1200 mg ή πρεγκαμπαλίνη 300 mg τουλάχιστον 2h πριν την επέμβαση Γκαμπαμπεντίνη 600 mg Χ3 ή πρεγκαμπαλίνη 150 mg Χ2 για 14 μέρες μετεγχειρητικά E.Moka,Algos 2017 , Rodos

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Γκαμπαμπεντίνη: μέγιστη δόση 3600 mg/24h Βαθμιαία αύξηση των δόσεων Το θεραπευτικό αποτέλεσμα θα φανεί μετά από 1 εβδομάδα και είναι δοσοεξαρτώμενο

Προσαρμογή της δοσολογίας βάσει της νεφρικής λειτουργίας Το pregabalin απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιύλιση (50% του φαρμάκου σε 4 ώρες). Για τους ασθενείς που κάνουν αιμοδιύλιση, η ημερήσια δόση του pregabalin πρέπει να προσαρμόζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας. Εκτός από την ημερήσια δόση, πρέπει να χορηγείται και μία συμπληρωματική δόση αμέσως μετά από κάθε 4-ωρη συνεδρία της αιμοδιύλισης

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Ζάλη / υπνηλία Σύγχυση / θόλωση όρασης Ξηροστομία Δερματικά εξανθήματα Περιφερικό οίδημα Αύξηση βάρους σώματος

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Γενετικές ανωμαλίες σε έμβρυα Αυστηρές μέθοδοι αντισύλληψης σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας εάν λάβουν πρεγκαμπαλίνη Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου σε παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχει πλήρως μελετηθεί Winterfeld U et al. Neurology 2016;86(24):2251-7

ΔΙΑΚΟΠΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Βαθμιαία διακοπή γκαμπαμπεντίνης / πρεγκαμπαλίνης για αποφυγή εμφάνισης συνδρόμου απότομης διακοπής

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η γκαμπαμπεντίνη είναι φάρμακο 1ης γραμμής για τον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο Η πρεγκαμπαλίνη είναι φάρμακο 1ης γραμμής για τον κεντρικό και περιφερικό νευροπαθητικό πόνο Η πρεγκαμπαλίνη έχει ένδειξη για την ινομυαλγία και την γενικευμένη αγχώδη διαταραχή

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η γκαμπαμπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη συστήνονται για περιεγχειρητική χορήγηση σε ειδικές περιπτώσεις Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιας ή μέτριας μορφής και δοσοεξαρτώμενες

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!