ΠΜΣ Επιστήμες Αποκατάστασης Πέγκυ Κωστάκου, MD, PhD Καρδιολόγος, Γ.Ν.Ε ‘Θριάσιο’ Ερευνητικός Συνεργάτης ΩΚΚ Ιατρός Πανελλήνιου Συλλόγου Ασθενών με Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ

ΤΡΙΓΛΥΚΕΡΙΔΙΑ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ● Η ήπια υπερτριγλυκεριδαιμία φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για ΣΝ ● Η μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία φαίνεται να έχει μεγαλύτερη σημασία σε σχέση με τα τριγλυκερίδια νηστείας Why do elevated triglycerides cause acute pancreatitis? The exact mechanism is unclear but it is thought to involve increased concentrations of chylomicrons in the blood. Chylomicrons are usually formed 1-3 hours post-prandially and cleared within 8 hours. However, when triglycerides levels exceed 1,000mg/dL, chylomicrons are almost always present. These low density particles are very large and may obstruct capillaries leading to local ischemia and acidemia. This local damage can expose triglycerides to pancreatic lipases. The degradation of triglycerides to free fatty acids can lead to cytotoxic injury resulting in further local injury that increases inflammatory mediators and free radicals, eventually manifesting as pancreatitis. Προσοχή! Υπάρχει σημαντική μεταβλητότητα των τιμών των τριγλυκεριδίων (>20% ενώ της χοληστερόλης 5-10%)

NCEP/ATP III Guidelines Ταξινόμηση υπερτριγλυκεριδαιμιών NCEP/ATP III Guidelines Επίπεδα τριγλυκεριδίων Φυσιολογικά <150 mg/dl Οριακή αύξηση 150-199 mg/dl Αυξημένα τριγλυκερίδια 200-499 mg/dl Πολύ αυξημένα τριγλυκερίδια ≥500 mg/dl

Ποια φάρμακα διαθέτουμε για την αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας ;  LDL χολ: 30-55%  τριγλυκερίδια: 10-30%  HDL χολ: 5-10% Στατίνες 2) Εζετιμίμπη  LDL χολ: 15-20% 3) Ιοντοανταλλακτικές ρητίνες (χολεστυραμίνη φακ 4 g κολεσεβελάμη δισκία 625 mg)  LDL χολ: 25%

Φιμπράτες 2) Νικοτινικό οξύ 3) Ω-3 λιπαρά οξέα (2-4 g) Ποια φάρμακα διαθέτουμε για την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας;  τριγλυκερίδια: έως 60%  HDL χολ: 15% Φιμπράτες  HDL χολ: έως 35%  τριγλυκερίδια: έως 50%  LDL χολ: έως 20% Λαροπιπράντη=ανταγωνιστής των υποδοχέων 1 της προσταγλανδίνης D (2) 2) Νικοτινικό οξύ 3) Ω-3 λιπαρά οξέα (2-4 g)  τριγλυκερίδια: έως 40%

Σε ποιούς δεν χρησιμοποιούμε τους πίνακες SCORE ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ή ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ 1) ΚΑΝ 2) ΣΔ 3) μέτρια-σοβαρή ΧΝΝ 4) εκσεσημασμένα επίπεδα ενός παράγοντα κινδύνου Reιner Z. Eur Hear J 2011;32:1769-818

ΣΤΟΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Modified by me 15

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ SOS ΠΡΩΙΜΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ► Δυστυχώς η FH υποδιαγιγνώσκεται και υποθεραπεύεται. Η διάγνωση της HoFH γίνεται όταν ήδη ΣΝ έχει εγκατασταθεί (εάν γίνει και τότε), γι΄ αυτό είναι επιτακτική η ανάγκη διάγνωσης και θεραπείας από την παιδική ηλικία. ► Πρόληψη αθηροσκλήρωσης και στένωσης της αορτικής βαλβίδας με την έγκαιρη και αποτελεσματική ρύθμιση της υπερχοληστερολαιμίας. ► Έναρξη επιθετικής θεραπείας και βελτίωση τρόπου ζωής Είναι απαραίτητο να αποκλειστούν δευτεροπαθή αίτια αυξημένης LDL χοληστερόλης - σακχαρώδης διαβήτης - αποφρακτική ηπατική νόσος - υποθυρεοειδισμός - νεφρωσικό σύνδρομο - παχυσαρκία - φάρμακα (προγεστερενοειδή, οιστρογόνα, ρετινοειδή κ.α)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ασθενείς με FH παρουσιάζουν ↑ κίνδυνο ΚΑΝ, κυρίως οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρώιμου θανάτου από ΣΝ, έχοντας τους ίδιους παράγοντες κινδύνου με τα άτομα χωρίς FH. Βέβαια, η ίδια η FH είναι σημαντικός παράγοντας ΚΑΝ, καθώς οδηγεί σε μακροχρόνια έκθεση σε ↑↑↑ επίπεδα λιπιδίων (Δεν είναι απαραίτητα το ‘European Score’ ή το ‘US Framingham Risk Score’). ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ HeFH ♂ 42-46 ετών ♀ 51-52 ετών HoFH 20 ετών

Estimated number of individuals worldwide with homozygous familial hypercholesterolaemia by the World Health Organization region. Estimates are based on historical prevalence data (1 in a million with homozygous familial hypercholesterolaemia), as well as directly detected estimates of familial hypercholesterolaemia in the Danish general population (∼1/160 000). [Nordestgaard et al., Eur Heart J 2013]

ΔΙΑΓΝΩΣΗ 3 βασικές ομάδες έχουν αναπτύξει διαγνωστικά κριτήρια της FH: - Οργανισμός Simon Broome (UK) - Πρόγραμμα Dutch Clinic Network - US MedPed Πρόγραμμα Το ΕΡΩΤΗΜΑ που προκύπτει είναι ποια από αυτά τα διαγνωστικά κριτήρια είναι το κατάλληλο εργαλείο για τη διάγνωση της FH

Dutch Diagnostic Criteria (ESC) Score Family History First-degree relative with premature coronary and/or vascular disease (men ≤55 years, women ≤60 years), OR 1 First-degree relative with known LDL-cholesterol ≥95th percentile for age and sex First-degree relative with tendon xanthomata and/or arcus cornealis, OR 2 Children aged ≤18 years with known LDL-cholesterol ≥95th percentile for age and sex Clinical History Patient with premature coronary artery disease (age as above) Patient with premature cerebral or peripheral vascular disease (age as above) Physical Examination Tendon Xanthomas 6 Arcus cornealis at age ≤45 years 4 LDL Cholesterol (mmol/L) (mg/dL) LDL-C ≥8.5 (330) 8 LDL-C 6.5 - 8.4 (250 - 329) 5 LDL-C 5.0 - 6.4 (190 - 249) 3 LDL-C 4.0 - 4.9 (155 - 189) DNA Analysis – functional mutation LDLR, APOB and PCSK9 Stratification Total Score Definite Familial Hypercholesterolemia >8 Probable Familial Hypercholesterolemia 6-8 Possible Familial Hypercholesterolemia 3-5 Unlikely Familial Hypercholesterolemia <3

Figure 1 Physical findings (stigmata) in FH. (A) Bilateral xanthelasma on eyelids. (B) Bilateral arcus corneae, which are pathognomonic when detected by the fifth decade of life, but are nonspecific to FH by the eighth decade of life. (C) Arrows indicate xanthoma with the extensor tendon of the hand. (D) Arrows indicate xanthomas within the Achilles tendons. Physical findings (stigmata) in FH. (A) Bilateral xanthelasma on eyelids. (B) Bilateral arcus corneae, which are pathognomonic when detected by the fifth decade of life, but are nonspecific to FH by the eighth decade of life. (C) Arrows indicate xanthoma with the extensor tendon of the hand. (D) Arrows indicate xanthomas within the Achilles tendons. FH, familial hypercholesterolemia. Canadian Journal of Cardiology DOI: (10.1016/j.cjca.2014.09.028) Copyright © 2014 Canadian Cardiovascular Society Terms and Conditions

Cutaneous and tuberous xanthomas in homozygous familial hypercholesterolaemia. Interdigital xanthomas (see B, yellow arrows) in children are highly suggestive of homozygous familial hypercholesterolaemia diagnosis. Photograph (A) kindly provided by Prof. Eric Bruckert. Photograph (B) kindly supplied by Prof. Frederick Raal.

Πιθανότητα νόσησης για FH σε παιδιά με αυξημένα επίπεδα LDL-Χ Γονείς υπό θεραπεία LDL-X μετά τη δίαιτα Επίπεδα LDL-X κατά τη διάγνωση mg/dl < 140 140-169 170-229 ≥ 230 130-169 7% 14% 29% 49% 170-209 27% 48% 68% 84% 210-259 67% 83% 92% 97% ≥ 260 96% 98% 99% Γονείς χωρίς θεραπεία LDL-X μετά τη δίαιτα Επίπεδα LDL-X κατά τη διάγνωση mg/dl < 140 140-169 170-229 ≥ 230 130-169 1% 3% 7% 15% 170-209 14% 29% 49% 210-259 28% 48% 68% 84% ≥ 260 67% 83% 92% 97% [Benlian P et al. Diagnosis scoring for clinical identification of children with heterozygous familial hypercholesterolemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009]

ΕΛΕΓΧΟΣ ΓΙΑ ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ Θα πρέπει να ελεγχθεί το καρδιαγγειακό σύστημα των ασθενών κατά τη διάγνωση ή την πιθανή ύπαρξη της νόσου ιδιαίτερα σε άτομα ↑ LDL και αμφίβολο οικογενειακό ιστορικό ή ↑ Lp(a) με: - Doppler υπερηχογραφική εκτίμηση της καρδιάς και της αορτής κάθε χρόνο, - δοκιμασία κοπώσεως κάθε χρόνο - αξονική στεφανιογραφία κάθε 5 χρόνια ή νωρίτερα αν χρειαστεί [Cuchel et al for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolemia, Eur Heart J March 2014]

CASCADE SCREENING To 1997, o WΗΟ αναγνώρισε τα οφέλη της εξέτασης DNA για τη διάγνωση της FH και επιβεβαίωσε την αποτελεσματικότητα της μεθόδου όσον αφορά στο κόστος. Διαπιστώνοντας όμως το πολυγονιδιακό υπόβαθρο της νόσου, διάφορες μελέτες έδειξαν ότι η γενετική διάγνωση επιβραδύνεται σε μεγάλο βαθμό από το υπέρμετρο κόστος τελικά. Έτσι, η γενετική εξέταση του πληθυσμού ευρέως, απέτυχε να αναδείξει αποτελεσματικότητα-κόστους. Υπάρχει ΛΥΣΗ?

CASCADE SCREENING Ένας ασθενής διαγιγνώσκεται με βάση ένα κλινικό διαγνωστικό κριτήριο (από οποιαδήποτε ομάδα) και στη συνέχεια υποβάλλεται σε εξέταση DNA. Εξέταση ΘΕΤΙΚΗ: όλοι οι συγγενείς 1ου βαθμού υποβάλλονται σε εξέταση DNA για FH. Ανακάλυψη νέων περιπτώσεων που πάσχουν από FH, των οποίων θα ελεγχθούν και οι δικοί τους συγγενείς 1ου βαθμού. Η στρατηγική του ‘cascade screening’ έχει εφαρμοστεί με επιτυχία στους Ολλανδούς, τους Νορβηγούς, τους Ισπανούς, τους Αυστραλούς, τους Ουαλούς και τον πληθυσμό της Νέας Ζηλανδίας. [Umans-Eckenhausen et al. Lancet 2001., Leren TP et al. Semin Vasc Med 2004., Pocovi M et al. Semin Vasc Med 2004., Muir LA et al. N Z Med J 2010.]

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ένταξη σε πρόγραμμα LDL-αφαίρεσης ► ΜΕΓΙΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ FH Ομόζυγοι LDL>500 mg/dl FH Ετερόζυγοι LDL>300 mg/dl FH Ετερόζυγοι+ΣΝ LDL>200 mg/dl ► ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΗ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Ένταξη σε πρόγραμμα LDL-αφαίρεσης

ΛΟΜΙΤΑΠΙΔΗ Αναστολέας της MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) Υπολιπιδαιμικός παράγοντας που συγχορηγείται σε ασθενείς με HoFH μετά τη μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική αγωγή με συνοδό ή όχι LDL-Αφαίρεση Ανεπιθύμητες ενέργειες: Γαστρεντερικές διαταραχές Kolovou et al. Microsomal transfer protein inhibitors, new approach for treatment of familial hypercholesterolemia, review of the literature, original findings, and clinical significance. Cardiovasc Ther. 2015

ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑ PCSK9 Η Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ή PCSK9 είναι µία φυσικά παραγόμενη πρωτεΐνη που συντίθεται στο ηπατοκύτταρο Επίσης βρίσκεται και σε άλλα όργανα όπως έντερο , ΚΝΣ και νεφρό H PCSK9 έχει ρόλο κλειδί στη ρύθμιση των υποδοχέων της LDL-C στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου και στον καθορισμό των επίπεδων της LDL χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο πλάσμα Σύντοµη παραµονή στο πλάσµα(<10 min); Αφαίρεση από το πλάσµα βασικά µέσω του LDLR

PCSK9 Inhibitors Alirocumab was approved by the FDA on July 24 2015 75 mg subcutaneously and may be increased to 150mg Evolocumab was approved by FDA on August 2015 140 mg subcutaneously

Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπευτικές ενδείξεις Τα evolocumab alirocumab ενδείκνυnται σε ενήλικες µε πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιµία (ετερόζυγη οικογενή και µη οικογενή) ή µεικτή δυσλιπιδαιµία, ως συµπληρωµατική θεραπεία στη δίαιτα: ➢ σε συνδυασµό µε µία στατίνη ή στατίνη και άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς που δεν µπορούν να επιτύχουν το στόχο για την LDL-C µε την µέγιστη ανεκτή δόση µίας στατίνης ή ➢ µόνα τους ή σε συνδυασµό µε άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους η χρήση στατίνης αντενδείκνυται. Οµόζυγος οικογενής υπερχοληστερολαιµία Το evolocumab ενδείκνυται σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω µε οµόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιµία σε συνδυασµό µε άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες.

Φαίνεται ότι τα mAbs κατά του PCSK9, εφ όσον βέβαια οι δύο µελέτες, Fourier και Odyssey outcomes αποδείξουν την µείωση της καρδιαγγειακής θνητότητας, θα αποτελέσουν την δεύτερη επανάσταση στην θεραπεία των λιπιδίων µετά αυτή των στατινών.

Επικοινωνία Διεύθυνση γραφείων: Λυκούργου 9 (4ος όροφος), Ομόνοια Αθήνα, Τ.Κ.: 10551 Κιν.: 6976390922 (Παλλίδης Αθανάσιος, Πρόεδρος) E-mail:info@ldlgreece.gr

Ευχαριστώ πολύ