Νεανική Μυελο-Μονοκυτταρική Λευχαιμία (JMML) Ελεάνα Κουρούκλη Μυρτώ Καστρισίου

Μάθημα επιλογής: Λευχαιμίες Μάιος 2015 Μάθημα επιλογής: Λευχαιμίες Μάιος 2015 Υπεύθυνος μαθήματος: Ε. Μπριασούλης

Εισαγωγή

JMML Σπάνια αιματολογική κακοήθεια της παιδικής ηλικίας (2-3% του συνόλου) Κατάταξη WHO: μυελοδυσπλαστικές/μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές Μέση ηλικία εμφάνισης: 2 έτη Συχνότερα προσβάλλονται τα αγόρια Επιθετική νόσος καταλήγει σε θάνατο εντός 10-12 μηνών αν αφεθεί χωρίς θεραπεία

“RASopathies” (νευρο-καρδιο-προσωπο-δερματικά σύνδρομα) Γονιδιακή βάση JMML 90% εμφανίζουν μεταλλάξεις σωματικών ή γαμετικών κυττάρων σε γονίδια που εμπλέκονται στο σηματοδοτικό μονοπάτι RAS “RASopathies” (νευρο-καρδιο-προσωπο-δερματικά σύνδρομα)

Χρωμοσωμικές ανωμαλίες

Παθογένεση JMML Υπέρμετρη ενεργοποίηση RAS-RAF-MAPK Αυξημένη ευαισθησία στον GM-CSF JMML

Κλινική εικόνα Υπερπαραγωγή μονοκυττάρων και κοκκιοκυτάρων διήθηση οργάνων Ήπαρ Σπλήνας Πνεύμονες Γ.Ε.Σ. Συμπτώματα λόγω διήθησης μυελού Αναιμία ωχρότητα Λευκοκυττάρωση πυρετός Θρομβοπενία εκχυμώσεις-πετέχειες

Εργαστηριακός/Παρακλινικός έλεγχος Επίχρισμα περιφερικού αίματος: άωρα μονοκύτταρα, μυελοκύτταρα, μεταμυελοκύτταρα, ερυθροβλάστες Εκσεσημασμένη μονοκυττάρωση (>1000/μL) με δυσπλαστικά κύτταρα Αυξημένη σύνθεση HbF Μυελόγραμμα: κοκκιοκύτταρα σε όλα τα στάδια της ωρίμανσης, μετρίως αυξημένοι βλάστες φ.τ. 200-800/μL ή 2-10% WBC

Διάγνωση JMML Πηγή: Locatelli F, Niemeyer CM: How I treat juvenile myelomonocytic leukemia, Blood. 2015 Feb 12;125(7)

Κλινική εκτίμηση κινδύνου Δυσμενείς προγνωστικοί δείκτες: Ηλικία κατά τη διάγνωση > 2 έτη Αριθμός αιμοπεταλίων < 33.000/μL HbF ≥ 10%

Πηγή: Dvorak CC, Loh ML: Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular pathogenesis informs current approaches to therapy and hematopoietic cell transplantation, Front Pediatr. 2014 Mar 28;2:25.

Μοριακή παθογένεση της JMML

Γενετικά σύνδρομα που σχετίζονται με το μονοπάτι RAS/MAPK “RASopathies” ή νευρο-καρδιο-προσωπο-δερματικά σύνδρομα (NCFCS) Μεταλλάξεις στο μονοπάτι RAS/MAPK Περιορισμός ανάπτυξης Δυσμορφίες προσώπου Καρδιοπάθειες Ανωμαλίες του εξωδέρματος Γνωσιακά ελλείμματα Προδιάθεση για ορισμένες κακοήθειες

Μονοπάτι RAS/MAPK Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Μονοπάτι RAS/MAPK GAPs GEFs Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Μονοπάτι RAS/MAPK GAPs GEFs Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Μονοπάτι RAS/MAPK GEFs GAPs Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Μονοπάτι RAS/MAPK & μεταλλάξεις Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Μονοπάτι RAS/MAPK & μεταλλάξεις Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Μονοπάτι RAS/MAPK & σύνδρομα Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Σύνοψη των “RASopathies” Πηγή: Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11).

Θεραπεία …είναι μία!

Θεραπεία Θεραπεία εκλογής: Αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) Επιβίωση ελεύθερη νόσου (Disease-free survival, DFS): 52% Κύρια αιτία αποτυχίας της θεραπείας επανεμφάνιση νόσου (disease recurrence) σε ποσοστό 35%

Θεραπευτικές επιλογές Μυελός HLA-ταυτόσημου συγγενούς δότη Μυελός HLA-συμβατού μη συγγενούς δότη UCBT (μεταμόσχευση αίματος ομφαλίου λώρου) HSCT

Συγγενής ή μη συγγενής δότης μυελού? HLA-ταυτόσημος συγγενής δότης HLA-συμβατός μη συγγενής δότης ?

Συγγενής ή μη συγγενής δότης μυελού? HLA-ταυτόσημος συγγενής δότης HLA-συμβατός μη συγγενής δότης

Μεταμόσχευση αίματος ομφαλίου λώρου (UCBT) Επιβίωση και πιθανότητα GvHD συγκρίσιμα με τη μεταμόσχευση μυελού (5ετής DFS 44% vs. 52%, συνολική επιβίωση 52% vs. 64%) Όσο περισσότερα κύτταρα ανά kg Β.Σ. του ασθενούς τόσο καλύτερο αποτέλεσμα! Μονάδα UCB > 3*107 εμπύρηνα κύτταρα/kg Β.Σ. Πλεονεκτήματα: Άμεσα διαθέσιμη λύση σε ασθενείς που χρειάζονται επειγόντως μεταμόσχευση Νεαροί ασθενείς χαμηλό Β.Σ. ικανοποιητικό αποτέλεσμα με μικρή ποσότητα αίματος

Haploidentical Stem Cell Transplantation HSCT από συγγενή δότη, συμβατό κατά 50% με τον ασθενή (γονέας ή αδελφός) «Πειραματική» θεραπεία στην JMML, ωστόσο χρήσιμη όταν οι υπόλοιπες δεν είναι διαθέσιμες!

CBL-μεταλλαγμένη JMML Εκδήλωση JMML λόγω απώλειας της ετεροζυγωτίας (LOH) στον επίτοπο του CBL στα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα Μυελοϋπερπλαστική διαταραχή που υποστρέφει αυτόματα Η επιβίωση δεν αυξάνεται με την HSCT “Watch and wait…” HSCT σε περίπτωση που η νόσος εξελίσσεται

RAS-μεταλλαγμένη JMML Σε ασθενείς με Φυσιολογικά επίπεδα HbF Υψηλά αιμοπετάλια Παρατηρείται μακροχρόνια επιβίωση χωρίς HSCT! “Watch and wait…”

Θεραπευτικός αλγόριθμος

Προετοιμασία με αγωγή μυελοκαταστολής

Αγωγή προετοιμασίας Στόχοι της αγωγής προετοιμασίας (conditioning regimen): Η αποφυγή απόρριψης του μοσχεύματος Η πρόκληση επαρκούς μυελο- καταστολής, που θα επιτρέψει το “engraftment” του μοσχεύματος Μέγιστη ανεκτή τοξικότητα ενάντι των νεοπλασματικών κυττάρων

Αγωγή προετοιμασίας Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει χημειοθεραπευτικό σχήμα προετοιμασίας για HSCT που να μειώνει σημαντικά τα ποσοστά υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση…

Αγωγή προετοιμασίας Ολόσωμη ακτινοβόληση (TBI): ιδιαίτερα τοξική σε μικρά παιδιά  Μελέτη EWOG-MDS/EBMT: αγωγή μυελοκαταστολής με busulfan (BU-CY-MEL) προσφέρει ισχυρότερη αντιλευχαιμική δράση από την TBI 3 αλκυλιωτικοί παράγοντες με δράση μη ειδική του κυτταρικού κύκλου εκρίζωση της JMML (μέρος των κλωνικών κυττάρων βρίσκονται σε λανθάνουσα φάση)

BU-CY-MEL Αγωγή προετοιμασίας Βουσουλφάνη 16–20 mg/kg per os για 4 ημέρες Κυκλοφωσφαμίδη 120 mg/kg για 2 ημέρες Μελφαλάνη 140mg/m2 εφάπαξ

Ανοσοκαταστολή & GvHD Η επίπτωση του χρόνιου και του οξέος GvHD σε ασθενείς με JMML είναι χαμηλότερη σε σχέση με τις υπόλοιπες λευχαιμικές διαταραχές (λόγω της νεαρής ηλικίας) Στα παιδιά με JMML που έλαβαν UCBT, η μειωμένη επίπτωση υποτροπής σχετίζεται με την παρουσία οξέος GvHD σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ Επιπλέον, παρατηρήθηκε μεγαλύτερη επιβίωση στα παιδιά που ανέπτυξαν χρόνιο GvHD σε σχέση με αυτά που δεν ανέπτυξαν Οξύ : < 100 ημέρες Χρόνιο : > 100 ημέρες

Ανοσοκαταστολή & GvHD Από τα ευρήματα αυτά συμπεραίνουμε την ύπαρξη φαινομένου GvL κατά των κυττάρων της JMML, που προστατεύει από υποτροπή Η απόσυρση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας σε ασθενείς με αρχόμενη υποτροπή JMML μπορεί να ανατρέψει την επακόλουθη εμφανή υποτροπή!

Ανοσοκαταστολή & GvHD Συμπερασματικά, τα παιδιά με: NF1, PTPN11 ή Ν-RAS μεταλλάξεις Ηλικία > 4 έτη τη στιγμή της διάγνωσης Βλάστες > 20% τη στιγμή της HSCT πρέπει να λαμβάνουν χαμηλής έντασης προφύλαξη για GvHD, με σκοπό τη βελτιστοποίηση του φαινομένου GvL

Ανοσοκαταστολή & GvHD Οι ασθενείς με μετάλλαξη του K-RAS, παρουσιάζουν χαμηλά ποσοστά υποτροπής, και συνεπώς δεν επωφελούνται από το φαινόμενο GvL Πηγή: Locatelli F, Niemeyer CM: How I treat juvenile myelomonocytic leukemia, Blood. 2015 Feb 12;125(7).

Βιβλιογραφία

Βιβλιογραφία Locatelli F, Niemeyer CM: How I treat juvenile myelomonocytic leukemia, Blood. 2015 Feb 12;125(7). Niemeyer CM: RAS diseases in children, Haematologica. 2014 Nov; 99(11). Dvorak CC, Loh ML: Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular pathogenesis informs current approaches to therapy and hematopoietic cell transplantation, Front Pediatr. 2014 Mar 28;2:25. Chang TY, Dvorak CC, Loh ML: Bedside to bench in juvenile myelomonocytic leukemia: insights into leukemogenesis from a rare pediatric leukemia, Blood. 2014 Oct 16;124(16). Fred J. Schiffman, Hematologic pathophysiology/Lippincott’s Pathophysiology Series, Lippincott – Raven. 1998; Chapter 8(267-284).

Ευχαριστούμε την κ. Ελευθερία Χατζημιχαήλ για την πολύτιμη βοήθεια! Ευχαριστούμε! Ευχαριστούμε την κ. Ελευθερία Χατζημιχαήλ για την πολύτιμη βοήθεια!