Ενδοκρινείς διαταράκτες Δημήτριος Κουρέτας PhD Τμήμα Βιοχημείας-Βιοτεχνολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Οι ενδοκρινείς διαταράκτες δρουν: Μιμούμενοι τα αποτελέσματα ενδογενών ορμονών Ανταγωνιζόμενοι τα αποτελέσματα ενδογενών ορμονών Τροποποιώντας το μοτίβο σύνθεσης και μεταβολισμού των ενδογενών ορμονών Τροποποιώντας τα επίπεδα των ορμονικών υποδοχέων

Τι είναι οι ενδοκρινείς διαταράκτες; “Κάθε χημική ένωση στο περιβάλλον που μπορεί να επηρεάσει τη φυσιολογική δράση του ενδοκρινικού συστήματος οδηγώντας σε δυσμενείς επιπτώσεις για έναν οργανισμό ή τους απογόνους του” Μπορεί να δρουν άμεσα ή έμμεσα Άμεσα δρουν συνήθως οι αγωνιστές ορμονών ή ανταγωνιστές που εμποδίζουν τις ορμονικές δράσεις στα κύτταρα στόχο Έμμεσα επηρεάζουν την δυναμική τον ορμονών στην κυκλοφορία, αλλάζουν τον μεταβολισμό των ορμονών ή επηρεάζουν την ορμονική ρύθμιση

Γνωστές τάξεις Ενδοκρινών Διαταρακτών (ΕΔ) Οιστρογόνα DES, o,p’ –DDT, DEHP, bisphenol A Αντί-οιστρογόνα Hexachloro-4-biphenylol, luteolin Αντί- ανδρογόνα p,p’ –DDE, vinclozolin Προγεστογόνα Norethindrone, norgestrel Τοξίνες των επινεφριδίων o,p’ –DDD, glycyrrhizic acid Θυρεοτοξικοί παράγοντες PCBs, goitrin Αρυλικοί υδρογονάνθρακες (Συχνά αντί-οιστρογόνα) TCG, PAH Παγκρεατικές τοξίνες Azoxyglycosides, streptozotocin Μέταλλα Κάδμιο, Νικέλιο, Αλουμίνιο Ρετινοειδή Ανάλογα της βιταμίνης A

Στους ΕΔ περιλαμβάνονται Φυτοφάρμακα (ζιζανιοκτόνα, εντομοκτόνα,…) Πλαστικοποιητές Φυσικοί μεταβολίτες φυτών Φάρμακα (αντισυλληπτικά,…) Απορρυπαντικά Χημικά από το μαγείρεμα και το ψήσιμο Αντιβιοτικά Μέταλλα

Επιδράσεις ΕΔ Αδυναμία συντήρησης της ομοιόστασης Αλλαγές σε αύξηση και ανάπτυξη Αλλαγές στην ανταπόκριση σε εξωγενή ερεθίσματα Αλλαγές στην συμπεριφορά Καταστολή την γαμετογένεση Αύξηση αποβολών Ανάπτυξη εμβρυονικών δυσμορφιών Επαγωγή νεοπλασίας και καρκινογένεσης

Παραδείγματα περιβαλλοντικών οιστρογόνων (Ξενοοιστρογόνα)

Ενδοκρινική Διαταραχή Επιδημιολογικές μελέτες συνέδεσαν την χρήση από γυναίκες διαιθυλοστιλβεστρόλης (DES) με μία σπάνια μορφή καρκίνου της μήτρας (clear cell carcinoma) στις κόρες τους Χρησιμοποιήθηκε από το 1940-1970. Απαγορεύτηκε το 1971. Ακόμα και οι γιοί κάποιων από τις γυναίκες που το χρησιμοποίησαν είχαν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης κύστης της επιδιδυμίδας και ανώμαλη σπερματογένεση

Φυτοφάρμακα με δράση ΕΔ Που επηρεάζουν αρνητικά τις θυρεοειδικές ορμόνες περισσότερο από άλλες acetochlor, alachlor, ethylthiourea, fipronil, heptachlor, maneb, methomyl, zineb Με οιστρογονική δράση DDT, dieldrin, endosulfan, fenvalerate, kepone, lindane, methoxychlor, permethrin, triadimefon, and triadimenol Με ανδρογονική ή αντί-ανδρογονική δράση atrazine, p,p’-DDE, lindane, procymidone, vinclozolin

Γνωστές ή ύποπτες ουσίες με δράση ΕΔ Ανθεκτικές οργανοαλογονούχες ενώσεις: Dioxins and furans, PBBs, PCBs, Hexachlorobenzene, Octachlorostyrene, Pentachlorophenol Φυτοφάρμακα: 2,4,5-T, 2,4-D, alachlor, aldicarb, d-trans allethrin, amitrole, atrazine, benomyl, beta-HCH, carbaryl, chlordane, chlozolinate, -cyhalothrin,cis-nonachlor, cypermethrin, DBCP, DDT, DDT metabolites, dicofol, dieldrin, endosulfan, esfenvalerate, ethylparathion, fenvalerate, h- epoxide,heptachlor, iprodione, kelthane, kepone, ketoconazole, lindane, linurone, malathion, mancozeb, maneb, methomyl, methoxychlor, metiram, metribuzin, mirex, nitrofen, oxychlordane, permethrin, procymidone, sumithrin, synthetic pyrethroids, toxaphene, trans- nonachlor, tributyltin oxide, trifluralin, vinclozolin, zineb, ziram Φθαλικές ενώσεις : Di-ethylhexyl phthalate (DEHP), Butyl benzyl phthalate (BBP), Di-n- butyl phthalate (DBP), Di-n-pentyl phthalate (DPP), Di-hexyl phthalate (DHP), Di- propyl phthalate (DprP), Dicyclohexyl phthalate (DCHP), Diethyl phthalate (DEP), Other :Penta- to Nonyl-Phenols, Bisphenol A, Bisphenol F, Styrene dimers and trimers, Benzo(a)pyrene, ethane dimethane, sulphonate, tris-4- (chlorophenyl), methane, tris-4-(chlorophenyl), methanol, benzophenone, N-butyl benzene, 4- nitrotoluene, 2,4-dichlorophenol, Cyanazine, Diethylhexyl adipate Μέταλλα: Arsenic, Cadmium, Lead, Mercury , organo-Tin Φάρμακα: drug estrogens - birth control pills, DES, cimetidine Περισσότεροι ΕΔ: ordinary household products (breakdowns products of detergents and associated surfactants, including nonylphenol and octylphenol)

Υποδοχέας Οιστρογόνων

Oehlmann et al (1996) Αλλαγή φύλου (από θηλυκό σε αρσενικό) μπορεί να επαχθεί στο επίπεδο των γονάδων Σπερματογένεση Ώριμο ωοκυτταρο Ωοκύτταρα σε αποσύνθεση Oehlmann et al (1996) Tributyltin (TBT) effects on Ocinebrina aciculata (Gastropoda: Muricidae): sex development, sterilization, sex change, and population decline. Sci. Total Environ. 188: 205–223.

Μηχανισμός δράσης imposex του TBT Πρεγνενολόνη Αφυδρογονάση των 3β-υδροξυστεροϊδών Προγεστερόνη 17α-υδροξυλάση 17α-υδροξυπρογεστερόνη C17,20-λυάση Ανδροστενδιόνη Τεστοστερόνη ΤΒΤ CYP19 = αρωματάση ΤΒΤ Οιστρόνη 17β-οιστραδιόλη

Intersex: Αρρενοποίηση θηλυκών σε χονδροκέφαλους γωβιούς (Gambusia holbrooki ) Θηλυκά Η αρρενοποίηση οφείλεται σε επιμόλυνση από ανδρογόνα και όχι σε αναστολείς της αρωματάσης πρωκτικό πτερύγιο Αρσενικά Orlando EF, Davis WP, Guillette LJ. Aromatase activity in the ovary and brain of the eastern mosquitofish (Gambusia holbrooki) exposed to paper mill effluent. Environmental Health Perspectives. 2002;110(Suppl 3):429-433. γονοπόδιο πρωκτικό πτερύγιο Πλήρες πρωκτικό πτερύγιο

Μέθοδοι για την αναγνώριση χημικών ουσιών με δράση ΕΔ που επικυρώνονται "Κατάλληλα επιστημονικά δεδομένα δεν έχουν παραχθεί για να αξιολογήσουμε τις επιπτώσεις (που) .... χιλιάδες χημικές ουσίες στην παραγωγή σήμερα μπορεί να έχουν για το ενδοκρινικό σύστημα του ανθρώπου και των ζώων” J. George, RTI Senior Toxicologist Το πρόγραμμα ελέγχου του EDC άρχισε το 2001 - οδήγησε την EPA να αναπτύξει ένα πρόγραμμα ελέγχου που χρησιμοποιούνται κατάλληλα επικυρωμένες δοκιμές και επιστημονικά σχετικές πληροφορίες για να καθορίσει εάν ορισμένες ουσίες έχουν δυσμενείς ορμονικές επιδράσεις στον άνθρωπο.

Pillon, Arnaud et al. “Binding of Estrogenic Compounds to Recombinant Estrogen Receptor-Α: Application to Environmental Analysis.” Environmental Health Perspectives 113.3 (2005): 278–284. PMC. Web. 12 Oct. 2016.

Ρεσβερατρόλη

Ρεσβερατρόλη Στα κύτταρα από ER+ καρκίνους του μαστού, η ρεσβερατρόλη δρα σαν αγωνιστής των οιστρογόνων κατά την απουσία οιστραδιόλης Παρουσία οιστραδιόλης δρα ως ανταγωνιστής των οιστρογόνων Σε κάθε περίπτωση η δράση της ρεσβερατρόλης εξαρτάται από τον κυτταρικό τύπο και την ισομορφή του ER (ERα και ERβ)

Αναστολή ή ενίσχυση της ΤΡΑ-προκαλούμενης αυξητικής ρύθμισης του ΑΡ-1 TPA= οξικό δεκατετρανοϋλοφορβόλης Deck, Lorraine M et al. “Substituted trans-Stilbenes Can Inhibit or Enhance the TPA-Induced up-Regulation of Activator Protein-1.” BMC Pharmacology 8 (2008): 19. PMC. Web. 12 Oct. 2016.

Οι φαινολικές ενώσεις του κόκκινου κρασιού π. χ Οι φαινολικές ενώσεις του κόκκινου κρασιού π.χ. Ρεσβερατρόλη και piceatannol μπορεί να συμβάλλουν στην οιστρογονικότητα του κόκκινου κρασιού αφού: Προκαλούν αγωνιστο-εξαρτώμενη ενεργοποίηση του ER Ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων στόχων των οιστρογόνων Ανταγωνίζονται την 17β-οιστραδιόλη για την πρόσδεση στον ER Ασκούν διεγερτική δράση στον πολλαπλασιασμό των ανθρωπίνων κυττάρων αδενοκαρκινώματος μαστού MCF7 Η οιστρογονική δραστικότητα τέτοιων φαινολικών ενώσεων μπορεί να είναι ένας παράγοντας που συνδέει την πρόσληψη κόκκινου κρασιού με τους όγκους του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Μέχρι περισσότερα να γίνουν γνωστά για την οιστρογονικότητα της ρεσβερατρόλης στους ανθρώπους, γυναίκες με ιστορικό καρκίνων ευαίσθητων στα οιστρογόνα, π.χ. καρκίνους του μαστού, των ωοθηκών και της μήτρας, θα πρέπει να αποφεύγουν τα συμπληρώματα ρεσβερατρόλης.

Σήμερα, >35% των ενηλίκων στις ΗΠΑ και περίπου το 17% παιδιών ηλικίας 2-19 ετών είναι παχύσαρκα. Έχει παρατηρηθεί σημαντική αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες Ακόμα και τα κατοικίδια αλλά και οι αρουραίοι των αστικών περιοχών έχουν αυξήσει το μέσο βάρος τους τις τελευταίες δεκαετίες Τα στοιχεία προτείνουν ότι η διατροφή και η άσκηση δεν είναι οι μόνοι παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτή την αυξητική τάση Μία περιβαλλοντική αιτία έχει προταθεί. Χημικά «παχυσαρκογόνα» μπορεί να τροποποιούν τον ανθρώπινο μεταβολισμό δημιουργώντας προδιάθεση για την προσθήκη βάρους σε ορισμένους ανθρώπους Έκθεση κατά την εμβρυϊκή και πρώιμη ζωή σε κάποια από αυτά τα χημικά μπορεί να τροποποιήσουν τον μεταβολισμό του ατόμου και την δημιουργία λιποκυττάρων για όλη του την ζωή

Το TBT είναι «παχυσαρκογόνο» F. Grun & B. Blumberg, 2006, Environmental Obesogens: Organotins and Endocrine Disruption via Nuclear Receptor Signaling. Endocrinology 147(6):S50–S55 Νανομοριακοί αγωνιστές του PPARγ* και υποδοχείς των ρετινοειδών Χ παίζουν σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση των λιπιδίων, την αδιπογένεση, τροποποιούν την έκφραση ενζύμων και στην σύνδεση των λιπαρών οξέων με τον μεταβολισμό της χοληστερόλης Εκτός το TBT οι ΕΔ δισφαινόλη Α, διαιθυλεξυλεστέρας, φθαλικό υπερφθοροοκτανοϊκό είναι άλλα πιθανά «παχυσαρκογόνα». *peroxisome proliferator-activated receptor

Γνωστά ή ύποπτα «παχυσαρκογόνα» Δίαιτα Πολυβρωμοδιφαινυλαιθέρες Φρουκτόζη Πολυχλωριωμένα διφαινύλια (PCB) Genistein Οργανοφωσφορικά παρασιτοκτόνα Όξινο γλουταμινικό νάτριο Chlorpyrifos Νικοτίνη Diazinon Φάρμακα Παραθείο Διαιθυλοστιλβεστρόλη Άλλοι περιβαλλοντικοί ρύποι Οιστραδιόλη Εργοστασιακά Χημικά Βενζο [a] πυρένιο Δισφαινόλη Α (BPA) Σωματίδια αεροδυναμικής διαμέτρου 2,5μm (ΑΣ2,5) Οργανοκασσίτεροι Υπερφθοροοκτανοϊκό οξύ (PFOA) Μόλυβδος Φθαλικές ενώσεις ΤΕΜ ανθρώπινων λιποκυττάρων. Η έρευνα προτείνει ότι διαφορετικά «παχυσαρκογόνα» μπορεί να έχουν διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης, που επηρεάζουν τον αριθμό ή το μέγεθος των λιποκυττάρων.

Αν ενεργοποιηθεί ο PPARγ σε προ-λιποκύτταρα, τότε αυτά γίνονται λιποκύτταρα. Αν είναι ήδη λιποκύτταρο, τότε εισάγεται περισσότερο λίπος στο κύτταρο. Το TBT αλλάζει το μεταβολισμό των εκτιθέμενων ζώων, προδιαθέτοντας τα να κάνουν περισσότερα και μεγαλύτερα λιποκύτταρα. NIH. Role of Environmental Chemical Exposures in the Development of Obesity, Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome (R01). National Institutes of Health Grants [website]. Bethesda, MD:National Institutes of Health, Department of Health and Human Services (2011).

Η έκθεση σε χημικά με οιστρογονική ενεργότητα κατά την πρώιμη ανάπτυξη μπορεί να αυξήσει την πρόσληψη βάρους σε βάθος χρόνου. Σε ηλικία 2 μηνών, ποντίκια που είχαν εκτεθεί σε διαιθυλοστιλβεστρόλη (DES) έχουν το ίδιο βάρος με αυτά που δεν έχουν εκτεθεί Στους έξι μήνες τα ποντίκια που έχουν εκτεθεί έχουν σαφώς μεγαλύτερη μάζα λιπώδους ιστού σε σχέση με τα control

Suzanne Fenton βιολόγος στο NIEHS “Ποντίκια που έχουν εκτεθεί πριν την γέννηση σε PFOA, μια επιφανειοδραστική ουσία που χρησιμοποιείται για τη μείωση της τριβής σε αντικολλητικά μαγειρικά σκεύη, Gore TexTM αδιάβροχα ρούχα, ScotchgardTM απωθητικό λεκέδων σε χαλιά και στρώματα, είναι πιο πιθανό να γίνουν παχύσαρκα όταν ενηλικιωθούν σε σχέση με τα controls” Suzanne Fenton βιολόγος στο NIEHS

Δισφαινόλη-A

Δισφαινόλη-A http://www.bisphenol-a.org http://www.ourstolenfuture.org/newscience/o ncompounds/bisphenola/bpauses.htm http://www.bisphenol-a.org

Εάν πρέπει να γίνουν αντικειμενικά επιστημονικές κρίσεις όσον αφορά τις επιπτώσεις της έκθεσης σε BPA, τότε πρέπει να δίνεται συνεχώς έμφαση στην ταυτόχρονη συλλογή των εσωτερικών δεδομένων έκθεσης για πειραματικά μοντέλα τοξικότητας. Ιστόγραμμα συγκέντρωσης BPA στον ορό του αίματος. 86% των 320 δειγμάτων χαμηλότερα η ακριβώς στο LOD για την BPA (1.3 nM) Justin G. Teeguarden, Antonia M. Calafat, Xiaoyum Ye, Daniel R. Doerge, Mona I. Churchwell, Rudy Gunawan, and Morgan K. Graham Twenty-Four Hour Human Urine and Serum Profiles of Bisphenol A during High-Dietary Exposure Toxicol. Sci. (2011) 123 (1): 48-57 first published online June 24, 2011 doi:10.1093/toxsci/kfr160 http://www.motherjones.com/tom-philpott/2013/03/bpa-harmless-not-so-fast