ΑΝΤΙΔΟΤΑ

EΝΩΣΕΙΣ ΣΥΝΑΡΜΟΓΗΣ ΣΤΗΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Αντιμετώπιση ανεπάρκειας Ενώσεις Fe σε αναιμίες CuΙΙ-L-His2 στην ασθένεια Menkes κακή εντερική απορρόφηση χαλκού Έλλειψη προκύπτει από χορήγηση συναρμοτών για θεραπεία Διφωσφονικά παράγωγα για ανεπάρκεια ασβεστίου

ΕΝΩΣΕΙΣ ΣΥΝΑΡΜΟΓΗΣ ΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΝΩΣΕΙΣ ΣΥΝΑΡΜΟΓΗΣ ΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΗΣ ΜΕ ΒΑΡΕΑ ΜΕΤΑΛΛΑ ΑΝΤΙΔΟΤΑ:ΣΥΝΑΡΜΟΤΕΣ ΠΟΥ ΣΧΗΜΑΤΙΖΟΥΝ ΧΗΛΙΚΕΣ ΕΝΩΣΕΙΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ: Γρήγορη αντίδραση του συναρμοτή με το μέταλλο (συνδεδεμένο σε κάποιο βιολογικό υπόστρωμα). Λαμβάνεται δευτερογενές η τριτογενές σύμπλοκο: Συναρμοτής +μέταλλο +( πιθανόν) κάποιο άλλο συναρμοτή Απέκκριση από το αίμα στα νεφρά και στη συνέχεια στα ούρα από τα οποία μπορεί και να ανιχνευθεί Απέκκριση από την χολή και τα κόπρανα είναι επίσης δυνατή(Cu Fe) Οξεία δηλητηρίαση ο χρόνος είναι κρίσιμος: Χορηγούνται μεγάλες ποσότητες συναρμοτών. Υπάρχει ταχεία μεταφορά των ενώσεων συναρμογής στα νεφρά με κίνδυνο καταστροφής των νεφρών.Η διάλυση είναι απαραίτητη ΕΑΝ Η ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΡΧΙΣΕΙ ΑΡΓΑ ΤΟΤΕ ΟΙ ΒΛΑΒΕΣ ΕΙΝΑΙ ΜΗ ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΕΣ

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΗΣ ΜΕ ΒΑΡΕΑ ΜΕΤΑΛΛΑ ΠΡΟΥΠΟΘΕΣΕΙΣ ΣΥΝΑΡΜΟΤΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΗΣ ΜΕ ΒΑΡΕΑ ΜΕΤΑΛΛΑ ΠΡΟΥΠΟΘΕΣΕΙΣ ΣΥΝΑΡΜΟΤΗ Να είναι ειδικός για το συγκεκριμένο μέταλλο Να μην διαταράσσει όσο το δυνατόν άλλα απαραίτητα μέταλλα Η LD50>400 mgKg-1 Να παρέχει σταθερή χηλική ένωση με το μέταλλο (2 η και περισσότεροι 5/6 μελή, δακτύλιοι) Να δίδει χηλικές ενώσεις διαλυτές στο νερό Ο συναρμοτής να είναι πολύ διαλυτός στο νερό Να παρέχει χηλικές ενώσεις μη τοξικές Οι ενώσεις συναρμογής που προκύπτουν να απεκκρίνονται από τα συστήματα απέκκρισης χωρίς να προκαλούν βλάβες Να μην υφίσταται σημαντικό περαιτέρω μεταβολισμό (λιπόφιλοι μεταβολίτες εισέρχονται στον εγκέφαλο)

Εισήχθη το 1949 σαν αντίδοτο του Lewisite, Cl2AsCH=CHCl. Ιδιότητες ΔΙΜΕΡΚΑΠΡΟΛΗ (Dimercaprol) 2,3-διμερκαπτο-1-προπανόλη. British anti-Lewisite, BAL ΣΥΝΘΕΣΗ Εισήχθη το 1949 σαν αντίδοτο του Lewisite, Cl2AsCH=CHCl. Ιδιότητες Ελαιώδες, δυσάρεστη οσμή, διαλυτό σε αλκοόλη και έλαια, λίγο στο νερό. Αντιδράσεις SH,ROH Έλεγχος περιεκτικότητας Οξείδωση -SH με I2 δίδει δισουλφίδιο

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ΔΙΜΕΡΚΑΠΡΟΛΗΣ Σταθερές χηλικές ενώσεις με As Au Hg διαλυτές στο νερό Χρησιμοποιείται και για Sb, Th, Bi, Pb (EDTA) Όχι για Cd, Se, Te Αποβάλλονται από τα νεφρά. ANAΛΟΓΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ : ΒAL /μέταλλο:2/1 Αποτελεσματικό γρήγορα μετά την λήψη του μετάλλου

Τοξικότητα- Ανεπιθύμητες ενέργειες Νέφροτοξικότητα λόγω αποδέσμευσης βαρέων μετάλλων στα νεφρικά σωληνάρια αλκαλοποιηση των ουρων για να μειωθει η αποδεσμευση μετάλλου Σε 50% περιπτώσεων λαμβανομένων 5mg/Kg ενδομυικώς Αύξηση διαστολικής-συστολικής πίεσης ταχυκαρδία (παρέρχεται). Ναυτία σπανίως έμετος πονοκέφαλος Εισέρχεται στον εγκέφαλο Προκαλεί ανακατανομή βαρέων μετάλλων, όπως του Hg στον εγκέφαλο Χορήγηση-Τύχη στον οργανισμό Ενδομυικώς βαθέως. Ενδομυικώς(αραχιδέλαιο) 300/mg/3ml-Δόση 3mg/Kg Λόγω τοξικότητας συχνή χορήγηση μικρών δόσεων Απορρόφηση σχετικά εύκολη Μέγιστη συγκέντρωση 30-60 min Βιολογικός χρόνος ημιζωής βραχύς 4h Παρατηρείται στα ούρα αύξηση θείου,γλυκορουνιδίων,όχι αιθερικού θείου

2,3 ΔΙΜΕΡΚΑΠΤΟ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΟΞΥ Συνώνυμα: meso-dimercaptosuccinic acid, succimer, chemet ή DMSA Σύνθεση Μηχανισμός Δράσης Μ= Hg, As, Pb

Χορήγηση-Τοξικότητα-Τύχη στον οργανισμό Δραστικό και από το στόμα. Υδατοδιαλυτό Μικρότερη τοξικότητα του BAL (λιγότερο λιπόφιλο). Μετά την απορρόφηση μετατρέπεται σε μικτό δισουλφίδιο με την κυστεϊνη. Στο αίμα είναι συνδεδεμένο με Cys της αλβουμίνης Υφίσταται ηπατοεντερική απέκκριση. Αποβολή succimer-Pb στα ούρα με γρήγορη μείωση του μόλυβδου στο αίμα. Δεν προκαλεί κινητοποίηση απαραίτητων μετάλλων Δισουλφίδιο DMSA με κυστεΐνη

AIΘΥΛΕΝΟ-ΔΙΑΜΙΝΟ-ΤΕΤΡΑΟΞΙΚΟ-ΑΣΒΕΣΤΙΟ-ΝΑΤΡΙΟ CaNa2-EDTA,Calcium disodium versenate, Endrate Σύνθεση

CaNa2EDTA Iδιότητες Λευκό κρυσταλλικό άοσμο ελαφρά αλατώδης γεύση Λίγο υγροσκοπικό σταθερό στον αέρα πολύ διαλυτό στο νερό Προσδιορισμός περιεκτικότητας Ογκομέτρηση με Pb(NO3)2 δείκτη ξυλενόλη. Τέλος πορτοκαλέρυθρο Ογκομέτρηση του Pb(NO)3 με CaNa2EDTA , παρουσία ξυλενόλης , μέχρι κίτρινου χρώματος. Μηχανισμός Δράσης Συναρμογή με πολλά μέταλλα (ΙΙ,ΙΙΙ). Μέταλλο με μεγαλύτερη σταθερά σταθερότητας εκτοπίζει το άλλο. Κυρίως για δέσμευση Pb. Δεσμεύει τον μολυβδο απο τα οστά Καλή δέσμευση Hg++ .Λόγω μεγάλης υδροφιλικότητας δεν εισέρχεται στο κύτταρο για να αποσπάσει τον ενδοκυτταρικά συνδεδεμένο υδράργυρο

CaNa2EDTA Τύχη στον οργανισμό Χαμηλή απορρόφηση από το ΓΕΣ 5% Παρεντερική χορήγηση Εξωκυττάρια κατανομή. Βιολ.Τ1/2 20-60 min Αποβολή από τα νεφρά 50% σε 1 h, 95% σε 24 h Τοξικότητα Κινητοποίηση απαραίτητων μετάλλων πχ Zn, Mn, Cu Εκφύλιση ουροφόρων σωληναρίων (αντιστρεπτή, τελικά μόνιμη) (Πιθανόν λόγω συσσώρευσης Β.Μ.. Ενυδάτωση Η νεφροτοξικότητα του CaNa2EDTA οφειλεται εν μερει και στην δέσμευση/απόσπαση των ενδογενών μετάλλων των νεφρικων σωληναρίων Αδυναμία, έμετος, αδιαθεσία, ρινική συμφόρηση, φταρνισμός, αναιμία, δερματίτις Δυνατόν τετανία, σπασμός λόγω δέσμευσης Ca++ Δόση- Οδοί χορήγησης Ενδοφλέβια έγχυση: 1g/200-500 ml,ισοτονικής γλυκόζης, ή 5% φυσιολ.ορό σε 1h , 2 ημερησίως επί 3-5 ημέρες Ημερήσια δόση όχι>50 mg/kg, παιδιά 35 mg/kg Eνδομυικά: 1 g σε 0.5% προκαΐνη, 2 φορές ημερησίως. Από το στόμα μπορεί να επιτείνει τη κατάσταση

Na2EDTA Αντενδείκνυται η χρήση του ως αντίδοτο γιατί δεσμεύει το ασβέστιο Σε επείγουσα αντιμετώπιση υπερασβεσταιμίας, καρδιακής αρρυθμίας συνδεόμενης με υψηλά επίπεδα ασβεστίου Πρόσθετο σε φαρμακευτικά σκευάσματα (δέσμευση Β.Μ. που καταλύουν διάσπαση συστατικών) Δε μεταβολίζεται Κατανέμεται στο εξωκυττάριο υγρό Αποβάλλεται από τα ούρα, το 50% σε 1ώρα

Διαιθυλενοτριαμινοπεντα-οξικό οξύ DTPA CaNa3DTPA: λανθανίδες, ακτινίδες, Pu

D-πενικιλλαμίνη D-β,β-διμεθυλο κυστεΐνη, D-3-μερκαπτοβαλλίνη Cuprimine Aπομόνωση το 1953 από ούρα ασθενών Ικανότητα συναρμογής με μέταλλα, εφαρμογή στην ασθένεια Wilson και σαν αντίδοτο Σύνθεση Κάθαρση Καθίζηση με Hg, απαιώρηση με νερό Καθίζηση Hg με H2S διήθηση συμπύκνωση Κρυστάλλωση ανακρυστάλλωση από νερό Ιδιότητες Στερεό κρυσταλλικό λευκό, λίγο πικρό, διαλυτό στο νερό, λίγο αλκοόλη, αδιάλυτο αιθέρα Ποσοτικός προσδιορισμός Ογκομέτρηση με (CH3COO)2Hg δείκτη διφαινυλοκαρβαζόνη. Τέλος ρόδινο ιώδες χρώμα

ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΕΝΙΚΙΛΛΑΜΙΝΗΣ

D-πενικιλλαμίνη Δράση Μηχανισμός Παρέχει χηλικές ενώσεις με ΒΜ Cu, Pb, Hg Αποβολή των συμπλόκων στα ούρα Χρήσεις 1. Ηπατοφακοειδή εκφύλιση.Νόσος του Wilson (Mεταβολική ανωμαλία κατακράτηση χαλκού κυρίως ήπαρ νεφρά εγκέφαλο λόγω ανικανότητας αποβολής) Κινητοποίηση του χαλκού από την πενικιλλαμίνη από τους ιστούς στα ούρα 2. Δηλητηριάσεις Cu, Hg, Pb, Zn 3. Ρευματικές καταστάσεις (ρευματοειδής αρθρίτις) Μηχανισμός όχι γνωστός. Ελάττωση ασβεστίου και του ρευματοειδούς παράγοντα IgM.Η ελάττωση αυτή δεν συνεπάγεται μείωση ανοσοσφαιρινών

D-πενικιλλαμίνη Χρήσεις 4. Πρωτογενή χολική κίρρωση του ήπατος:Αύξηση του χαλκού στο πλάσμα και ήπαρ 5. Κυστινουρία (κληρονομική): Μη επαναρρόφηση κυστίνης από τα ουροφόρα σωληνάρια Αποτέλεσμα: Κατακρήμνιση λόγω μικρής διαλυτότητας, οπότε σχηματίζονται λίθοι..Αύξηση ούρησης λήψη ύδατος αλκαλοποίηση με ΝaHCO3.Εάν δεν υπάρξει αποτέλεσμα τότε χορηγείται πενικιλλαμίνη 6. Θεραπεία σκληροδερμίας Πιθανώς μέσω ανοσολογικών μηχανισμών

Καλή απορρόφηση από το γαστρεντερικό 40-70% Απορρόφηση Κατανομή Απέκκριση Καλή απορρόφηση από το γαστρεντερικό 40-70% Μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα 1-3 ώρες in vivo: Σταθερή αποσουλφουράση, οξειδάση L-αμινοξέων (αντιδιαστολή με κυστεϊνη) Βιομετατρέπεται στο ήπαρ. Μικρό ποσοστό παραμένει αμετάβλητο Μεταβολίτες: δισουλφίδια με κυστεϊνη και S-μεθυλο-πενικιλλαμίνη Τοξικότητα:Βραχεία χρήση λόγω τοξικότητας Αλλεργίες.Δέρμα Αίμα: Λευκοπενία θρομβοκυτοπενία ακοκκιοκυτταραιμία Νεφρά: Λευκωματουρία αιματουρία ανατάξιμη στην αρχή L-πενικιλλαμίνη: τοξική γιατί παρεμποδίζει βιοσύνθεση πυριδοξίνης

Δόσεις Μορφές Αντίδοτο Β.Μ.:250 –500 mg δύο φορές ημερησίως Αντιρευματικό :125 mg μια φορά την ημέρα με βαθμιαία αύξηση σε 250 mg και 1 g για 12 εβδομάδες Κυστινουρία:500 mg / 4 ημέρες έως οι συγκεντρώσεις του Cu στο αίμα πέσουν κάτω από 0.5 μg/ml Νόσο Wilson: 250mg ημερησίως Μορφές Καψάκια 125 ,250 mg

Ν-ακετυλο-πενικιλλαμινη Ν-ακετυλο-πενικιλλαμίνη: Περισσότερο αποτελεσματική σε υδράργυρο (πιο ανθεκτική στον μεταβολισμό)

Τριαιθυλενοτετραμίνη ΤΕΤΑ, Τριεντίνη ΣΥΝΘΕΣΗ Πολύ αποτελεσματικό για τη σταθερή δέσμευση του Cu2+. Χρησιμοποιείται στην ασθένεια Wilson Χαμηλότερη τοξικότητα από την πενικιλλαμίνη

Δεσμεύει σταθερά τον Fe3+ Ερυθρωποί οκταεδρικοί κρύσταλλοι ΔΕΣΦΕΡΟΞΑΜΙΝΗ –ΔΕΦΕΡΟΞΑΜΙΝΗ Desferoxamine-Deferoxamine mesylate Desferal Παρασκευή Από καλλιέργειες streptomyces pilosus σαν σύμπλοκο Fe3+. Ελεύθερη μετά από χημική κατεργασία Μηχανισμός Δράσης Μεγάλη τάση συναρμογής με Fe3+ μικρή για Ca2+ Δεσμεύει σταθερά τον Fe3+ Ερυθρωποί οκταεδρικοί κρύσταλλοι Απομακρύνει Fe3+ από την αιμοσιδερίνη,φερριτίνη και λιγότερο από τρανσφερίνη Δεν απομακρύνει τον σίδηρο κυτοχρωμάτων και αιμοσφαιρίνης Μηχανισμός Δράσης

Σοβαρή δηλητηρίαση από Fe (Fe3+, Fe2+) ΔΕΣΦΕΡΟΞΑΜΙΝΗ Χρήση Σοβαρή δηλητηρίαση από Fe (Fe3+, Fe2+) Υπερφόρτωση σιδήρου (θαλασσαιμία, μεταγγίσεις, αιμόλυση κλπ) Απομάκρυνση Al3+ Αύξηση αποτελεσματικότητας με συγχορήγηση ασκορβικού οξέος (Ενδοφλέβια έγχυση 10mg/kg ανά 4 h επί 4 ημ.Ακολούθως 5 mg/kg για τις επόμενες 8h) Ενδομυϊκώς 40mg/kg κάθε 4-12 h Aιμοχρωμάτωση: Ενδοφλέβια 2g με αργή έγχυση Ενδοπεριτοναϊκώς 2g με αργή έγχυση πάνω από 2 h Βιομετατροπή Μεταβολίζεται γρήγορα στους ιστούς και πλάσμα Τα 2/3 από χολή 1/3 από πλάσμα Προκαλεί τοξικότητα, αλλεργίες, νευροτοξικότητα Βιοδιαθεσιμότητα Μικρή απορρόφηση από ΓΕΣ. Συνήθως ενέσιμο iv.Τ ½ 1 ώρα

Δεφεριπρόνη (1,2 διμεθυλο-3-υδροξυπυριδ-4-όνη) Σύνθεση: Μηχανισμός δράσης:

Δεφεραζιρόξη 4-(3,5-δις(2-υδροξυφαινυλο)-1,2-4-τριαζολ-1-υλο)βενζοϊκό οξύ

Μηχανισμός δράσης δεφεραζιρόξης

Χηλικοί συναρμοτές EDTA: μόλυβδος, βανάδιο, κάδμιο, κοβάλτιο, μαγνήσιο, νικέλιο,ουράνιο, σελήνιο, χαλκός, χρώμιο Δεσφεροξαμίνη Σίδηρος, αργίλιο Διμερκαπρόλη: μόλυβδος, αρσενικό, βισμούθιο, νικέλιο, υδράργυρος, χαλκός, χρυσός D-πενικιλλαμίνη:αρσενικό, κάδμιο, κοβάλτιο, μόλυβδος, νικέλιο, σίδηρος, ψευδάργυρος, χαλκός Succimer:αρσενικό, μόλυβδος