4.2. ΛΕΙΣΜΑΝΙΩΣΗ ΣΤΟ Σ Μ. Σαριδομιχελάκης Παθολογική Κλινική, Τμήμα Κτηνιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

ΜΕΤΑΔΟΣΗ L. infantum Μετάδοση: θηλυκά Phlebotomus spp. >> άμεση μετάδοση, μετάδοση in utero, μετάγγιση αίματος Πρωτογενής δεξαμενή: Σ Άλλες δεξαμενές: λαγοί, άγρια σαρκοφάγα, γάτες (?), τρωκτικά (?) κ.α. Άνθρωπος: τυχαίος τελικός ξενιστής που συχνά μολύνεται αλλά σπάνια εμφανίζει τη νόσο

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Από τις συχνότερες νόσους του Σ Σ με τη νόσο: 2-5% Ορολογικά θετικοί Σ (συγκέντρωση IgG έναντι της Leishmania spp. μεγαλύτερη από το όριο θετικότητας): 10-30% (ανάλογα και με το όριο θετικότητας) Μολυσμένοι Σ (θετική PCR-DNA της Leishmania spp σε ένα ή περισσότερους ιστούς): 50-80%

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Leishmania Κυτταρική ανοσία (θάνατος Leishmania) Νόσος Ασυμπτωματική μόλυνση Νόσος Χυμική ανοσία (IgG) IgG

ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΣΚΥΛΟΙ IL-2 IL-12 IFN -γ TNF-α κλπ. Ενεργοποίηση μακροφάγων Th1 λεμφοκύτταρα Ενεργοποίηση μακροφάγων Ενδοκυτταρική παραγωγή οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) Θάνατος Leishmania

ΜΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΙ ΣΚΥΛΟΙ Th2 λεμφοκύτταρα IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 κλπ. Ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός Leishmania Υπερπαραγωγή IgG Κοκκιωματώδης φλεγμονή Ανοσοσύμπλοκα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ-ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΤΑΥΤΟΤΗΤΑΣ Φύλο: αρσενικά > θηλυκά Φυλή: Boxer, GSD, Rottweiler Φυλές μειωμένου κινδύνου: Ibizian hound Ηλικία: συνήθως > 9 μηνών Συνθήκες διαβίωσης: σε εξωτερικούς χώρους > στο σπίτι αγροτικές, ημιαστικές > αστικές περιοχές

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Ανορεξία, απώλεια βάρους Κατάπτωση, εύκολη κόπωση Ωχρότητα βλεννογόνων (λόγω αναιμίας) Περιφερική λεμφαδενομεγαλία (όμως τα λεμφογάγγλια μπορεί να είναι φυσιολογικά ή ακόμα και υποπλαστικά σε Σ με απίσχναση) Σπληνομεγαλία

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ Ατροφία μασητήρων (κροταφιτών) Πολυαρθρίτιδα Χωλότητα Επίσταξη-ρινορραγία, ρινίτιδα (πταρμοί), βήχας Πολυουρία-πολυδιψία, ουραιμικό σύνδρομο (ελκώδης στοματίτιδα, έμετοι, διάρροια, μέλαινα), νεφρωσικό σύνδρομο Κολίτιδα

Ατροφία κροταφιτών μυών σε Σ με λεϊσμανίωση

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΟΦΘΑΛΜΟΥΣ Βλεφαρίτιδα Επιπεφυκίτιδα, κερατίτιδα Ξηρή κερατοεπιπεφυκίτιδα Ιριδοκυκλίτιδα Πανοφθαλμίτιδα Χοριοαμφιβληστροειδίτιδα

Βλεφαρίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Βλεφαρίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Βλεφαρίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ Αποφολιδωτική δερματίτιδα (φολίδες, ερύθημα, πιθανά αλωπεκία-υποτρίχωση): συνήθως ξεκινάει από τα πτερύγια των αυτιών και τους αγκώνες και στη συνέχεια γενικεύεται Ελκώδης δερματίτιδα: χείλη πτερυγίων αυτιών > οστέινες προεξοχές, βλεννογονοδερματικά όρια, πέλματα κλπ. Οζώδης δερματίτιδα: μονήρη ή πολλαπλά οζίδια Άσηπτη φλυκταινώδης δερματίτιδα (ενδεχομένως να μην οφείλεται στη λεϊσμανίωση αλλά σε συνυπάρχουσα φυλλώδη πέμφιγα)

Αποφολιδωτική δερματίτιδα (φολίδες, ερύθημα, υποτρίχωση) στην οπίσθια επιφάνεια του αγκώνα σε Σ με λεϊσμανίωση

Αρχόμενη αποφολιδωτική δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Αποφολιδωτική δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Αποφολιδωτική δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Έλκη στο χείλος του πτερυγίου του αυτιού Σ με λεϊσμανίωση

Έλκη που καλύπτονται από αιμορραγικές εφελκίδες και αποφολιδωτική δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Έλκη στις οστέινες προεξοχές Σ με λεϊσμανίωση

Έλκη στα βλεννογονοδερματικά όρια Σ με λεϊσμανίωση

Έλκη στα βλεννογονοδερματικά όρια Σ με λεϊσμανίωση

Οζώδης δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ Βλατιδώδης δερματίτιδα Αλλοιώσεις (βλατίδες, οζίδια, έλκη) στα σημεία ενοφθαλμισμού Υπερκεράτωση ακρορρινίου Υπερκεράτωση πελματικών φυμάτων Ονυχογρύπωση, παρονυχία

Βλατιδώδης δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Βλατιδώδης και αποφολιδωτική δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Υπερκεράτωση ακρορρινίου, αποφολιδωτική δερματίτιδα και ελκώδης δερματίτιδα σε Σ με λεϊσμανίωση

Ονυχογρύπωση σε Σ με λεϊσμανίωση

Ονυχογρύπωση σε Σ με λεϊσμανίωση

Ερύθημα και αιμορραγίες στο δέρμα Σ με λεϊσμανίωση πιθανότατα λόγω αγγειίτιδας

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Αναιμία (μη αναγεννητική) Θρομβοκυτταροπενία (συνήθως ήπια) ολικές πρωτεΐνες, λευκωματίνες, σφαιρίνες, λόγος λευκωματίνες/σφαιρίνες BUN-κρεατινίνη-P (χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) ALT-ALP (συνήθως ήπια) CK-LDH ειδικό βάρος ούρων (χρόνια νεφρική ανεπάρκεια) Πρωτεϊνουρία

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ-ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΝΤΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Δεμοδήκωση ενηλίκων, γενικευμένη δερματοφυτίαση Βακτηριακή δερματίτιδα Φυλλώδης πέμφιγα Συστηματικά νοσήματα (μεταδοτικά και μη): ερλιχίωση, πιροπλάσμωση, διροφιλαρίωση, νεοπλάσματα κλπ. Να διερευνώνται σε όλους τους σκύλους με λεϊσμανίωση και μη τυπική κλινική εικόνα, μη τυπικά αποτελέσματα εργαστηριακών εξετάσεων καθώς και σε σκύλους που εμφανίζουν τη λεϊσμανίωση σε προχωρημένη ηλικία

Φυλλώδης πέμφιγα σε Σ με λεϊσμανίωση

ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΝΤΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Τυχαία συνύπαρξη Συνθήκες διαβίωσης (π.χ. σε εξωτερικούς χώρους) Μη χρήση εντομοαπωθητικών-εξωπαρασιτοκτόνων Λεϊσμανίωση ανοσολογικές διαταραχές άλλο νόσημα (π.χ. δεμοδήκωση, δερματοφυτίαση) Άλλο νόσημα (π.χ. μονοκυτταρική ερλιχίωση, νεόπλασμα) ανοσολογικές διαταραχές εμφάνιση λεϊσμανίωσης σε σκύλο που προηγουμένως ήταν μολυσμένος αλλά ανθεκτικός και δεν εμφάνιζε τη νόσο

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Διάγνωση της μόλυνσης από Leishmania spp. (συνήθως αδιάφορη στην κλινική πράξη αλλά με τεράστιο ερευνητικό ενδιαφέρον): μοριακές δοκιμές (PCR, nested PCR, real-time PCR) Διάγνωση της νόσου: Κλινική εικόνα, εργαστηριακά ευρήματα Μικροσκοπική εξέταση (συνήθως λεμφογάγγλια) Ορολογική εξέταση (ποσοτική-IFAT, ELISA) Έλεγχος για επιπλοκές-συνυπάρχοντα νοσήματα Προληπτικός έλεγχος υγιών Σ (κάθε 6-12 μήνες): Ορολογική ± μικροσκοπική εξέταση

ΜΟΛΥΣΜΕΝΟΙ ΣΚΥΛΟΙ Κυτταρική ανοσία Χυμική ανοσία Πυκνότητα Leishmania Τίτλος αντισωμάτων Κυτταρική ανοσία Ασυμπτωματική μόλυνση Νόσος Χυμική ανοσία

ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΛΕΜΦΟΓΑΓΓΛΙΩΝ Συνήθως θετική (>90-95%) σε Σ με τη νόσο και συνήθως αρνητική σε μολυσμένους υγιείς Σ και σε μολυσμένους Σ με άλλα νοσήματα Ευαισθησία: εξεταστής, παρασιτικό φορτίο, αριθμός οπτικών πεδίων (1.000 x) Ειδικότητα: εξεταστής

Αμαστιγοφόρες μορφές Leishmania σε επίχρισμα λεμφογαγγλίου Σ με λεϊσμανίωση

Αμαστιγοφόρες μορφές Leishmania σε επίχρισμα λεμφογαγγλίου Σ με λεϊσμανίωση

ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΟΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ (IFAT, ELISA) Συνήθως θετική (>95%) σε Σ με τη νόσο ή σε Σ που θα εμφανίσουν σύντομα τη νόσο και συνήθως αρνητική ή ασθενώς θετική (πολύ μικρή συγκέντρωση IgG) σε μολυσμένους υγιείς Σ και σε μολυσμένους Σ με άλλα νοσήματα Ευαισθησία: τεχνική, όριο θετικότητας Ειδικότητα: όριο θετικότητας Όσο αυξάνει το όριο θετικότητας μειώνεται η ευαισθησία και αυξάνει η ειδικότητα

ΜΗ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΤΑΧΕΙΑ ΟΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Να χρησιμοποιούνται kit από αξιόπιστο παρασκευαστή και με δημοσιευμένη διαγνωστική αξία Το όριο θετικότητας των kit που είναι εμπορικά διαθέσιμα διαφέρει Να γίνεται πάντα και ποσοτική ορολογική εξέταση (απαραίτητη για την παρακολούθηση της θεραπείας)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΣΤΟΧΟΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Κλινική ίαση: εξαφάνιση συμπτωμάτων και εργαστηριακών διαταραχών Μείωση μόλυνσης των φλεβοτόμων: μείωση παρασιτικού φορτίου στο δέρμα + εντομοαπωθητικά Παρασιτολογική ίαση: δεν έχει νόημα στις ενδημικές περιοχές αφού οι Σ θα ξαναμολυνθούν Αλλαγή ανοσολογικής ανταπόκρισης στη Leishmania: οριστική ίαση και μη υποτροπή

ΕΠΙΛΟΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Κλινικά και εργαστηριακά υγιείς αλλά ορολογικά θετικοί Σ: εντομοαπωθητικά και α) παρακολούθηση (μικρός τίτλος IgG) ή β) αλλοπουρινόλη ή δομπεριδόνη x ... Σ με λεϊσμανίωση αλλά χωρίς χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή με σταδίου Ι ή ΙΙ χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (κρεατινίνη <2 mg/dl): εντομοαπωθητικά και αλλοπουρινόλη x ... και αντιμονιακή μεγλουμίνη ή μιλτεφοσίνη x 4 εβδομάδες Σ με τη νόσο και κρεατινίνη >2 mg/dl: εντομοαπωθητικά και αλλοπουρινόλη x ... (αλλά επιφυλακτική-δυσμενής πρόγνωση)

ΑΛΛΟΠΟΥΡΙΝΟΛΗ Μηχανισμός δράσης: αναστολή σύνθεσης πρωτεϊνών στη Leishmania (λεϊσμανιοστατική) Δόση: 10-20mg/Kg ΣΒ, BID, PO x … (τουλάχιστον 12 μήνες και συχνά εφόρου ζωής) Αποτελεσματικότητα: μέτρια Αποτροπή εμφάνισης νόσου (ασυμπτωματικοί, οροθετικοί) Πιθανά κλινική ίαση, ιδιαίτερα σε Σ με ήπια συμπτώματα Παρενέργειες: ουρολιθίαση από ξανθίνη (ενδεχομένως μείωση κινδύνου με εμπορικές τροφές χαμηλής περιεκτικότητας σε πουρίνες) Εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών: μακροχρόνια χορήγηση

ΔΟΜΠΕΡΙΔΟΝΗ Μηχανισμός δράσης: ενεργοποίηση κυτταρικής ανοσίας χωρίς να έχει άμεση δράση κατά της Leishmania Δόση (θεραπευτική): 1 mg/kg, BID, PO x 4 εβδομάδες που επαναλαμβάνεται κάθε 3-6 μήνες Αποτελεσματικότητα: μέτρια Αποτροπή εμφάνισης νόσου (ασυμπτωματικοί, οροθετικοί) Πιθανά κλινική ίαση σε Σ με πολύ ήπια συμπτώματα Παρενέργειες: γαλακτόρροια, ψευδοκύηση, διάρροια

ΑΝΤΙΜΟΝΙΑΚΗ ΜΕΓΛΟΥΜΙΝΗ Μηχανισμός δράσης: αναστολή μεταβολισμού γλυκόζης και λιπιδίων στη Leishmania (λεϊσμανιοκτόνος) Δόση: 100mg/Kg ΣΒ, SID, SC x 4 εβδομάδες Αποτελεσματικότητα: μεγάλη Παρενέργειες: συστηματικές (0-75%: κατάπτωση, ανορεξία, έμετοι, διάρροια, παγκρεατίτιδα, κλπ), τοπικές (0-53%: πόνος, σηπτική ή άσηπτη φλεγμονή) Εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών: υποδοσία, πολλοί «κύκλοι» θεραπείας Να χορηγείται μόνο σε Σ με συμπτώματα λεϊσμανίωσης ή σε περίπτωση κλινικής υποτροπής κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας, στο ενδεδειγμένο δοσολογικό σχήμα.

ΜΙΛΤΕΦΟΣΙΝΗ Μηχανισμός δράσης: αναστολή σύνθεσης φωσφολιπιδίων, στερολών και κυτταρικής μεμβράνης στη Leishmania (λεϊσμανιοκτόνος) Δόση: 2mg/Kg SID, PO (στην τροφή) x 4 εβδομάδες Αποτελεσματικότητα: μεγάλη Παρενέργειες: έμετοι, διάρροια Εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών: πιθανή (πολλοί «κύκλοι» θεραπείας) Να χορηγείται μόνο σε Σ με συμπτώματα λεϊσμανίωσης ή σε περίπτωση κλινικής υποτροπής κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας, στο ενδεδειγμένο δοσολογικό σχήμα.

Κλινική βελτίωση 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με αλλοπουρινόλη σε Σ με λεϊσμανίωση που εμφάνιζε μόνο ελκώδη δερματίτιδα και κανένα άλλο σύμπτωμα ή εργαστηριακό εύρημα

Κλινική βελτίωση 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας με αντιμονιακή μεγλουμίνη (x 1 μήνα) και αλλοπουρινόλη (x 3 μήνες) σε Σ με λεϊσμανίωση

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Κλινική εξέταση Αιματολογική Βιοχημική ± ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών Ανάλυση ούρων (με λόγο πρωτεϊνών/κρεατινίνης) ± καλλιέργεια ούρων (σε υποψία ουρολοίμωξης) Μικροσκοπική λεμφογαγγλίου): η μη ανίχνευση Leishmania είναι θετικό προγνωστικό σημείο Ορολογικές εξετάσεις (IFAT): η μείωση του τίτλου είναι θετικό προγνωστικό σημείο) Να γίνονται: α) στις 14 και τις 28 ημέρες της θεραπείας με μεγλουμίνη ή μιλτεφοσίνη, β) στη συνέχεια κάθε 6 μήνες ή όταν διαπιστωθούν συμπτώματα υποτροπής

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ Μιλτεφοσίνη ή αντιμονιακή μεγλουμίνη x 1 μήνα (ενδεχομένως 2ος «κύκλος» στους 6 μήνες αν επιμένουν τα συμπτώματα ή/και τα εργαστηριακά ευρήματα) + αλλοπουρινόλη x τουλάχιστον ≥ 1 έτος Επανεξετάσεις κάθε 6 μήνες x …

ΜΕΤΑ ΤΟΥΛΑΧΙΣΤΟΝ 1 ΕΤΟΣ Επανεξετάσεις κάθε 6 μήνες x … Κλινική εξέταση Κ.Φ. Αιματολογική, βιοχημική, ούρων Κ.Φ. Μικροσκοπική Αρνητική Ορολογική Μειωμένος τίτλος Διακοπή θεραπείας

ΜΕΤΑ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Επανεξετάσεις κάθε 6 μήνες εφ’ όρου ζωής Κλινική εξέταση Αιματολογική, βιοχημικές, ούρων Μικροσκοπική Ορολογική Επανέναρξη θεραπείας σε ένδειξη επικείμενης υποτροπής (ήπια συμπτώματα, αναιμία, υπερσφαιριναιμία, πρωτεϊνουρία, αύξηση τίτλου, αυξημένο παρασιτικό φορτίο)

ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ Μετά τη διακοπή της θεραπείας: αλλοπουρινόλη (10-20 mg/kg BID) ± μιλτεφοσίνη ή αντιμονιακή μεγλουμίνη Στη διάρκεια της θεραπείας με αλλοπουρινόλη: συνέχιση αλλοπουρινόλης και προσθήκη μιλτεφοσίνης ή αντιμονιακής μεγλουμίνης Να αποφεύγεται η επαναλαμβανόμενη χορήγηση μιλτεφοσίνης και μεγλουμίνης. Έλεγχος για συνυπάρχοντα νοσήματα

ΑΛΛΕΣ ΔΡΑΣΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ Αμινοσιδίνη: ενδεχομένως στο μέλλον Αμφοτερικίνη Β: να αποφεύγεται στο Σ (ουσία εκλογής για σπλαγχνική λεϊσμανίωση ανθρώπου) Μετρονιδαζόλη + σπιραμυκίνη: πολύ ήπια δράση Φθοριοκινολόνες: πολύ ήπια δράση Πενταμιδίνη

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χ.Ν.Α.: διαιτητικά μέτρα, υγρά-ηλεκτρολύτες κ.λ.π. Επίσταξη-ρινορραγία: Άμεση αντιμετώπιση: δεξαμεθαζόνη (1-2mg/Kg IV), ψυχρά επιθέματα, επιπωματισμός ρινικών κοιλοτήτων Μακροπρόθεσμη αντιμετώπιση: πρεδνιζολόνη (1mg/Kg SID, PO x 5-10 ημέρες)

ΠΡΟΛΗΨΗ

ΠΡΟΛΗΨΗ Εντομοαπωθητικά Δομπεριδόνη Εμβόλια (CaniLeish) Συνδυασμοί (ιδιαίτερα σε Σ υψηλού κινδύνου)

ΕΝΤΟΜΟΑΠΩΘΗΤΙΚΑ Περιλαίμια: δελταμεθρίνη, φλουμεθρίνη Spot-on: περμεθρίνη Μειώνουν (δε μηδενίζουν) τη συχνότητα νυγμάτων φλεβοτόμων (μολυσμένων και μη μολυσμένων) Απαραίτητα σε όλους τους Σ που ζουν σε ενδημικές περιοχές Απολύτως απαραίτητα σε όλους τους Σ που κάνουν θεραπεία λεϊσμανίωσης (μείωση κινδύνου μόλυνσης φλεβοτόμων από ανθεκτικά στα φάρμακα στελέχη Leishmania)

ΔΟΜΠΕΡΙΔΟΝΗ Δόση: 0,5 mg/kg, SID, ΡΟ x 1 μήνα (η προληπτική-εγκεκριμένη δόση είναι 4 φορές μικρότερη από τη θεραπευτική που χρησιμοποιείται για την αποτροπή εμφάνισης της νόσου σε ασυμπτωματικούς ορολογικά θετικούς Σ και σε Σ με πολύ ήπια συμπτώματα λεϊσμανίωσης) Συχνότητα χορήγησης: κάθε 3-6 μήνες

ΕΜΒΟΛΙΟ (CANILEISH) Προϋποθέσεις εμβολιασμού: κλινικά υγιείς και ορολογικά αρνητικοί Σ ≥ 6 μηνών Χορήγηση: κάθε 21 ημέρες x 3 φορές κάθε χρόνο Αποτελεσματικότητα ≈ 70% + μείωση μολυσματικότητας στους φλεβοτόμους Ασφάλεια: ικανοποιητική Εμφάνιση οροθετικότητας: πιθανή Διαφοροποίηση από θετική ορολογική εξέταση λόγω φυσικής μόλυνσης-(επικείμενης) νόσου: ορολογική εξέταση με αντιγόνο L. infantum που δεν υπάρχει στο εμβόλιο