Παθογένεια και προγνωστικοί δείκτες καρκίνου του μαστού

Παθογένεια Καρκίνου του Μαστού Σημαντική επίδραση  Γενετικοί παράγοντες  Ορμονικοί παράγοντες  Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Γενετικοί παράγοντες BRCA1 (17q21.3) or BRCA2 (13q12-13)  % τυχαίου δείγματος γυναικών με καρκίνο του μαστού εμφανίζουν κληρονομικό καρκίνο: μετάλλαξη στα γονίδια προδιάθεσης BRCA1 (17q21.3) or BRCA2 (13q12-13) τα οποία κληρονομούνται με αυτοσωματικό επικρατούντα τύπο κληρονομικότητας  Ανεξάρτητα οικογενειακού ιστορικού: Προεμμηνοπαυσιακοί καρκίνοι,Εβραϊκή φυλή (35%), τριπλά αρνητικοί (5 φορές), καρκίνοι ωοθηκών/περιτοναίου, ανδρικός καρκίνος (15% BRCA2)  Γυναίκες: καρκίνος ωοθηκών  Άνδρες: καρκίνος προστάτη, παγκρέατος  Αυξημένος κίνδυνος για άλλους συμπαγείς όγκους: μελάνωμα, καρκίνος δέρματος, στομάχου, χοληφόρων, ενδομητρίου, παχέος εντέρου

Κριτήρια για την εκτίμηση κινδύνου κληρονομικού καρκίνου Ασθενείς με: ●Γυναικείο καρκίνο μαστού διαγνωσθέντα <50έτη ●Τριπλά αρνητικό καρκίνο διαγνωσθέντα <60 έτη ●Δυο ή περισσότερες πρωτοπαθείς καρκίνους μαστού ●Καρκίνο σάλπιγγας ή ωοθήκης ή πρωτοπαθής καρκίνος του περιτοναίου ●Ανδρικό καρκίνο μαστού ●Εβραϊκής φυλής Ashkenazi (central or eastern European) ιδιαίτερα αν πάσχουν από καρκίνο μαστού ή άλλων εστιών σχετιζόμενων με τα γονίδια BRCA, ανεξάρτητα ηλικίας

Κριτήρια για την εκτίμηση κινδύνου κληρονομικού καρκίνου Ασθενείς με καρκίνο μαστού οι οποίοι έχουν 1oυ, 2 ου ή 3 ου βαθμού συγγένεια με ●Ca μαστού διαγνωσθέντα <50 ετών σε έναν ή περισσότερους συγγενείς ● Ca μαστού διαγνωσθέντα σε οποιαδήποτε ηλικία σε δυο ή περισσότερους συγγενείς ●Καρκίνο σάλπιγγας ή ωοθήκης ή πρωτοπαθή καρκίνο του περιτοναίου σε έναν ή περισσότερους συγγενείς ●Παγκρεατικό και/ή προστατικό καρκίνο σε δυο ή περισσότερους συγγενείς ●Ανδρικό καρκίνο μαστού σε οποιαδήποτε ηλικία

Κίνδυνος για ανάπτυξη καρκίνου στους φορείς BRCA μεταλλάξεων BRCA1 φορείς μεταλλάξεων – Αθροιστικός κίνδυνος στα 70: Κίνδυνος Ca μαστού: % Κίνδυνος Ca ωοθήκης: 39-40% BRCA2 φορείς μεταλλάξεων – Αθροιστικός κίνδυνος στα70: Κίνδυνος Ca μαστού : 45-57% Κίνδυνος Ca μαστού : 11-18% Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου στον και στον άλλο μαστό ποικίλλει και 25 έτη μετά την αρχική διάγνωση μπορεί να φθάσει αθροιστικά 63%, αλλά ο κίνδυνος αυτός ποικίλλει ανάλογα με την ηλικά εμφάνισης του πρώτου καρκίνου

Κύριες συστάσεις για τις γυναίκες φορείς BRCA μεταλλάξεων που δεν έχουν προσβληθεί ● Επαγρύπνηση για αλλοιώσεις του μαστού από την ηλικία των 18 ετών ●Κλινική εξέταση του μαστού κάθε 6 με 12 μήνες από τα 25 έτη ●Ετήσια μαγνητική τομογραφία έτη ●Ετήσια μαστογραφία και μαγνητική από 30 έως 75 ετών ●Χημειοπροφύλαξη και μαστεκτομή (risk-reducing mastectomy) ●Σαλπιγγοωοθηκεκτομή ετών και όταν ολοκληρωθεί η τεκνοποίηση

Συστάσεις για τους άνδρες φορείς BRCA μεταλλάξεων ●Αυτοεξέταση και κλινική εξέταση του μαστού κάθε έτος από τα 35 χρόνια ●Από την ηλικία των 40 ετών screening για καρκίνο του πσροστάτη με ετήσια μέτρηση του (PSA) και φυσική εξέταση κυρίως για τους φορείς BRCA2 mutation

Ορμονικοί παράγοντες  Αυξημένη και παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα  Αυξημένη και παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα (απουσία ορμονικής ισορροπίας)  Παχυσαρκία για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυανίκες – στις προ- λειτουργεί αντίθετα  Τα οιστρογόνα επάγουν την παραγωγή αυξητικών παραγόντων (φυσιολογικά και νεοπλασματικά κύτταρα) ER / PgR, αντιδρούν με αυξητικούς παράγοντες ( EGF, TGF-α, PDGF, FGF ) και μπορεί να οδηγήσουν στην εξέλιξη του όγκου  ER / PgR, αντιδρούν με αυξητικούς παράγοντες ( EGF, TGF-α, PDGF, FGF ) και μπορεί να οδηγήσουν στην εξέλιξη του όγκου

Περιβαλλοντικοί παράγοντες  Διαφορά επίπτωσης καρκίνου μαστού σε διάφορες χώρες  Διατροφή (λίπος, κατανάλωση αλκοόλ, κάπνισμα, φυτικές ίνες)  Φυσική άσκηση  Οιστρογονική δράση περιβαλλοντικών τοξικών παραγόντων (οργανικές ενώσεις εντομοκτόνων με πιθανή οιστρογονική δράση στον άνθρωπο)

ER EGFR RAS HER2 In situ άτυπη υπερπλασία Απόκτηση ικανότητας εξαλλαγής - (*) μεταβολές σε ένα γονίδιο Απώλεια ΒΜ / ακεραιότητα ιστών λόγω μη φυσιολογικής λειτουργίας μυοεπιθηλιακών κυττάρων και κυττάρων στρώματος * απώλεια απόπτωσης φυσιολογικό/μη υπερπλαστικές αλλοιώσεις υπερπλαστικές αλλοιώσεις διηθητικό απώλεια * αναστολτικών μηχανισμών * ανεξάρτητη ανάπτυξη διήθηση Βασική μεμβράνη Στρώμα

Προγνωστικός Παράγων (prognostic factor) Παράγων Πρόβλεψης (predictive factor) Προγνωστικός Παράγων (prognostic factor) Πληροφορίες για τη κλινική πορεία της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης ασχέτως της θεραπευτικής αγωγής που θα ακολουθηθεί Παράγων Πρόβλεψης (predictive factor) Πληροφορίες για την πιθανότητα απάντησης σε συγκεκριμένο τύπο επικουρικής θεραπείας

Kατηγορίες προγνωστικών παραγόντων καρκίνου του μαστού ●Ηλικία και φύλο ●Παθολογοανατομικοί παράγοντες συμπεριλαμβανομένου του σταδίου ●Ιστικοί δείκτες (ER/PR, HER2)

Προφιλ γονιδιακής έκφρασης ●Ασθενείς με ER+ καρκίνο μαστού: 21-gene recurrence score (RS) προβλέπει την ανταπόκριση στην ορμονική θεραπεία και την αντοχή στη χημειο Europe: Risk of Recurrence (ROR) score, which is derived from the Predictor Analysis of Microarray 50 (PAM50) Άλλοι μοριακοί παράγοντες υπό διερεύνηση ●The 70-gene tumor profile, the IHC4, genomic grade (GGI) and breast cancer (BCI) indices ●Δείκτης κυτταρικού πολ/μού ●Μέτρηση των κυκλοφορούντων Καρκινικών κυττάρων Άλλοι προγνωστικοί παράγοντες καρκίνου του μαστού

Παθολογοανατομικοί προγνωστικοί παράγοντες College of American Pathologists Κατηγορία Ι: Αποδεδειγμένη προγνωστική σημασία (μέγεθος, λεμφαδενικές Μχ, βαθμός κακοήθειας, ιστολογικός τύπος, ορμονικοί υποδοχείς) Κατηγορία ΙΙ: Εκτενής μελέτη σε επίπεδο βιολογικής / κλινικής συμπεριφοράς αλλά απαραίτητη μια αδιαμφισβήτητη στατιστική μελέτη αξιολόγησης (c-erbB-2, p53, Ki-67, διήθηση αγγείων) Κατηγορία ΙΙΙ: Δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς (Arch Pathol Lab Med 124:966, 2000)

Προγνωστικοί παράγοντες με αποδεδειγμένη προγνωστική αξία ΜέγεθοςΙστολογικός τύπος Λεμφαδενικές ΜχΒαθμός κακοήθειαςER / PgR

Μέγεθος Όγκου

Όγκοι < 1 εκ. Συχνότητα Λ (+) 10-20% (για όγκους = ή > 1.5εκ. > 40%) 10/ετης επιβίωση ~ 90% 20/ετης επιβίωση ~ 88% (για όγκους εκ %) (Arch Pathol Lab Med 124:966, 2000, Surg Clin North Am 70:937, 1990) Surg Clin North Am 70:937, 1990) 5ετής επιβίωση 91% για T <2 cm 80% για T=2 to 5 cm 63% για T >5 cm

Λεμφαδενικές Μεταστάσεις

Εμφάνιση υποτροπών μέσα σε 10 χρόνια Λ (-)20-30% Λ (+) 70% Προγνωστική σημασία: Επίπεδο λεμφαδενικής προσβολής Αριθμός διηθημένων λεμφαδένων (>4 κακή Px) Εξωλεμφαδενική επέκταση

> 0.2 έως  2mm ή μεμονωμένα κύτταραΜικρομεταστάσεις Μακρομετάσταση

Μικρομεταστάσεις (>0.2  2mm) ή/και μεμονωμένα κύτταρα  Έχουν προγνωστική σημασία οι μικρομεταστάσεις?  Υποτροπές σε pts με (-) λεμφαδένες μασχάλης  Πιθανότητα ως και 20% Μχ σε λεμφαδένες της μασχάλης  Τα μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα δεν επηρεάζουν την έκβαση της νόσου (Lyman GH, et al. J Clin Oncol 23:7703, 2005) (Lyman GH, et al. J Clin Oncol 23:7703, 2005)

Βαθμός Κακοήθειας (Grade) Grade II Grade III

5/ετης συνολική επιβίωση σε 1537 γυναίκες με καρκίνο μαστού Grade I 86% (καλής διαφοροποίησης) Grade II 70% (μέσης διαφοροποίησης) Grade III 57% (χαμηλής διαφοροποίησης) Ο βαθμός κακοήθειας δεν είναι παράμετρος σταδιοποίησης της νόσου (Davis BW, et al: Cancer 58:2662, 1986)

Ιστολογικός Τύπος Λοβιακό Πορογενές Σωληνώδες

Ιστολογικός τύπος / Πρόγνωση  Πορογενές διηθητικό (70%) Μη ειδικού τύπου Σωληνώδες  Καλή Ρχ Ηθμοειδές  Καλή Ρχ Μυελοειδές  Καλή Ρχ Βλεννώδες  Καλή Ρχ Μεταπλαστικό, φλεγμονώδες, μικροθηλώδες: κακή Px  Λοβιακό (5-10%)  Ελαφρώς καλύτερη Ρχ  Μικρότερο ποσοστό υποτροπών΄(κατά 16%) τα πρώτα 6 χρόνια σε σύγκριση με το πορογενές, αλλά μεγαλύτερο ποοστό υποτροπών μετά τα 6 χρόνια (κατά 54%)  Μικτές μορφές  Καλή / Μέτρια Ρχ (Going JJ, et al. Eur J Cancer 37:S5, 2001)

Ορμονικοί Υποδοχείς PgR ER

 Η παρουσία ορμονικών υποδοχέων (IHC) σχετίζεται γενικά με καλύτερη πρόγνωση(ΟS, DFS, RFS, 5yS)  Η ανεξάρτητη προγνωστική αξία των ορμονικών υποδοχέων είναι μικρή ή τουλάχιστον αρκετά μικρότερη από αυτή των κλασικών δεικτών  Ο προσδιορισμός της κατάστασης των ορμονικών υποδοχέων αποτελεί παράγοντα πρόβλεψης της ανταπόκρισης στην ορμονοθεραπεία [60-80% ανταπόκριση σε ER(+) / <10% ανταπόκριση σε ER/PR(-)] Ορμονικοί Υποδοχείς

H προγνωστική σημασία των ορμονικών υποδοχέων αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας εδώ και χρόνια Δεν σχετίζεται με τις λεμφαδενικές μεταστάσεις αλλά με όλους του άλλους «καλούς» προγνωστικούς δείκτες ER status: δείκτης ανάπτυξης του όγκου και όχι μεταστατικού δυναμικού Γυναίκες με Σταδίου I ER + καρκίνο μαστού που δεν λαμβάνουν συστηματική θεραπέια μετά το χειρουργείο εμφανίζουν μικρότερο ποσοστό υποτροπών σε σχέση με τους ER- όγκους αλλά όσον επιμηκύνεται η παρακολούθηση αυτό το πλεονέκτημα χάνεται ●ER+ όγκοι: καλή διαφοροποίηση, διπλοειδικοί, χαμηλότερο Ki67, απουσία p53 μεταλλάξεων ή ενίσχυσηες του HER2 ER status σχετίζεται με συγκεκριμένες εστίες μεταστάσεων, ER+όγκοι: οστά, μαλά μόρια, αναπαραγωγικά όργανα ΕR- όγκοι: εγέφαλος ήπαρ Ορμονικοί Υποδοχείς

HER2 Ογκογονίδιο — The human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) oncogene encodes for a 185 KD transmembrane glycoprotein receptor with intracellular tyrosine kinase activity. The HER2 receptor belongs to the epidermal growth factor receptor (EGFR) family of receptors, which are critical in the activation of subcellular signal transduction pathways controlling epithelial cell growth and differentiation and possibly angiogenesis. HER2, the epidermal growth factor receptor 2, was previously called HER2/neu, or ERBB-2. Ενίσχυση του HER2 ή υπερέκφραση του πρωτεϊνικού προίόντος παρατηρείται σε 18 με 20 % του ανθρώπινου καρκίνου του μαστού

Κλινική σημασία του HER2 testing — (ASCO), (CAP), (NCCN), and the UK National HER2 Reference Laboratory, recommend Εξέταση ρουτίνας γαι HER2 σε κ;aθε νέο και μεταστατικό καρκίνο μαστού ● Οι ασθενείς με υψηλά επίπεδα HER2 εμφανίζουν όφελος στη θεραπεία με παράγοντες που στοχέυουν τον υποδοχέα trastuzumab (μονοθεραπeια, σε συνδυασμό με κυτταροτοξική θεραπεία, adjuvant)trastuzumab To HER2 status φαίνεται να ποροβλέπει ευαισθησία ή αντοχή σε διάφορους τύπους χημειοθεραπείας (anthracyclines and taxanes). ●HER2 σχετίζεται με αντοχή σε ορμονικές θεραπείες (selective estrogen modulator (SERM) therapy) Στις γυναίκες με ER+ καρκίνο μαστού, η HER2 γονιδιακή έκφραση αποτελεί συστατικό του 21-gene recurrence score assay, το οποίο χρησιμοποιείται για την εφαρμογή ή όχι συμπληρωματικής χημειοθεραπείας στους ασθενείς αυτούς

Ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 Προγνωστικός παράγων / Παράγων πρόβλεψης Μεταλλάξεις του γονιδίου:  αύξηση μεταστατικού δυναμικού  διηθητική ικανότητα του όγκου  προαγωγή αγγειογένεσης  ενίσχυση της αντοχής σε αντινεοπλασματικά φάρμακα

Δείκτης κυτταρικού πολ/μού Ανοσοϊστοχημεία για το πυρηνικό αντιγόνο Ki-67. Ki-67 — Σχέση μεταξύ Ki67 status και πρόγνωσης Ανεξάρτητη προγνωστική αξία του Ki67. Μια μετα-ανάλυση η οποία συμπεριελάμβανε 46 μελέτες (>12,000 ασθενείς) συνεπέρανε ότι υψηλά επίπεδα Ki-67 είχαν συσχέτιση με: ●Yψηλότερο κίνδυνο υποτροπής και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε ασθενείς με (-) ή (+) λεμφαδένες Πρόβλημα μεθόδου: χαμηλή αναπραγωγιμότητα της ποσοτικής εκτίμησης του δείκτη λόγω ετερογένιαις της έκφρασης (cutoff 14%?)

Μοριακή ταξινόμηση καρκίνου του μαστού ER+ και ER- καρκίνοι μαστού αποτελούν διαφορετικά νοσήματα Tέσσερις μοριακοί υπότυποι: ΕR+ luminal A ER+ luminal B ER-/HER2+ ER-/PR-/HER2- basal-like Perou et al, Nature, 2000

Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού () (ER-/PR-/HER2- basal-like)  ER (-)  PgR (-)  c-erbB-2 (-) ή πολύ χαμηλή έκφραση

 15-20% όλων των καρκίνων μαστού  Σχέση με BRCA μεταλλάξεις  Υψηλού βαθμού κακοηθείας όγκοι  Χαμηλό μεταστατικό δυναμικό σε λεμφαδένες  Πρώϊμες μεταστάσεις σε πνεύμονα  Το 80-90% των όγκων είναι “basal-like” καρκίνοι καρκίνοι   Επιθετικοί όγκοι - δυσμενής κλινική πορεία Τριπλά αρνητικός καρκίνος μαστού () (ER-/PR-/HER2- basal-like)

Κλινική σημασία της μοριακής ταξινόμησης

Παθολογοανατομική Έκθεση Πορογενές διηθητικό καρκίνωμα μαστού, βαθμού κακοηθείας ΙΙΙ (χαμηλής διαφοροποίησης). Το νεόπλασμα, διηθεί 5 από τους 18 συνολικά ανευρεθέντες λεμφαδένες. Νεοπλασματικά έμβολα αναγνωρίζονται εντός αιμοφόρων αγγείων. Τα χειρουργικά όρια είναι ελεύθερα νεοπλασματικής νόσου. Ο ανοσοϊστοχημικός έλεγχος έδειξε ότι τα νεοπλασματικά κύτταρα είναι θετικά σε οιστρογονικούς και αρνητικά σε προγεστερονικούς υποδοχείς καθώς και θετικά στο πρωτεϊνικό προϊόν του ογκοκατασταλτικού γονιδίου c- erbB-2. Επίσης, θετική ανοσοχρώση στον δείκτη κυτταρικού πολ/μού Ki67, παρατηρείται στο 40% των νεοπλασματικών κυττάρων.

Καλές Γιορτές