Kristján Dereksson 27.apríl 2005 Barksterar og astmi Kristján Dereksson 27.apríl 2005

Astmi er... Sjúkdómur sem einkennist af breytilegri teppu og langvinnri bólgu í loftvegum ásamt auðreitni og byggingarlegum breytingum í loftvegunum Meðferð astma byggðist lengi vel aðallega á berkjuvíkkandi lyfjum en nú er vitað að mun fleiri frumur en samdráttarfrumur koma að meinmynd astma. Það eru langvinnar bólgubreytingarnar sem mestu máli skipta og því lykilatriði að hemja þær Auðreitni fyrir áreitum s.s. Mengun og sígarettureyk, kulda, ofnæmisvökum, sýkingum o.fl.

Meingerð astma Í (ofur)stuttu máli er astmi sjúkdómur þar sem fram fer oftjáning á vissum cytokinum, chemokinum, vaxtarþáttum, viðtökum og viðloðunarsameindum Samspilið er flókið en niðurstaðan er íferð virkjaðra lymphocyta, monocyta og eosinophila í submucosu berkja, skemmd í þekjunni, fjölgun goblet-fruma, bandvefsmyndun undir þekjunni og bjúgsöfnun í berkjum og “berklingum”

Barksterarnir... ...hafa líklegast einhver áhrif á öll ofannefnd ferli í astma Bandvefsmyndunin veldur því loftvegirnir stífna smám saman og submucosan þykknar auk þess sem sléttvöðvar berkjanna stækka og þykkna. Kallast remodulation of airways á útlensku Til að hægja á eða hindra þessari endurinnréttingu loftveganna er mikilvægt að greina astma snemma og hefja meðferð með sterum fyrr en seinna, sé þess þörf

Virkni barkstera Barksterar fara yfir allar himnur og bindast GR (glucocorticoid receptor) í umfrymi. GR losar þá hsp90-próteinið og dímerast GR binst síðan GRE á stýrilsvæði á DNA í kjarna GR er aukið í þekjufrumum og æðaþeli lungna m.v aðra hluta líkamans Glucocorticoid response element Interleukin-1 receptor antagonist Interleukin-1 receptor 2

Virkni barkstera GRE örvar tjáningu margra gena beint og þ.a.l. próteina Eykur bæði IL-1ra og IL-1r2. Þau minnka bólguáhrif IL-1 Binding GR og GRE veldur einnig strúktúrbreytingu í DNA og opnar nýja umritunarstaði, en lokar öðrum GR tengist auk þess hjálparpróteinum (CBP, p300 o.fl.) og acetylerar histón á DNA og veldur þannig aukinni umritun gena

Virkni barkstera Aðalbólgueyðandi áhrif barkstera eru þó óbein. Þeir breyta virkni annarra umritunarþátta eftir ýmsum leiðum... sem eru mestmegnis óþekktar... en þetta er vitað: NFB er hluti af innanfrumuboðkerfi IL-1 og TNF-. Sterar auka IB- sem hemur NFB GR binst CBP og hemur þannig acetýleringu históna GR binst umritunarþáttunum AP-1 og NFB beint og hemur þá, en þeir eru bólgutengdir

Og hvað svo? Áhrifin af öllu þessu er svo minnkuð loftvegabólga og -bjúgur, auk þess sem myndun kollagens og tenascins minnkar vegna áhrifa á fibroblasta Hömlun verður á myndun margra bólgumiðla (t.d IL-1, IL6, TNF-) og sumra bólguviðtaka (t.d. IL-2r) Aukning verður á IL-10 sem vinnur gegn bólgu og er oftlega lækkað hjá astmasjúklingum Bólgufrumumyndun minnkar, íferð þeirra minnkar v/ færri viðloðunarsameinda á æðaveggjum og virkni þeirra minnkar að einhverju leyti einnig Histamínlosun í öndunarvegi minnkar vegna áhrifa á mastfrumur IgE og IgE-viðtaka myndun minnkar Minni framleiðsla NO Il-2 hefur tengsl við myndun og þroskun T-fruma Bólgufrumumyndun minnkar, íferð þeirra minnkar v/ færri viðloðunarsameinda á æðaveggjum og virkni þeirra minnkar að einhverju leyti einnig. ATH sérstaklega eosinophila sem seyta bólgumiðlum og ertandi efnum í berkjurnar og auka auðreitnina. Eosinoph. Fækkar með notkun barkstera

Áhrif barkstera á nokkur prótein (allt saman til prófs) Hlutverk Áhrif stera β-2 adrenergur viðtaki * Aukin framleiðsla Endonucleasar Eiga þátt í stýrðum frumudauða eitilfrumna og eósínófíla IL-1RII Viðtaki fyrir IL-1 sem miðlar ekki bólguáhrifum IL-1 ↑frl. frumuboða af T-fr., ↑þroskun B-fr. Minnkuð framleiðsla IL-2 ↑vöxtur og þroskun T-frumna, eósínófília IL-3 Eósínófília, ↑blóðmyndandi fr. IL-4 ↑vöxtur eósínófíla, ↑Th2, ↓Th1, ↑IgE, ↑B-frumur IL-5 ↑eósínófílar á margan hátt, ↑Th2, berkjuauðreitni IL-6 ↑þroskun B-frumna, hömlun LPS, ↑IL-1, ↑TNF-α IL-8 ↑migration neútrófíla (e. neutrophiles) til æðaþels en minnkuð viðloðun IL-10 Hamlandi áhrif á mörg boðefni sem stuðla að bólgu Aukin framleiðsla** IL-11 Svipað og áhrif IL-6 IL-13 ↑B-frumur, virkjar eósínófíla, ↑IgE, ↓IL-1, ↓TNF-α TNF-α Virkjar æðaþel, eykur gegndræpi o.fl. GM-CSF Virkjar og eykur vöxt granúlócýta (e. granulocytes) og átfrumna (e. macrophage) RANTES Flakkboði fyrir ýmsar bólgufrumur, m.a. T-hjálparfr. Eotaxin Flakkboði fyrir eósínófíla og fleiri frumur iNOS Framleiðir NO sem er æðavíkkandi COX-2 Ensím sem á þátt í myndun leukotríena cPLA2 Ensím sem á þátt í myndun prostglandína ICAM-1 Viðloðunarsameind VCAM-1 IL-2R Viðtaki fyrir IL-2 Áhrif barkstera á nokkur prótein (allt saman til prófs) *Magn hans eykst við notkun barkstera og hefur það áhrif á lyfhrif β-2 adrenvirkra lyfja **Ath. óbein áhrif vegna minnkaðrar framleiðslu á öðrum frumuboðum (Unnið af Brynju Jónsdóttur, stud.med.)

Steralyf notuð í astma Prednisolon/methylprednisolon Hydrocortison Betametasone Dexometason Inh. Budesonide (Pulmicort , Symbicort ) Inh. Fluticasone (Flixotide , Seretide ) Inh. Mometasone (Asmanex) Prednisolon/methylprednisolon =solu-medrol Hydrocortison Solu-cortef Betametason =Betapred

Notkun barkstera í astma Upplýsingar af vef Landlæknis, Landlaeknir.is Nú er farið að mæla með daglegum, lágum skömmtum af innúðasterum í ,,vægum astma af og til”, sem disease modulation Vægur astmi af og til </= tvisvar í viku Astmaköst eru stutt Nætureink.: =/< tvisvar í mánuði Vægur langvarandi astmi > en tvisvar í viku en minna en 1 klst. á dag Nætureink.: >tvisvar í mánuði Miðlungs astmi Einkenni daglega Daglega þörf á berkjuvíkkandi lyfi Köst hafa áhrif á daglegt líf Astmaköst ³ tvisvar í viku Geta varað í nokkra daga Nætureink. >tvisvar í mánuði Erfiður astmi Viðvarandi einkenni Hefur áhrif á þrek og þol Tíð astmaköst Nætureinkenni:Algeng

Ávinningur sjúklings Talið að því fyrr sem notkun steranna hefst eftir greiningu astma, þeim mun betri svörun verði Synergismi milli -2-agonista og barkstera! Umtalsverður ávinningur umfram -2-agonista eingöngu Aukið PEF, færri astmaköst, bætt líðan Líklega hæging á sjúkdómi (disease modulation) Minni líkur á sjúkrahúsvist vegna versnunar Minni líkur á dauða vegna astma

Áhrif þess að hefja búdesóníð meðferð snemma hjá börnum Því fyrr sem barksterameðferð er hafin eftir greiningu astma í börnum, því betri árangur næst með meðferðinni.

Hvenær þarf töflur? Steratöflur eru teknar í stuttum kúrum hjá þeim sem hafa slæman astma og eru auk þess gefnar við meðalslæmu- eða slæmu astmaskasti í nokkra daga og svo trappaðir niður Prednisolon eða prednisol leysitöflur 2 mg/kg sem gefa má í einum skammti daglega Hámarksskammtur er 40 mg/dag. Meðferðin er gefin í 2–5 daga. Betametason (Betapred) leysitöflur 2.5 mg/dag (5 töflur) ef barn er léttara en 10 kg og 3 mg/dag (6 töflur) ef barnið er þyngra en 10 kg. Meðferðin er gefin í 2–5 daga. Dexamethasone (Dekadron) töflur 0.6 mg /kg/dag Hámarksskammtur er 16mg/dag í 2 daga, (sem má mylja og gefa með mat)

Hliðarverkanir Lágskammta-innúðasterar hafa minnstar hliðarverkanir, vegna lítils system styrks Vaxtarskerðing hjá börnum Beinþynning Ský á auga (subcapsular/nuclear) Þruska í munni magabólgur/magasár Húðþynning og sárgróningur hægist Nýrnahettubæling Skert sykurþol eða sykursýkisversnun Aukin hætta á sýkingum Geðræn einkenni (pirringur,svefnleysi, vellíðan o. fl.) Vaxtarsk.: virðist hægjast á bein-turnover. Hægari vöxtur, sérstaklega á hröðu vaxtarskeiði. Sýnt fram á cm mun í vexti á 7 mánaða tímabili hjá 7-9 ára börnum. Börn (4-11 ára) sem fengu flútikasón (100-200míkróg/dag) voru þó ekki nema 0,5 cm minni en jafnaldrar ári seinna. Að hætta á meðferðinni tryggir ekki að Catch-up eigi sér stað. Önnur rannsókn sýndi ekki mun í hæð astmatikera (+/- sterar) og non-astmatikera. ETV hefur astmi per se áhrif á lokahæð fólks Hæst tíðni skýs á auga með beclometasoni, ekki vitað að fullu um innöndunarlyfin, mælt með skríningu á augum reglulega ef háir innöndunarskammtar.

Steraónæmur astmi Ástæður lítillar svörunar við barksterameðferð eru margvíslegar Léleg meðferðarheldni eða röng notkun lyfja Minnkuð upptaka stera Hraður útskilnaður Óafturkræfur skaði í öndunarvegum Misgreining astma Frumubundið tornæmi/ónæmi gegn steravirkni 25% sjúklinga með alvarlegan astma Minni binding stera við GR Minni binding GR við DNA Aukin myndun GR- (blokkar bindiset GR- á DNA) Fleiri mekanismar, fjöldi rannsókna í gangi Frumubundið ónæmi er í mikilli rannsókn. Minni binding stera við GR, minni DNA-binding GR, aukin myndun GR- (blokkar bindiset GR- á DNA) GR-alfa binst venjulega barksterum og svo DNA en aukin beta-form (sama RNA-önnur splæsing) bindast DNA en ekki sterum og blokka setið. IL2 og IL4 virðast eiga þátt í þessu, í T-frumum amk. Þeir minnka sækni GR í sterana