Αντιμικροβιακά φάρμακα ΙΙ Σπύρος Πουρνάρας Αναπληρωτής Καθηγητής

Αντιμικροβιακά φάρμακα ΙΙ Ι. Αναστολείς πρωτεϊνοσύνθεσης ΙΙ. Αντιβιοτικά που προκαλούν βλάβες στην κυτταρική μεμβράνη ΙΙΙ. Αναστολείς σύνθεσης νουκλεϊκών οξέων ΙV. Αναστολείς σύνθεσης μεταβολιτών

Ι. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ  Χλωραμφενικόλη  Λινκοσαμίδες  Μακρολίδες  Τετρακυκλίνες  Οξαζολιδινόνες  Στρεπτογραμίνες  Αμινογλυκοσίδες

Protein Synthesis Microbe Library -American Society for Microbiology

ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΡΙΒΟΣΩΜΑ 70S ΔΥΟ ΥΠΟΜΟΝΑΔΕΣ  30S [16S RNA & 21 proteins  S1-S21]  50S [5S & 23S RNA & 36 proteins  L1- L36]

23S rRNA PTC  peptidyl transferace catalytic center

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΕΙΣΟΔΟΥ ΤΟΥ Amino-acyl tRNA: ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ, ΤΙΓΚΕΚΥΚΛΙΝΗ Συνδέονται με το σημείο A του ριβοσώματος, αναστέλλοντας τη σύνδεση του aminoacyl-tRNA

ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ Tetracycline, Doxycycline, Minocycline  Bακτηριοστατικές  Ευρύ φάσμα κατά Gram-θετικών και αρνητικών μικροβίων  Συχνή εμφάνιση αντοχής – Μηχανισμοί: ενεργητική αποβολή-συνηθέστερη αδυναμία εισόδου (ΟmpF) προστατευτικές πρωτεϊνες  Θεραπεία εκλογής σε λοιμώξεις από άτυπα μικρόβια  Ευρεία χρήση στην ακμή

Μηχανισμός δράσης Doc Kaiser's Microbiology Home Page Η δράση τους εκφράζεται και στα ευκαρυωτικά κύτταρα (50 φορές μικρότερη) Είσοδος στα ευκαρυωτικά κύτταρα: δράση σε ενδοκυττάρια παθογόνα Αδυναμία προσθήκης αμινοξέων στην πολυπεπτιδική αλυσίδα

Τετρακυκλίνες-ομάδες Τετρακυκλίνες-ομάδες χρόνος δράσης Χλωροτετρακυκλίνη Οξυτετρακυκλίνη Τετρακυκλίνη Διμεκλοκυκλίνη Μεθακυκλίνη Δοξυκυκλίνη (και IV) Μινοκυκλίνη Βραχύς Φυσικές Ενδιάμεσος Μακρός Ημισυνθετικές Τετρακυκλίνη Ενδογενής αντοχή Pseudomonas Proteus Providencia Morganella

GP Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Streptococus pneumoniae, Bacillus, Listeria GN Enterobacteriaceae, Haemophilus, N. meningitidis, N. gonorrhea, Moraxella, Francisella, Aeromonas, Campylobacter, Helicobacter, Legionella, Brucella, B. mallei, Vibrio, Yersinia Αναερόβια G(+) K, Clostridium, G(-)B, Bacteroides (fragilis R) ΣπεροχαιτιακάBorrelia burgdorferi, Treponema, Leptospira Άτυπα Rickettsia, Chlamydia, Mykoplasma Μυκοβακτηρίδια M. fortuitum, M. marinum Πρωτόζωα E. histolytica, P. falciparum

Γλυκυλκυκλίνες: Τιγεκυκλίνη IV μόνο Βακτηριοστατικό Χρονοεξαρτώμενη δράση PAE Ευρύ φάσμα Ενδογενής αντοχή Pseudomonas Proteus Providencia Morganella

ΓΛΥΚΥΛΚΥΚΛΙΝΕΣ (ΤΙΓΚΕΚΥΚΛΙΝΗ) Bακτηριοστατική, παρόμοια δομή με τις τετρακυκλίνες (παράγωγο της μινοκυκλίνης)  Ευρύτατο φάσμα δράσης έναντι πολυανθεκτικών Gram-θετικών, Gram-αρνητικών και αναεροβίων βακτηρίων  Καμία δραστικότητα σε Pseudomonas, Proteus  Aντοχή σπάνια, μηχανισμοί σχετικά άγνωστοι

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΠΕΠΤΙΔΙΚΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ Χλωραμφενικόλη: αναστέλλει την επιμήκυνση της πρωτεΐνης στο σημείο της μεταφοράς του πεπτιδίου Μακρολίδες: συνδέονται με το 50S ριβόσωμα, αναστέλλοντας την πεπτιδική μεταφορά (επίσης αναστολή της μετατόπισης του ριβοσώματος [και άλλοι άγνωστοι μηχανισμοί]) Συνδυασμός Στρεπτογραμινών Β και Α [Quinupristin/dalfopristin]: δρουν συνεργικά και προκαλούν μικροβιοκτόνο δράση

Χλωραμφενικόλη Streptomyces venezuelae αρωματικός βενζολικός δακτύλιος Μυελοτοξικότητα - Αναστρέψιμη - Μη αναστρέψιμη ιδιοσυγκρασιακή Λιποδιαλυτή Μικρό ΜΒ ΕΝΥ

ΧΛΩΡΑΜΦΕΝΙΚΟΛΗ  Ευρύτατο φάσμα δράσης σε Gram-θετικά και Gram–αρνητικά αερόβια και αναερόβια μικρόβια  Κύριες ενδείξεις: τυφοειδής πυρετός, λοιμώξεις ΚΝΣ (μηνιγγίτιδα, απόστημα)  Aπλαστική αναιμία (1/24.000)  Αντοχή : παραγωγή από πλασμίδια ακετυλ- τρανσφεράσης (ακετυλίωση), αλλαγή πρωτεϊνών εξωτερικής μεμβράνης

14-μελής δακτύλιος Ερυθρομυκίνη Κλαριθρομυκίνη 15-μελής Αζιθρομυκίνη Ροξιθρομυκίνη 16-μελής Σπιραμυκίνη Φυσικό Παράγωγο Streptomyces erythreus Φυσικό παράγωγο ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ

Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basic of Therapeutics. 11ed Βακτηριοστατικά Χρονοεξαρτώμενη δράση

Microbe Library American Society for Microbiology Βακτηριοστατικά Χρονοεξαρτώμενη δράση

Φαρμακοκινητική Πλεονέκτημα Συγκέντρωση σε μακροφάγα και πολυμορφοπύρηνα δραστικά στις ενδοκυττάριες λοιμώξεις Ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας Καλή συγκέντρωση στους ιστούς (πνεύμονα, αμυγδαλές, προστάτη)

GP Clari>Ery>Azi Staphylococcus, Streptococcus S. pneumoniae Corynebacterium, Bacillus, Listeria GN Azi>Clari>Ery Όχι Εντεροβακτηριακά... Neisseria, Haemophilus, Moraxella, Bordetella, Bartonella, Campylobacter, Helicobacter Αναερόβια (Ery) GP Άτυπα Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma Legionella, Rickettsia Mycobacteria (Azi/Clari) Άτυπα, MAC, Mycobacterium leprae Spirochetes Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi Παράσιτα (Azi, Spira) Toxoplasma gondii Όχι Enterococcus

Μη Αντιμικροβιακή Δράση Μακρολίδων Παρέμβαση στον ανοσιακό μηχανισμό Αναστολή παραγωγής κυτταροκινών από κυψελιδικά μακροφάγα (TNF, IL8) Αναστολή οξειδωτικής έκφρασης στα πολυμορφοπύρηνα (επαγωγή ιστικής βλάβης) Αναστολή παραγωγής βλέννης από P. aeruginosa Αναστολή έκφρασης Quorum sensing Μικροβίων

Στρεπτογραμίνες: ομάδες Α και Β Quinuprtistin Dalfopristin Μίγμα 30:70 Συνέργεια: 8-16 φορές > δραστικότητα Βακτηριοκτόνος δράση PAE Χορήγηση ΚΦΓ Περιορισμένη κλινική χρήση, λόγω παρενεργειών

GP Staphylococcus (και MRSA, VISA) Streptococcus S. pneumoniae E. faecium (και VRE) Corynebacterium, Bacillus, Listeria GNNeisseria, Moraxella Αναερόβια GP Clostridium Peptostreptococcus Ενδογενής αντοχή E. faecalis E. gallinarum, E. casseliflavus

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΟΣΥΝΘΕΣΗΣ: ΟΞΑΖΟΛΙΔΙΝΟΝΕΣ Λινεζολίδη: δρα στην έναρξη της πρωτεϊνοσύνθεσης, πιθανώς αναστέλλοντας το σχηματισμό του συμπλέγματος έναρξης (ο μηχανισμός δεν είναι τελείως γνωστός)  Πλήρως συνθετικό αντιβιοτικό  Αντιβιοτικό-εφεδρεία κατά των ανθεκτικών Gram- θετικών μικροβίων  Αντοχή παρατηρήθηκε από την αρχή της χρήσης της – γενικά σπάνια, αυξανόμενη στη χώρα μας

Οξαζολιδινόνες Λινεζολίδη Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics – 11 th Ed. (2006) Βακτηριοστατική δράση PAE Πλεονεκτική φαρμακοκινητική ENY Ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας Και p.o. χορήγηση

GP Staphylococcus (και MRSA, GISA) Streptococcus S. pneumoniae E. faecium, E. faecalis (και VRE) Corynebacterium, Bacillus, Listeria Leuconostoc, Pediococcus Rhodococcus, Erysipelothrix Αναερόβια GP ΜυκοβακτηρίδιαM. tuberculosis, MAC

ΑΝΤΟΧΗ + ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΌ ΤΙΣ ΟΞΑΖΟΛΙΔΙΝΟΝΕΣ Linezolid Dependence in Staphylococcus Epidermidis Bloodstream Isolates Pournaras S, Ntokou E, Zarkotou O, Ranellou K, Themeli-Digalaki K, Stathopoulos C, Tsakris A.

Λινκοσαμίδες Λινκομυκίνη (Streptomyces lincolnensis) Κλινδαμυκίνη (7-χλωρο-7-δεοξυλινκομυκίνη)

ΛΙΝΚΟΣΑΜΙΔΕΣ  Lincomycin, Clindamycin  Αναστολή της μετακίνησης του ριβοσώματος Φάσμα δράσης:  Αερόβιοι Gram-θεικοί κόκκοι (όχι εντερόκοκκοι)  Αναερόβια (αυξανόμενη αντοχή των Bacteroides fragilis)  Τα αερόβια Gram-αρνητικά (Pseudomonas, Legionella, Haemophilus, Moraxella, Enterobacteriaceae) είναι ανθεκτικάPseudomonasLegionella Haemophilus,MoraxellaEnterobacteriaceae  Επιπλοκή: ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα  Διασταυρούμενη αντοχή με τις μακρολίδες (επαγωγείς)

D-test επαγωγής αντοχής στην κλινδαμυκίνη

GP Staphylococcus Streptococcus S. pneumoniae Corynebacterium, Bacillus, Nocardia GN αερόβια όχι Αναερόβια GP Clostridium GN B. fragilis Άλλα M. leprae Plasmodium Toxoplasma gondii Διάρροια C. difficile Συγχορήγηση Saccharomyces bulardii Όχι Enterococcus

Φουσιδικό Οξύ Fucidium coccineum Φάσμα Staphylococcus Neisseriae Corynebacterium Clostridium M. leprae Plasmodium

FUSIDIC ACID  Στεροειδής δομή  Αναστέλλει τον παράγοντα επιμήκυνσης της πρωτεϊνοσύνθεσης G  Δράση κατά των σταφυλοκόκκων  Τοπική χορήγηση, συστηματική σε κάποιες χώρες (Αυστραλία, Καναδάς, Ελλάδα? κ.ά.)

MURIPOCIN  Αναστέλλει ισχυρά τη σύνθεση πρωτεϊνών (και RNA) στους Staphylococcus aureus  Επηρεάζει επίσης τη σύνθεση του DNA και το σχηματισμό του κυτταρικού τοιχώματος  Μόνο τοπική χρήση σε λοιμώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ ΚΑΙ ΑΜΙΝΟΚΥΚΛΙΤΟΛΕΣ  Aμινογλυκοσίδες Streptomycin Tobramycin Neomycin Netilmicin Gentamicin Amikacin Kanamycin  Αμινοκυκλιτόλες Spectinomycin

1943 ΣτρεπτομυκίνηStreptomyces 1949 Νεομυκίνη 1957 Καναμυκίνη 1967 Τομπραμυκίνη 1963 ΓενταμικίνηMicromonospora 1970 Σισομικίνη 1972 Αμικασίνη παράγωγο καναμυκίνης 1975 Νετιλμικίνη παράγωγο σισομικίνης 1990 Ισεπαμικίνη παράγωγο γενταμικίνης

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΩΝ  Ποικίλοι μηχανισμοί δράσης:  αναστολή του αρχικού σχηματισμού ανάγνωσης του mRNA  πρόκληση λαθών και πρόωρος τερματισμός της πρωτεϊνοσύνθεσης  αναστολή της μετατόπισης του peptidyl-tRNA από την Α στην Ρ θέση

Microbe Library American Society for Microbiology

Μηχανισμός Δράσης Βακτηριοκτόνες Αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση: Συνδέονται με την 30S υπομονάδα και: Αναστέλλουν την έναρξη της πρωτεϊνοσύνθεσης Προκαλούν λάθη στην ανάγνωση του mRNA Προκαλούν πρόωρο τερματισμό της μετάφρασης Goodman and Gilman’s

ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΩΝ  Παρεντερική χορήγηση  Ωτοτοξικά και νεφροτοξικά φάρμακα  Ευρύτατο φάσμα δράσης σε Gram-θετικά και - αρνητικά μικρόβια  Συνεργική μικροβιοκτόνος δράση με β-λακτάμες  Αντιψευδομοναδική δράση  Δραστικές στα εντεροβακτηριακά  Αντοχή (μεταλλάξεις στα ριβοσώματα, αδυναμία εισόδου, ένζυμα)

Ribosomal Targets Review

ΙΙ. ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΒΛΑΒΗ ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ COLISTIN (POLYMYXIN E): Μίγμα των κυκλικών πολυπεπτιδίων colistin A και Β. Παράγεται από τους Bacillus polymyxa var. colistinusBacillus polymyxa Πολυκατιονικό αντιβιοτικό με υδρόφιλες και λιπόφιλες περιοχές Αλληλεπιδρά με την κυτταρική μεμβράνη όπως τα απολυμαντικά, ρευστοποιώντας τη μεμβράνη σε υδατικό περιβάλλον Μικροβιοκτόνος δράση – Αντοχή σπάνια, αλλά αυξάνεται συνεχώς

ΚΟΛΙΣΤΙΝΗ-ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Νεφροτοξικότητα Εξαιρετική δραστικότητα στα Gram-αρνητικά βακτήρια (Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacteriacae) Εισπνεόμενη και παρεντερική χορήγηση Χορηγείται συνήθως μαζί με άλλα αντιβιοτικά

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΟΥ DNA & RNA

ΙΙΙ. Αναστολείς σύνθεσης DΝΑ  Κινολόνες (Ναλιδιξικό οξύ, Νεότερες φθοριο-κινολόνες)  Νοβοβιοκίνη

ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ  DNA γυράση

ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ  Eυρέως φάσματος  Χορηγούνται από του στόματος (καλή φαρμακοκινητική- Θεραπεία στο σπίτι )  Λοιμώξεις από Gram-αρνητικά αλλά και Gram-θετικά βακτήρια  Ανάπτυξη αντοχής (μετάλλαξη γυράσης, αδυναμία εισόδου-πορίνες, πλασμιδιακή αντοχή…..)

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ - ΔΙΑΜΙΝΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΕΣ ΙV. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ - ΔΙΑΜΙΝΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΕΣ  Αναστέλλουν τη σύνθεση του φυλλικού οξέος και έμμεσα τη σύνθεση του DNA (αντιμεταβολίτες)  Συνδυασμός σουλφαδιαζίνης ή σουλφαδοξίνης με πυριμεθαμίνη (ελονοσία, τοξοπλάσμωση)  Σουλφοναμίδες: Σουλφακεταμίδη (κολύριο), σουλφαμεθοξαζόλη, σουλφασαλαζίνη

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ ΚΑΙ ΔΙΑΜΙΝΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΕΣ  Ευρέως φάσματος, συνεργικός συνδυασμός σουλφαμεθοξαζόλης και τριμεθοπρίμης (co- trimoxazole)  Τριμεθοπρίμη (διαμινοπυριμιδίνη) λιγότερο τοξική από τις σουλφοναμίδες. Χορηγείται και μόνη  Oυρολοιμώξεις, σαλμονελλώσεις, προφύλαξη και θεραπεία της πνευμονίας από P. carinii

 Nitrofurantoin  Διασπά το DNA μέσω πολλαπλών επιδράσεων  Ευρύ φάσμα δράσης, αλλά η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί μόνο έναντι Escherichia coli ή Staphylococcus saprophyticus  Χορήγηση μόνο σε: ουρολοιμώξεις ΝΙΤΡΟΦΟΥΡΑΝΙΑ

ΝΙΤΡΟΪΜΙΔΑΖΟΛΕΣ Metronidazole, ornidazole, tinidazole  Διασπούν το DNA σε αναερόβιες μόνο συνθήκες (ενδοκυττάρια)  Δραστικές στα αναερόβια και μικροαερόφιλα μικρόβια (Bacterial vaginosis, Bacteroides fragilis, spp, Fusobacterium spp, Clostridium spp, Peptostreptococcus spp, Prevotella spp, κ.ά. )Bacterial vaginosis, Bacteroides fragilis, sppFusobacterium sppClostridium spp Peptostreptococcus sppPrevotella spp  Δραστικές και έναντι αναερόβιων πρωτοζώων (τριχομονάδες, αμοιβάδες, λάμβλιες)

Φάσμα Δοσολογικό σχήμα Φαρμακοκινητική Τοξικότητα vs αποτελεσματικότητα Κόστος Εκλογή του κατάλληλου αντιβιοτικού Ύποπτο παθογόνο Δεδομένα αντοχής Θέση της λοίμωξης Ηλικία Υποκείμενα νοσήματα Αλληλεπιδράσεις

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ!