Αντιμικροβιακά φάρμακα ΙΙ

Παρουσίαση με θέμα: "Αντιμικροβιακά φάρμακα ΙΙ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Αντιμικροβιακά φάρμακα ΙΙ
Σπύρος Πουρνάρας Καθηγητής Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

2 Αντιμικροβιακά φάρμακα ΙΙ
Ι. Αναστολείς σύνθεσης νουκλεϊκών οξέων ΙI. Αναστολείς σύνθεσης μεταβολιτών III. Δοκιμασίες ελέγχου της ευαισθησίας

3 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΟΥ DNA & RNA

4 Αναστολείς σύνθεσης DΝΑ
 Κινολόνες (Ναλιδιξικό οξύ, Νεότερες φθοριο-κινολόνες)  Νοβοβιοκίνη

5 Στόχος δράσης DNA gyrase (Τοποϊσομεράση ΙΙ) Τοποϊσομεράση IV Δομή A2B2
A Subunit: gyrA gene B Subunit: gyrB gene Τοποϊσομεράση IV Δομή A2B2 A: parC gene B: parE gene Έργο της DNA-γυράσης είναι η δημιουργία αρνητικών υπερελικοειδών συστροφών. Αυτή η υπερσυστροφή του DNA είναι απαραίτητη προκειμένου το χρωμόσωμα να περιέχεται στο μικροβιακό κύτταρο. Η τοποϊσομεράση ΙV είναι υπεύθυνη για τη δημιουργία πρόσκαιρων τομών στη διαδικασία αυτή. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η ομαλή σύνθεση του RNA που προδικάζει την πρωτεϊνοσύνθεση. Κατά συνέπεια αντιβιοτικά που την αναστέλλουν έχουν in vitro ανταγωνιστική αλληλεπίδραση. Πρόσφατα έχει προταθεί κα ένας άλλος μηχανισμός δράσης που αφορά στη διέγερση του μηχανισμού SOS response στις επιδιορθώσεις του DNA. Gram (-) DNA γυράση πρωτεύων στόχος τοποϊσομεράση IV δευτερεύων

6 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ  DNA γυράση

7 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
Αναστέλλοντας την ελίκωση του DΝΑ, αναστέλλουν και τον διπλασιασμό και τη μεταγραφή του DΝΑ  Eυρέως φάσματος  Χορηγούνται από του στόματος (καλή φαρμακοκινητική- δυνατότητα μακράς θεραπείας στο σπίτι)  Λοιμώξεις από Gram-αρνητικά αλλά και Gram-θετικά βακτήρια  Ανάπτυξη αντοχής (μετάλλαξη γυράσης, αδυναμία εισόδου-πορίνες, πλασμιδιακή αντοχή…..)

8 PAE (postantibiotic effect) Πλεονεκτική φαρμακοκινητική
Βακτηριοκτόνα PAE (postantibiotic effect) Πλεονεκτική φαρμακοκινητική Κινολόνες Μικρό μέγεθος μορίου Όγκος κατανομής Συγκέντρωση σε φαγοκύτταρα Ανοσοτροποιητική δράση PAE για τα GN Διαθέτουν πλεονεκτική φαρμακινητική σε δύσκολα διασμερίσματα (προστάτη, οστα, κυψελίδες, βρογχικές εκκρίσεις), χαμηλή πρωτεϊνοσύνδεση και κατά συνέπεια μεγάλο όγκο κατανομής, μικρό μόριο, συγκέντρωση στα φαγοκύτταρα. Υπάρχουν αναφορές και για ανοσοτροποποιητική δραστηριότητα.

9

10 (+Gram-Positives, αναερόβια, άτυπα)
ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ - ΟΜΑΔΕΣ Ομάδα ΙΙ (>1985) Extended Spectrum (Gram-negatives) φθοριοκινολόνες ενοξασίνη νορφλοξασίνη σιπροφλοξασίνη οφλοξασίνη πεφλοξασίνη φλεροξασίνη Ομάδα Ι (>1962) Limited Spectrum ναλιδιξικό οξύ σινοξασίνη Ομάδα ΙΙΙ/ΙV (>1996) Broad Spectrum (+Gram-Positives, αναερόβια, άτυπα) λεβοφλοξασίνη μοξιφλοξασίνη γκατιφλοξασίνη γκεμιφλοξασίνη προυλιφλοξασίνη Ο παλαιότερος εκπρόσωπος της ομάδας είναι το ΝΑ που εμφανίστηκε το 1962 με ένδειξη τις λοιμώξεις του κατώτερου ουροποητικού. H χρήση του περιορίστηκε γρήγορα λόγω της πτωχής φαρμακοκινητικής, των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών και της ταχείας ανάπτυξης αντοχής. Ομάδα ΙΙ Πλεονεκτική φαρμακοκινητική, απουσία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών. Ομάδα ΙΙΙ ευρύτερο φάσμα που περιλαμβάνει και GP, αναερόβια και άτυπα. Πολλά μόρια έχουν δοκιμαστεί (>1000) αλλά λίγα τελικά προχώρησαν σε κλινικές μελέτες και πολλά αποσύρθηκαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών.

11 GN 2η Γενιά GP Enterobacteriaceae
Staphylococci (MS) Streptococci, Enterococci GN Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa (Ciprofloxacin) Acinetobacter Moraxella , Neisseria, Haemophilus Campylobacter, Vibrio, Yersinia Αναερόβια όχι Άτυπα Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma Legionella, Rickettsia Mycobacteria CIP Πτωχή δραστικότητα στα κόκκινα GP. E. coli ουροπαθογόνο 20% R. Pseudo 80%. (Ελλάδα) Campy 50% διεθνώς. Γονόκοκκος 85% στη ΝΑ Ασία. Αυξημένες MIC στη σαλμονέλλα.

12 GP 3η Γενιά GN Αναερόβια (Moxifloxacin) Άτυπα Mycobacteria
Staphylococci (και Methicillin-Resistant) Streptococci, S. pneumoniae (και Pen-R) Enterococci GN Enterobacteiaceae Pseudomonas aeruginosa ΄Οχι Acinetobacter Moraxella , Neisseria, Haemophilus Campylobacter, Vibrio, Yersinia Αναερόβια (Moxifloxacin) Άτυπα Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma Legionella, Rickettsia Mycobacteria M. tuberculosis (Moxiflixacin) Πτωχή δραστικότητα έναντι εντεροκόκκων. Υστερούν έναντι των GN.

13 ΝΙΤΡΟΦΟΥΡΑΝΙΑ  Nitrofurantoin
Διασπά το DNA μέσω πολλαπλών επιδράσεων Ευρύ φάσμα δράσης, αλλά η κλινική αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί μόνο έναντι Escherichia coli και Staphylococcus saprophyticus Χορήγηση μόνο σε: μη επιπλεγμένες ουρολοιμώξεις Ανθεκτικά: Proteus, Providencia , Pseudomonas, Acinetobacter

14 International Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis and Pyelonephritis in Women

15 Νιτροϊμιδαζόλες: Mετρονιδαζόλη
Νιτροετεροκυκλικό παράγωγο Αναερόβια Ταχεία βακτηριοκτόνος δράση 5 Νιτροαναγωγάσες Είσοδος με διάχυση 1959: θεραπεία της τριχομοναδικής κολπιτιδας 1962: μία τυχαία παρατήρηση, από τον Shinn (Lancet 1962; 1: 1191) κατέδειξε το αντι-αναεροβικό φάσμα της. Από τη δεκαετία του ‘70 αποτελεί κατ’ εξοχήν δραστική επιλογή στις αναερόβιες λοιμώξεις. Η Μετρονιδαζόλη εισήχθη στην θεραπευτική το 1959 γιά την θεραπεία της τριχομοναδικής κολπιτιδας, αλλά μία τυχαία παρατήρηση, τo 1962 από τον Shinn (Lancet 1962; 1: 1191) γιά θεραπεία νεκρωτικής ουλίτιδας σε γυναίκα που ελάμβανε το φάρμακο γιά κολπίτιδα, κατέδειξε το έναντι των αναεροβίων αντιμικροβιακό φάσμα της. Από τη δεκαετία του 70 αποτελεί κατ’ εξοχήν δραστική επιλογή στις αναερόβιες λοιμώξεις. Ανήκουν στα νιτροετεροκυκλικά παράγωγα όπως και τα νιτροφουράνια. Παρεμβαίνει στον μεταβολισμό μόνο των υποχρεωτικά αναεροβίων μικροοργανισμών (βακτηρίων και πρωτοζώων). Μετά την είσοδό της στο κύτταρο στόχο (η οποία γίνεται με διάχυση εξαιτίας του μικρού μεγάθους του μορίου και αφορά τόσο τα αναερόβια όσο και τα αερόβια), η νιτροομάδα του μορίου ανάγεται από ειδικές νιτροαναγωγάσες σε βραχύβια, ενδιάμεσα, κυτταροτοξικά παράγωγα τα οποία διασπούν το DNA των μικροβίων. Στη συνέχεια μεταβολίζονται και μετατρέπονται σε αδρανή προϊόντα. Το βασικό στοιχείο, λοιπόν, είναι η αναγωγή της νιτρο-ομάδας της μετρονιδαζόλης όπου η μετρονιδαζόλη δρά σαν εκλεκτικός αποδέκτης ηλεκτρονίων, με καταλύτη της αντίδρασης την πυρουβική δεϋδρογενάση. Ταχεία μικροβιοκτόνος δράση που της προσδίδει πλεονέκτημα έναντι των άλλων αντιβιοτικώμ με αντιαναρερόβια δράση.

16 Metronidazole, ornidazole, tinidazole
ΝΙΤΡΟΪΜΙΔΑΖΟΛΕΣ Metronidazole, ornidazole, tinidazole  Διασπούν το DNA σε αναερόβιες μόνο συνθήκες (ενδοκυττάρια) Δραστικές κατά αναερόβιων - μικροαερόφιλων μικροβίων (Bacterial vaginosis, Bacteroides fragilis, Bacteroides spp, Fusobacterium spp, Clostridium, Peptostreptococcus spp, Prevotella spp, κ.ά. ) Δραστικές και έναντι αναερόβιων πρωτοζώων (τριχομονάδες, αμοιβάδες, λάμβλιες)

17 Αναερόβια GP GN Μικροαερόφιλα Πρωτόζωα
Peptostreptococcus, Peptococcus, Clostridium, Eubacterium, GN Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Veillonela, Gardnerella, Mobiluncus Μικροαερόφιλα H. pylori Πρωτόζωα Entamoeba histolytica Giardia lamblia Blastocystis hominis Trichomonas vaginalis Όχι Actinomyces Bacteroides fragilis η απομόνωση ανθεκτικών στελεχών είναι σπάνια. H. pylori υψηλες τιμές MIC in vitro Που αποδίδονται στις μικροαερόφιλες συνθήκες in vitro ενώ στις κρύπτες του πεπτικού έλκους οι συνθήκες είναι αυστηρά αναερόβιες. Ταυτόχρανα η σύγχρονη χορήγηση δύο ακόμη φαρμάκων φαίνεται ότι πραστατεύει από την εμφάνιση αληθούς αντοχή. Έχουν περιγραφεί ανθεκτικά στελέχη τριχομονάδων.

18 ΝΟΒΟΒΙΟΚΙΝΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
Πολύ ισχυρός αναστολέας της DNA γυράσης (> αναστολή από τις κινολόνες) Δεν είναι δραστική από το στόμα Αποτελεσματική σαν αντισταφυλοκοκκικό αντιβιοτικό, χρησιμοποιήθηκε κατά των MRSA Δραστική κατά του Staphylococcus epidermidis - αδρανής κατά του Staphylococcus saprophyticus  Διαφοροδιάγνωσή τους στην καλλιέργεια

19 ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΟΥ RNA: ΡΙΦΑΜΥΚΙΝΕΣ
Ριφαμπικίνη: αναστέλλει τη μεταγραφή του μικροβιακού DNA σε mRNA, αναστέλλοντας την DNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση Χορηγείται στη φυματίωση και τη λέπρα Ισχυρή αντι-σταφυλοκοκκική δράση Χορηγείται, μαζί με άλλα αντιβιοτικά, σε λοιμώξεις από Acinetobacter…

20 MURIPOCIN Αναστέλλει ισχυρά τη σύνθεση πρωτεϊνών (και RNA) στους Staphylococcus aureus Επηρεάζει επίσης τη σύνθεση του DNA και το σχηματισμό του κυτταρικού τοιχώματος Μόνο τοπική χρήση σε λοιμώξεις από χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο

21 ΙI. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ - ΔΙΑΜΙΝΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΕΣ

22

23 Διϋδροφυλλική αναγωγάση
Το στάδιο αυτό υπάρχει και στα θηλαστικά όμως η εκλεκτική τοξικότητα επιτυγχάνεται γιατί η συγγένεια του αντιβιοτικού με το μικροβιακό ένζυμο είναι τουλάχιστον φορές μεγαλύτερη. Ο συνδυασμός με σουλφοναμίδη προσδίδει συνέργεια. Figure 20.13

24 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Αναστέλλουν τη σύνθεση του φυλλικού οξέος και έμμεσα τη σύνθεση του DNA (αντιμεταβολίτες) Συνδυασμός σουλφαδιαζίνης ή σουλφαδοξίνης με πυριμεθαμίνη (ελονοσία, τοξοπλάσμωση) Σουλφοναμίδες: Σουλφακεταμίδη (κολύριο), σουλφαμεθοξαζόλη, σουλφασαλαζίνη

25 Σουλφοναμίδες Βραχείας δράσης (sulfadiazine)
Ενδιάμεσης δράσης (sulfαmethoxazole) Μακράς δράσης sulfadoxine + πυριμεθαμίνη, Fansidar ελονοσία Τοπική δράση παράγωγα σουλφακεταμίδης οφθαλμολογία Gerhard Domagk prontosil Οι σουλφοναμίδες είναι τα πρώτα αντιβιοτικά που εισήχθηκαν στη θεραπευτική το 1936, σηματοδοτώντας την έναρξη της σύγχρονης αντιμικροβιακής χημειοπεραπείας. Σήμερα ελάχιστες επιβιώνουν λόγω της ανάπτυξης αντοχής, όμως παραμένουν δύσκολα αντικαταστάσιμες για μερικές από τις ενδείξεις τους. (O Gerhard Domagk ανακάλυψε το 1932 την χρωστική prontosil που in vivo οδηγεί στην απελευθέρωση μιας σουλφοναμίδης.) (Η σουλφαδιαζίνη είναι η μόνη διαθέσιμη ως μεμονωμένο σκεύασμα σήμερα στη χώρα μας. Διατίθεται μέσω ΙΦΕΤ και χρησιμοποείται σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη στη θεραπεία της τοξοπλάσμωσης και της ισοσπορίασης). Εξακολουθεί να χρησιμοποιείται η σουλφαμεθοξαζόλη σε σταθερό συνδυασμό με την τριμεθοπρίμη ΤΜ/ΣΜΧ 1/5 ενώ η σουλφαδοξίνη χρησιμοποιείται σε σταθερό συνδυασμό με την πυριμεθαμίνη για την θεραπεία της ελονοσίας. Παράγωγα για τοπική χρήση χρησιμοποιούνται στην οφθαλμολογία.

26 ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ + ΔΙΑΜΙΝΟΠΥΡΙΜΙΔΙΝΕΣ (ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ)
Ευρέως φάσματος, συνεργικός συνδυασμός σουλφαμεθοξαζόλης και τριμεθοπρίμης (CO-TRIMOXAZOLE) Τριμεθοπρίμη (διαμινοπυριμιδίνη) λιγότερο τοξική από τις σουλφοναμίδες. Χορηγείται και μόνη Oυρολοιμώξεις, σαλμονελλώσεις, προφύλαξη και θεραπεία της πνευμονίας από P. jirovecii

27 Σουλφοναμίδες + Τριμεθοπρίμη
Gram θετικά Gram αρνητικά Φάσμα Λοιμώξεις ουροποιητικού αλλά και.. S. maltophilia, B. cepacia Nocardia Pneumocystis jirovecii Plasmodium Toxoplasma gondii πυριμεθαμίνη Isospora belli Το αρχικό αντιμικροβιακό τους φάσμα ήταν πολύ ευρύ. Παρατηρείται όμως μια σταδιακή αύξηση της αντοχής. Η πυριμεθαμίνη αποτελεί επίσης αναστολέα της σύνθεσης του φυλλικού οξέος. Επίσης ο συνδυασμός χρησιμοποιείται στις ουρολοιμώξεις της κοινότητας σαν μια από τις πρώτες επιλογές (αν και το E. coli παρουσιάζει αντοχή 25%) τόσο θεραπευτικά όσο και για την προφύλαξη υποτροπων. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας (Stevens Johnson πολύ σπάνια) είναι συχνές σε ασθενείς με HIV-λοίμωξη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Ακοκκιοκυτταραιμία ΑΕ

28 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ!