ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ – ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΥΕΛΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ- ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ Έλενα Σολωμού Αιματολόγος Λέκτορας Παθολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΜΥΕΛΟΥ Είναι εκείνα τα νοσήματα που εκδηλώνονται κατά κύριο λόγο με ποσοτική έκπτωση των στοιχείων του αιμοποιητικού συστήματος, δηλαδή με την εμφάνιση κυτταροπενιών στο αίμα.

FA AA PNH AID: MS, DM type I, colitis, uveitis, etc DKC MDS LGL AML AA/PNH ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΥΕΛΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΜΥΕΛΟΥ: ΓΕΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ: Πανκυτταροπενία με υποπλαστικό μυελό, χωρίς στοιχεία δυσπλασίας Η απλαστική αναιμία ΔΕΝ είναι κλωνικό νοσημα ΜΥΕΛΟΔΥΣΠΛΑΣΤΙΚΟΣΥΝΔΡΟΜΟ: Πανκυτταροπενία με συνήθως υπερπλαστικό μυελό, στοιχεία δυσπλασίας και -μερικές φορές- αύξηση των μυελοβλαστών Το ΜΔΣ είναι κλωνικό νόσημα

Η απλαστική αναιμία είναι ένα σπάνιο αυτοάνοσο νόσημα το οποίο χαρακτηρίζεται από αντικατάσταση του μυελού από λίπος με αποτέλεσμα να υπάρχει υποπλασία-απλασία του μυελού και πανκυτταροπενία στην περιφέρεια

Αίτια απλαστικής αναιμίας Ακτινοβολία Φάρμακα και χημικές ουσίες Σχέση με δόση Κυτταρατοξικα φάρμακα Βενζενιο Ιδιοσυγκρασική αντίδραση Χλωραμφενικόλη Μη στεροειδή αντιφλεγμονωδη Αντιεπιληπτικά Χρυσός Διαφορά άλλα-ΠΡΟΣΟΧΗ Ιοι – Ιος Epstein-Barr (Λοιμώδης μονοπυρήνωση) – Ιος ηπατίτιδας C – Παρβοιός – Ιος ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) Ανοσολογικά νοσήματα – Ηωσινοφιλική μυϊκή περιτονίτις – Υπογαμμασφαιριναιμία – Θύμωμα και θυμικό καρκίνωμα – Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστού Παροξυσμικη νυκτερινή αιμοσφαιρινουρια Κύηση Ιδιοπαθής απλαστική αναιμία Κληρονομική Αναιμία Fanconi Συγγενής δυσκεράτωση Σύνδρομο Shwachman-Diamond Δικτυωτή δυσγενεσία Αμεγακαρυοκυτταρικη θρομβοπενια Οικoγενης απλαστικη αναιμία

> Number > > Number <80 Age Cohort Male Female NIH Δημογραφικά στοιχεία median  20 y/o Seattle median  24 y/o

Διαγνωστικά Κριτήρια-Κατάταξη Βαρύτητας απλαστικής αναιμίας: Πολύ Bαριά (Very severe) Απλαστική αναιμία : Στο περιφερικό αίμα υπάρχουν 2 από τα 3: ANC < 500 PLT < Reticulocytes < 1% or < (absolute number) Κυτταροβρίθεια μυελού < 30%

Bαριά Απλαστική Αναιμία: Κυτταροβρίθεια μυελού < 30% Στο περιφερικό αίμα υπάρχουν 2 από τα 3: ANC < 200 PLT < Reticulocytes < 1% or < Mέτρια (moderate) Απλαστική Αναιμία Κυτταροβρίθεια μυελού < 30% Στο περιφερικό αίμα: ANC > 200 Ανάγκη για μεταγγίσεις με RBC ή PLT

ONSET immune response inciting event Time RECOVERY CR PR LATE DISEASE abnormal clone Relapse of pancytopenia MDS, AML HSC PBC clinical presentation ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

Παθοφυσιολογικός Μηχανισμός στην Ιδιοπαθή Απλαστική Αναιμία Αυτοάνοσο νόσημα Αυξημένα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα που παράγουν IFN-γ Αυξημένα επίπεδα IFN-γ Η αυξημένη IFN-γ καταστρέφει τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα μέσω απόπτωσης με αποτέλεσμα την απλασία του μυελού και την πανκυτταροπενία στο περιφερικό αίμα

Παθοφυσιολογικός Μηχανισμός στην Ιδιοπαθή Απλαστική Αναιμία Μειωμένα ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα (CD4+CD25+) Διαταραχές στη περφορίνη με αποτέλεσμα να παραμένουν σε ¨ενεργή¨ κατάσταση τα ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα Αυτοάνοσο νόσημα  ανταπόκριση στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία Διαταραχές στα τελομερή: πιο κοντά τελομερή με αποτέλεσμα μειωμένη επιβίωση των αρχεγονων αιμοποιητικών κυττάρων

Ο Ρόλος της απόπτωσης Σημαντικό ποσοστό απόπτωσης στα CD34+ κύτταρα ασθενών με απλαστική αναιμία Αυξημένη έκφραση Fas σε CD34+ κύτταρα ασθενών με απλαστική αναιμία Επαγωγή της έκφρασης του Fas σε CD34+ κύτταρα μυελού από IFN-γ και TNFα

Προτεινόμενος Παθοφυσιολογικός Μηχανισμός στην Ιδιοπαθή Απλαστική Αναιμία

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Συμπτώματα και σημεία αναιμίας (αδυναμία, ωχρότητα, εύκολη κόπωση, κλπ) Επίταση συμπτωμάτων σε άλλα συστήματα (εγκέφαλος, καρδιά...) Προδιάθεση για λοιμώξεις (ασυνήθεις μικροοργανισμοί, εντόπιση, πτωχά σημεία φλεγμονής) Αιμορραγική διάθεση

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ Υποστηρικτική Αγωγή Αναβολικά Κυκλοσπορίνη Συνδιασμός κυκλοσπορίνης και αντιλεμφοκυτταρικής σφαιρίνης Μεταμόσχευση μυελού των οστών

(1)Favorable group: high reticulocyte count and longer telomeres (2)Intermediate group: high reticulocyte count and shorter telomeres or a low reticulocyte count and longer telomeres (3) Poor-risk group: low reticulocyte count and shorter telomeres Overall survival according to absolute reticulocyte count and telomere length

ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ ΜΥΕΛΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΑΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ Μετάπτωση σε κλωνικό νόσημα (PNH, ΜΔΣ, ΟΜΛ) 10-20% των ασθενών θα εμφανίσουν κάποιο κλωνικό νόσημα μέσα σε μια 10-ετία από τη διάγνωση τους Περιβαλλοντικοί παράγοντες Επιλογή τρόπου θεραπείας (ανοσοκατασταλτική θεραπεία Vs BMT) Αιμοχρωμάτωση Επιπτώσεις λοιμώξεων και αιμορραγιών Ποιότητα ζωής

Αναιμία Fanconi Κληρονομείται είτε με αυτοσωματικό χαρακτήρα, είτε με φυλοσύνδετο Πανκυτταροπενία που συνοδεύεται με τυπικά κλινικά χαρακτηριστικά όπως Café au lait κηλίδες Μικροκεφαλία Στραβισμός Υπογοναδισμός Κοντό ανάστημα Μικροφθαλμία Κοντός αντίχειρας

Hallmark στη διάγνωση: Υπερευαισθησία των περιφερικών λεμφοκυττάρων στη γενετική βλάβη και η αδυναμία επιδιόρθωσης της βλάβης του DNA κάτω από την επίδραση παραγόντων όπως ιονίζουσα ακτινοβολία, μιτομυκίνη C (ΜΜC), diepoxybutene (DEB). Η ανικανότητα να ανταποκρίνονται τα κύτταρα στη DNA βλάβη και την επιδιόρθωση τους έχει σαν αποτέλσμα όλες τις ανωμαλίες που παρατηρούνται στην FA Ο ακριβής μοριακός μηχανισμός του μονοπατιού των FA πρωτεινών δεν είναι ακριβώς γνωστός

Τουλάχιστον 12 διαφορετικές πρωτείνες έχουν αναγνωριστεί (FANCA, B, C, D….FANCM) που σχετίζονται με την εμφάνιση της αναιμίας Fanconi. Οι πρωτείνες αυτές αλληλεπιδρούν με τις πρωτεινες του συμπλέγματος BRCA σε βλάβη του DNA, και αναστέλλουν το κυτταρικό κύκλο στη φάση S. Μεταλλάξεις στο γονίδιο FANCA ανευρίσκονται στο 66% των περιπτώσεων, FANCC και FANCG στο 25%, FANCE και FANCF στο 8%, και στις άλλες FA πρωτείνες σε <1%.

Τα κύτταρα στην FA παρουσιάζουν επίσης αυξημένη απόπτωση με αποτέλεσμα απλασία μυελού. Οι ασθενείς παρουσιάζουν πιο συχνά κακοήθειες σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, με συχνότερα: ΟΜΛ ΜΔΣ καρκίνος ήπατος, ΓΕΣ, τραχήλου, κεφαλής Παράλληλα έχουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες συμβατά με γενομική αστάθεια

Dyskeratosis Congenita Μπορεί να κληρονομηθεί ως αυτοσωματικό υπολειπόμενο, επικρατούν, ή φυλοσύνδετο. Φυλοσύνδετη μορφή: μεταλλάξεις στο DKC1 (δυσκερίνη) Χαρακτηρίζεται από παθογνωμονικά κλινικά ευρήματα: Δυστροφικά νύχια Λευκοπλακία στόματος Υπερχρωση δέρματος Απλασία μυελού Προδιάθεση για κακοήθεια (ΟΜΛ, καρκίνος κεφαλής, οισοφάγου....)

Abnormal skin pigmentation Dystrophic nails Mucosa leukoplakia

Ασθενείς με Dyskeratosis Congenita έχουν πολύ κοντά τελομερή Στη DC το μήκος των τελομερών είναι το πιο κοντό σε σχέση με όλα τα σύνδρομα απλασίας του μυελού

Η δυσκερίνη βρίσκεται σε όλους τους ιστούς και είναι υπεύθυνη για την σταθερότητα του RNA. Οι ασθενείς με τον αυτοσωματικό επικρατούν χαρακτήρα έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια TERT και TERC με αποτέλεσμα κοντά τελομερή.

Diamond Blackfan Anemia Κληρονομείται με αυτοσωματικό επικρατούν χαρακτήρα, αλλά υπάρχουν και περιπτώσεις αυτόματες Απλασία της ερυθράς σειράς που εμφανίζεται στη βρεφική ηλικία 25% των περιπτώσεων έχουν μεταλλάξεις στη ριβοσωμική πρωτείνη RPS19, με αποτέλεσμα διαταραχές των ριβοσωμάτων

Σύνδρομο Shwachman-Diamond Σε περισσότερο από 90% των περιπτώσεων είναι το αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονίδιο SBDS Η λειτουργία της SBDS πρωτείνης δεν είναι γνωστή, φαίνεται να συμμετέχει στο μεταβολισμό του RNA Οι ασθενείς αυτόι έχουν κοντά τελομερή Χαρακτηρίζονται από μυελική ανεπάρκεια, κυρίως ουδετεροπενία, και ανεπάρκεια της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος

Τελομερή: Τα τελομερή είναι εξαμερή αλληλουχίες DNA - TTAGGG στο τέλος των χρωμοσωμάτων Χωρίς τα τελομερή θα χανόταν γενετικό υλικό με κάθε κυτταρική διαίρεση-κύκλο Προστατεύουν τα χρωμοσώματα από την απώλεια γενετικού υλικού κατά τον διπλασιασμό των κυττάρων

Στα περιφερικά λεμφοκύτταρα τα τελομερή είναι μακριά κατά τη γέννηση, υπάρχει ταχεία βράχυνση τις πρώτες 2 δεκαετίες της ζωής και στη συνέχεια συνεχίζουν να βραχύνονται με πιο αργό όμως ρυθμό

ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΗ ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) Σωματική μετάλλαξη στο γονίδιο PIG-A που βρίσκεται στο Χ xρωμόσωμα (Χp22.1) και είναι υπεύθυνο για το πρώτο στάδιο της σύνθεσης των GPI (γλυκοσοφωσφατιδιλινοσιτολ) ομάδων των πρωτεινών Η μετάλλαξη αυτή έχει σαν αποτέλεσμα τη μη σύνθεση όλων των GPI-συνδεδεμένων πρωτεινών με αποτέλεσμα την εμφάνιση της χαρακτηριστικής τριάδας: Αιμόλυση Θρόμβωση (σε ασυνήθεις συχνά θέσεις) Ανεπάρκεια μυελού

Somatic mutations in PIG-A gene ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ PNH CO CO O CH CH 2 OP O O O O INOS GLU MAN O O O (a 1-2) (a 1-6) (  1-4) CO N CH 2 NH OPO O O MAN O PHOSPHATIDYL -INOSITOL GLYCAN CORE PHOSPHO- ETHANOLAMINE PROTEIN MAN Impaired synthesis of GPI- anchor Lack of surface GPI- Anchored Proteins Cytoplasm COOH NH 2 COOH NH 2 Extracellular space

Αιμόλυση: Η έλλειψη των CD55 και CD59 πρωτεινών από τα ερυθρά έχουν ενοχοποιηθεί για ενδοαγγειακή αιμόλυση μέσω του ενεργοποιημένου συμπληρώματος. Οι πρωτεινες αυτές φυσιολογικά προστατεύουν τα ερυθρα από τη λυτική δράση του συμπληρώματος. Θρόμβωση Σύχνά σε σπάνιες θέσεις όπως οι ηπατικές φλέβες (Σ. Budd Chiari), σπληνική, μεσεντέριο, εγκεφαλικές. Μηχανισμός δεν είναι ακόμα γνωστός, ίσως να οφείλεται στην έλλειψη του υποδοχέα της ουροκινάσης

PNH: a.Κλασσική: φυσιολογική ή αυξημένη κυτταροβρίθεια μυελού, αυξημένα ΔΕΚ, αυξημένη LDH, ήπιες πενίες στη περιφέρεια, μεγάλοι κλώνοι b. Υποπλαστική: σημαντικές πενίες, υποπλαστικός μυελός, φυσιολογική LDH, μειωμένα ΔΕΚ, μικρός κλώνος. 30% των περιπτώσεων μπορεί να μεταπέσουν σε απλαστική αναιμία, ενώ αρκετές περιπτώσεις μπορεί να εξελιχθούν σε ΜΔΣ ή ΟΜΛ. Ο μηχανισμός της απλασίας του μυελού στην PNH δεν είναι γνωστός

Θεραπεία PNH: Eculizumab- μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του C5 κλάσματος του συμπληρώματος. Μειώνει τις ανάγκες για μεταγγίσεις, τα αιμολυτικά και θρομβωτικά επεισόδια