Αντιμυκοβακτηριδιακά φάρμακα

Γενικά… Οι μυκοβακτηριακές λοιμώξεις είναι ενδοκυττάριες και οδηγούν στον σχηματισμό βραδείας ανάπτυξης κοκκιωματωδών βλαβών που ευθύνονται για σημαντικές ιστικές καταστροφές Η φυματίωση είναι η πιο ευρέως διαδεδομένη μυκοβακτηριακή λόιμωξη και είναι παγκοσμίως η πρώτη αιτία θανάτου ανάμεσα στις λοιμώδεις ασθένειες Παγκοσμίως κάθε χρόνο παρουσιάζονται 8 εκατ. νέες περιπτώσεις, ενώ πεθαίνουν 2 εκατ. άνθρωποι από τη νόσο Το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης μπορεί να προκαλέσει σοβαρές λοιμώξεις των πνευμόνων, της ουρογεννητικής οδού, του σκελετού και των μηνίγγων Η θεραπεία παρουσιάζει προβλήματα και μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 2 χρόνια ειδικά ένα πρόκειται για ανθεκτικό οργανισμό

Στρατηγικές αντιμετώπισης της ανθεκτικότητας στα φάρμακα Επειδή κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανίζονται στελέχη που είναι ανθεκτικά σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο, εφαρμόζεται πολυφαρμακευτική θεραπέια, ώστε να καθυστερήσει ή και να εμποδιστεί η εμφάνισή τους Τα φάρμακα πρώτης επιλογής είναι: η ισονιαζίδη, η ριφαμπικίνη η αιθαμβουτόλη η στρεπτομυκίνη και η πυραζιναμίδη (αποκαλούμενα έτσι εξαιτίας της αποτελεσματικότητάς τους και του αποδεκτού βαθμού τοξικότητας) Σήμερα ο αριθμός των μικροοργανισμών που είναι ανθεκτικοί σε συνδυασμούς φαρμάκων έχει αυξηθεί (έχουν βρεθεί βακτηρίδια που είναι ανθεκτικά μέχρι και σε επτά αντιφυματικούς παράγοντες) Η θεραπευτική αγωγή αποτελείται από 2 τουλάχιστον μυκοβακτηριδιοκτόνα φάρμακα και συνεχίζεται και μετά την εξαφάνιση της κλινικής νόσου, προκειμένου να εκριζωθούν και όσοι μικροοργανισμοί επέζησαν

Ισονιαζίδη Είναι ένα συνθετικό ανάλογο της πυριδοξίνης και το ισχυρότερο από τα αντιφυματικά φάρμακα, αλλά ποτέ δε χορηγείται ως μονοθεραπεία της ενεργού φυματίωσης Μηχανισμός δράσης: συνδέεται ομοιοπολικά και αναστέλλει τα ένζυμα που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση των μυκολικών οξέων του μυκοβακτηριδιακού κυτταρικού τοιχώματος Αντιβακτηριδιακό φάσμα: για τους βακίλους που βρίσκονται στη στάσιμη φάση το φάρμακο είναι βακτηριδιοστατικό, αλλά για τους ταχέως διαιρούμενους μικροοργανισμούς δρα ως βακτηριδιοκτόνο Ανθεκτικότητα: συνδέεται με την ιδιοσυστασιακή αδυναμία του οργανισμού να συσσωρεύσει το φάρμακο Φαρμακοκινητική: απορροφάται αμέσως όταν χορηγείται από το στόμα αλλά η απορρόφησή δυσχεραίνεται όταν λαμβάνεται μαζί με τροφή (ειδικά υδατάνθρακες, ή με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο) και απεκκρίνεται με σπειραματική διήθηση, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών όπως επίσης με το σίελο και το γάλα Χαμηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενέργειων: περιφερική νευρίτιδα, ηπατίτιδα και ιδιοσυγκρασιακή ηπατοτοξικότητα, διανοητικές διαταραχές και σπασμοί (σε ασθενείς επιρρεπείς σε επιληπτικές κρίσεις), αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων (φαινυτοίνης)

Ριφαμπικίνη Προέρχεται από τον ευρωτομύκητα (μούχλα) του εδάφους Streptomyces Είναι ειδικό για τους προκαρυωτικούς μικροοργανισμούς Βακτηριοκτόνος για τα ενδοκυττάρια και για τα εξωκυττάρια μυκοβακτηρίδια, συμπεριλαμβανομένου του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης και της λέπρας Χρησιμοποιείται συχνά προφυλακτικά για τα μέλη του οικογενειακού περιβάλλοντος που βρίσκονται εκτεθειμένα σε μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκους ή από αιμόφιλο της γρίπης Για να καθυστερήσει η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών συνήθως χορηγείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα Η ανθεκτικότητα μπορεί να προκληθεί από μία μεταβολή της χημικής συγγένειας της DΝΑ-εξαρτώμενης RNA πολυμεράσης για το φάρμακο ή από μειωμένη διαπερατότητα Η απορρόφηση είναι ικανοποιητική μετά τη χορήγηση από το στόμα και η κατανομή γίνεται σε όλα τα όργανα και υγρά του σώματος. Πρέπει να χρησιμοποιείται με σύνεση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια εξαιτίας του ίκτερου που εμφανίζεται σε ασθενείς με χρόνια πάθηση του ήπατος, αλκοολικούς ή ηλικιωμένους Άλλες παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ναυτία, εμετό και εξάνθημα Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων: πιθανή μειώση του χρόνου ημίσειας ζωής άλλων φαρμάκων που χορηγούνται ταυτόχρονα και μεταβολίζονται από αυτό το σύστημα.

Πυραζιναμίδη Είναι ένα συνθετικό βακτηριδιοκτόνο αντιφυματικό φάρμακο, δραστικό από το στόμα, το οποίο χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ισoνιαζίδη και ριφαμπικίνη Είναι βακτηριδιοκτόνο για τους ενεργώς πολλαπλασιαζόμενους οργανισμούς όμως ο μηχανισμός δράσης του είναι άγνωστος Είναι δραστικό για τους βάκιλλους των φυματιών εντός του όξινου περιβάλλοντος των λυσοσωματιών και εντός των μακροφάγων Κατανέμεται σε όλο το σώμα και εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, ενώ υφίσταται και εκτεταμένο μεταβολισμό Περίπου το 1-5% των ασθενών που λαμβάνουν ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη και πυραζιναμίδη μπορεί να παρουσιάσουν ηπατική δυσλειτουργία, κατακράτηση ουρικού οξέος και κρίση ουρικής αρθρίτιδας

Αιθαμβουτόλη Είναι βακτηριδιοστατικό φάρμακο, ειδικό για τα περισσότερα στελέχη του Μ. tuberculosis και του Μ. Kansasii Η ανθεκτικότητα δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα, εάν χορηγείται μαζί με άλλα αντιφυματικά φάρμακα Χορηγείται σε συνδυασμό με πυραζιναμίδη, ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη για την θεραπεία της φυματίωσης Χορηγούμενη από το στόμα κατανέμεται καλά σε όλο το σώμα. Η διείσδυσης της στο ΚΝΣ είναι θεραπευτικώς επαρκής για τη φυματιώδη μηνιγγίτιδα. Τόσο το αρχικό φάρμακο όσο και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απέκκρισης Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η οπτική νευρίτιδα, η οποία καταλήγει σε μειωμένη οπτική οξύτητα και απώλεια της ικανότητας διάκρισης μεταξύ κόκκινου και πράσινου

Εναλλακτικά φάρμακα δεύτερης επιλογής Δεν είναι περισσότερο αποτελεσματικά από τα πρώτης επιλογής και η τοξικότητά τους συχνά είναι πιο σοβαρή Αμινοσαλικuλικό οξύ: Είναι βακτηριδιοστατικό που δρα ως ανταγωνιστικός αναστολέας κατά τη βιοσύνθεση του φυλλικού οξέος (σπανια χρήση λόγω κακής ανοχής) Καπρεομυκίνη: χορηγείται παρεντερικά, χρησιμοποιείται για την θεραπεία της φυματίωσης και απαιτεί προσοχή για την αποφυγή ανάπτυξης νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας Αιθιοναμίδη: - χορηγείται από το στόμα, κατανέμεται ευρέως σε όλο το σώμα, (συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού), ο μεταβολισμός του είναι εκτεταμένος και η κύρια οδός απέκκρισης είναι τα ούρα - Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιορίζουν τη χρήση της συμπεριλαμβάνουν γαστρικό ερεθισμό, ηπατοτοξικότητα, περιφερικές νευροπάθειες και οπτική νευρίτιδα Κυκλοσερίνη: χορηγείται από το στόμα, κατανέμεται καλά σε όλο το σώμα και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και περιλαμβάνουν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. νεφρική ανεπάρκεια διαταραχές του ΚΝΣ και επιδείνωση των επιληπτικών κρίσεων και περιφερικές νευροπάθειες) Φθοριοκινολόνες: χρησιμοποιούνται στην θεραπεία πολυανθεκτικής φυματίωσης Μακρολίδες: χρησιμοποιούνται στην θεραπεία λοιμώξεων από M.avium- intracellulare

ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΛΕΠΡΑΣ Η λέπρα (νόσος του Χάνσεν) προκαλείται από το μυκοβακτηρίδιο της λέπρας (Μ. leprae) Βάκιλοι από δερματικές αμυχές ή ρινικές εκκρίσεις μολυσμένων ασθενών εισέρχονται σε ευπαθή άτομα διαμέσου του δέρματος ή της αναπνευστικής οδού Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας προτείνει το τριπλό θεραπευτικό σχήμα: δαψόνη, κλοφαζιμίνη, καιριφαμπικίνη για χρονικό διάστημα 6 έως 24 μηνών

Δαψόνη Σχετίζεται δομικά με τις σουλφοναμίδες Είναι βακτηριδιοστατικό για το μυκοβακτηρίδιο της λέπρας και χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία της πνευμονίας από πνευμονοκύστη (Pneumocystis) ή σε ασθενείς με ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) Δρα ως ανταγωνιστής του ΡΑΒΑ στην αναστολή βιοσύνθεσης του φυλλικού Απορροφάται επαρκώς από τη γαστρεντερική οδό, κατανέμεται καλά σε όλο το σώμα και απεκκρίνεται στα ούρα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αιμόλυση (ειδικά σε ασθενείς με ανεπάρκεια G-6-PD), μεθαιμοσφαιριναιμία, περιφερική νευροπάθεια και πιθανότητα ανάπτυξης οζώδους λεπρώδους ερυθήματος

Κλοφαζιμίνη Είναι μία φαιναζινική χρωστική που συνδέεται με το DΝΑ και εμποδίζει τον ρόλο του ως εκμαγείου για την δημιουργία άλλων αντιγράφων DNA Οι οξειδοαναγωγικές της ιδιότητες μπορεί να προκαλέσουν τη δημιουργία κυτταροτοξικών οξυγονούχων ριζών που είναι τοξικές και για τα βακτήρια Είναι βακτηριδιοκτόνος για το μυκοβακτηρίδιο της λέπρας και έχει και κάποια δράση εναντίον του συμπλέγματος Mycobacterium avium intracellulare Χορηγούμενη από το στόμα, συσσωρεύεται στους ιστούς επιτρέποντας τη διαλείπουσα θεραπεία, αλλά δεν εισέρχεται στο ΚΝΣ Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μία καστανοκόκκινη απόχρωση του δέρματος και σπάνια ηωσινοφιλική εντερίτιδα