«ΔΙΕΚΠΕΡΑΙΩΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΩΝ-ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΜΕ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ» Αθηνά Αραπογιάννη Καρδιολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ΄Καρδιολογικής Κλινικής, Ευρωκλινική Αθηνών

2 Conflict of Interest Statement: I have received research supports or honoraria or both from Bristol-Myers Squibb Company, MSD K.K., Βιανεξ ΑΕ, Menarini, AstraZeneca K.K.

Περιστατικό:  Άνδρας 68 ετών  με ιστορικό ΣΝ (OEM προ 2ετίας)  λαμβάνει ατορβαστατίνη των 20 mg  TC 158 mg/dL, HDL-C 41 mg/dL, LDL-C 90 mg/dL, TGL 135 mg/dL 1.Είναι OK 2.Διπλασιασμός της δόσης της ατορβαστατίνης (40 mg) 3.Αλλαγή σε ροσουβαστατίνη 20 mg 4.Προσθήκη εζετιμίμπης 10 mg

4 ESC/EAS 2011: Κατευθυντήριες οδηγίες για την διαχείριση της δυσλιπιδαιμίας Reiner Z., et al Eur Heart J Jul;32(14):

ΣυστάσειςΤάξηΕπίπεδο Ασθενείς ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (εγκατεστημένη ΚΑΝ, Διαβήτης Τύπου ΙΙ, Διαβήτης Τύπου Ι με βλάβη σε όργανα στόχους, μέτρια/σοβαρή ΧΝΝ ή SCORE ≥ 10%) ο στόχος LDL-c είναι < 70 mg/dL και/ή ≥ 50% μείωση LDL-c σε περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται ο στόχος IΑ Ασθενείς ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (σημαντικά αυξημένοι μεμονωμένοι παράγοντες κινδύνου, 5 ≤ SCORE < 10%) o στόχος LDL-c είναι < 100 mg/dL IΙaA Ασθενείς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑ κινδύνου (1 < SCORE ≤ 5%) o στόχος είναι LDL-c < 115 mg/dL IIaC Θεραπευτικοί Στόχοι 2011 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

Αναθεωρημένες Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση των Δυσλιπιδαιμιών-2014 Updated Guidelines of the Hellenic Society of Atherosclerosis for the diagnosis and treatment of dyslipidemia-2014

ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΣ: ΚΑΝ, ΣΔ2, ΣΔ1 >40 ετών, μέτρια- σοβαρή ΧΝΝ, Hellenic Heart SCORE>10% ΥΨΗΛΟΣ: SCORE 5-10%, ή 1 πολύ επιβαρυντικός παράγοντα κινδύνου, Οικογ. υπερχοληστερολαιμία, αυτοάνοσα φλεγμονώδη νοσήματα ΜΕΤΡΙΟΣ-ΧΑΜΗΛΟΣ: SCORE <5% ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ LDL-C LDL-C <115 mg/dL ↓ LDL-C >50% και LDL-C <70 mg/dL LDL-C <100 mg/dL Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3):

8 EUROASPIRE IV – Ασθενείς σε υπολιπιδαιμική θεραπεία 98%

9 EUROASPIRE IV Aσθενείς με LDL-c > 100 mg/dL ~ ½ ασθενείς εκτός στόχων 100 mg/dl

10 (70 mg/dL) 70 mg/dL

11 Μελέτη TARGET – Ποσοστό ασθενών πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου εντός και εκτός στόχου LDL-C

12 Μελέτη TARGET – Όσο πιο αυστηρός είναι ο στόχος της LDL-C τόσο λιγότεροι ασθενείς βρίσκονται εντός στόχου

13 Μελέτη TARGET – Μεγάλο ποσοστό ασθενών εκτός LDL-C στόχου ακόμα και μετά από 6 μήνες μετά την έξοδο των ασθενών από το Νοσοκομείο

14 Θεραπευτικός αλγόριθμος

Αξίζει τον κόπο να πετύχουμε τους στόχους για την LDL-χοληστερόλη;

16 Atv = atorvastatin; Pra = pravastatin; Sim = simvastatin; PROVE-IT = Pravastatin or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy; IDEAL = Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering; ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; AFCAPS = Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study; WOSCOPS = West of Scotland Coronary Prevention Study Adapted from Rosenson RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9:269–279; LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435; Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437–2445. Mean Treatment LDL-C at Follow-up, mg/dL (mmol/L) Event, % (2.1) 140 (3.6) 200 (5.2) (2.6) 40 (1.0) 120 (3.1) 180 (4.7) 4S CARE HPS 60 (1.6) LIPID Statin Placebo HPS CARE LIPID 160 (4.1) PROVE-IT (Atv) PROVE-IT (Pra) ASCOT AFCAPS ASCOT AFCAPS WOSCOPS Secondary Prevention Primary Prevention IDEAL (Atv) IDEAL (Sim) TNT (Atv 80 mg) TNT (Atv 10 mg) Η μείωση της LDL-C ελαττώνει τον Κ/Α κίνδυνo

17 CTT μετα-ανάλυση: Ισχυρή μείωση της LDL-c συσχετίζεται με μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας & νοσηρότητας Η μείωση του κινδύνου συσχετίζεται με μείωση της LDL-c κατά 39 mg/dL: CTT Συνολική θνησιμότητα Στεφανιαία θνησιμότητα ΕΜ + στεφανιαίος θάνατος Επεμβάσεις επαναγγείωσης Θανατηφόρο ή μη εγκεφαλικό Μείζον αγγειακό συμβάν Μείωση σχετικού κινδύνου (%) Προσαρμογή από Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2005;366:1267–1278

Σταθεροποιημένοι ασθενείς με ΟΣΣ ≤ 10 ημέρες: LDL-C 50–125*mg/dL (ή 50–100**mg/dL αν βρίσκονται σε υπολιπιδαιμική θεραπεία ) Ασθενείς σε καθιερωμένη φαρμακευτική η παρεμβατική θεραπεία Εζετιμίμπη / Σιμβαστατίνη 10 / 40 mg Σιμβαστατίνη 40 mg Παρακολούθηση Ημέρα 30, κάθε 4 μήνες Διάρκεια: Ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης 2 ½-έτη (τουλάχιστον 5250 συμβάματα) N=18,144 Τιτλοποίηση σε σιμβαστατίνη 80 mg αν LDL-C > 79 (προσαρμογή βάσει FDA οδηγίας το 2011) Σχεδιασμός Μελέτης Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Σχεδιασμός Μελέτης Πρωτεύον τελικό σημείο ΚΑ θάνατος, Μείζον καρδιακό συμβάν, μη θανατηφόρο ΕΜ, εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω ασταθούς στηθάγχης, στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών Simvastatin (N=9077) % EZ/Simva (N=9067) % Ηλικία (έτη)64 Γυναίκες2425 Διαβήτης27 ΕΜ πριν την καταγραφή του ΟΣΣ21 STEMI / NSTEMI / UA 29 / 47 / 24 Ημέρες από το ΟΣΣ ως την τυχαιοποίηση (IQR) 5 (3, 8) Καθετηρ. / PCI για ΟΣΣ 88 / 70 Προϋπάρχουσα αγωγή για τα λιπίδια 3536 LDL-C τη στιγμή του ΟΣΣ (mg/dL, IQR) 95 (79, 110)

Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων 1 Yr MeanLDL-CTCTGHDLhsCRP Simva EZ/Simva Δ in mg/dL Median Time avg 69.5 vs mg/dL  24% επιπλέον μείωση

22 Συσχέτιση του απόλυτου ΚΑ κινδύνου με τη σχετική ελάττωση της LDL-C βάσει της μετα-ανάλυσης CTT  Για την ίδια σχετική ποσοστιαία ελάττωση της LDL-C η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου συνεχώς ελαττώνεται.   Δηλαδή όταν ξεκινάμε από χαμηλά επίπεδα LDL-C αναμένουμε μικρό ποσοστό ελάττωσης του απόλυτου καρδιαγγειακού κινδύνου Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi: /eurheartj/ehu228. LDL 25%

Πρωταρχικό Τελικό σημείο — ανάλυση ITT Simva — 34.7% 2742 συμβάματα EZ/Simva — 32.7% 2572 συμβάματα HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που απαιτεί επανεισαγωγή, στεφανιαία επαναγγείωση (≥30 ημέρες), ή ΑΕΕ 7-year event rates NNT= 50 RRR: 6.4%

RRR: 7.6% Πρωταρχικό Τελικό σημείο ανάλυση on treatment

HRSimva*EZ/Simva*p-value Θάνατοι από όλα τα αίτια ΚΑΝ ΣΝ ΕΜ ΑΕΕ Ισχαιμικό ΑΕΕ Cor revasc ≥ 30d Ασταθής στηθάγχη ΚΑΝ/ΕΜ/ΑΕΕ Ezetimibe/Simva Καλύτερα Simva Καλύτερα Μεμονωμένα Καρδιαγγειακά Τελικά σημεία και ΚΑΝ/ΕΜ/ΑΕΕ *7-year event rates (%) -13% -21%

Total Primary Endpoint Events # Events # Events Ezetimibe Simvastatin Simvastatin Alone Total Events RR 0.91 P=0.007 Additional Events RR 0.88 ( ) 1st Event HR P= RRR: 6.4 % RRR: 12 %

First Event (n=5,314) Second Event (n=2,297) Third Event (n=972) Fourth Event (n=456) Model Average HR Sensitivity Analysis: Wei, Lin, Weissfeld Model for Primary Endpoint Ezetimibe/Simva Better Simva Better Model HR 0.93, 95% CI 0.89, 0.99, p=0.01

Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT μετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιμίμπης IMPROVE-IT

Ασφάλεια — ανάλυση ITT Χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά στον καρκίνο, τα μυϊκά συμβάματα και αυτά από τη χοληδόχο κύστη Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 %p ALT και/ή AST≥3x ULN Χολοκυστεκτομή ΑΕ σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη Ραβδομυόλυση* Μυοπάθεια* Ραβδομυόλυση, μυοπάθεια, μυαλγία με άνοδο CK * Καρκίνος* (7-έτη KM %) * Επιβεβαιωμένα από την επιτροπή για τα κλινικά συμβάματα% = n/N for the trial duration

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η μείωση της LDL-C με εζετιμίμπη (δηλ. μη στατίνη) μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα

31

Slide 32

Slide 33

Slide 34 Ερώτηση…. Θα αφήσουμε τον ασθενή μας με LDL-CHOL 90 mg/dL όταν υπάρχουν δεδομένα και οδηγίες που δείχνουν ότι θα ωφεληθεί περισσότερο από την περαιτέρω μείωση την LDL-C?

Επίτευξη Στόχων της Θεραπείας LDL CHOL (mg/dL)ΣΤΟΧΟΣΜΕΤΑΒΟΛΗ 90 22%

Εξετάζοντας τις θεραπευτικές επιλογές 1.Διπλασιασμός της δόσης της atorvastatin (40 mg) 2.Αλλαγή σε rosuvastatin 20 mg 3.Προσθήκη ezetimibe 10 mg

Ο διπλασιασμός της δόσης της στατίνης αποφέρει μόνο 6% επιπλέον μείωση της LDL-C Τροποποιημένο από Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498 – 509; Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C – 57C Στατίνη (mg) Μείωση της LDL-C (%) Ο κανόνας του 6 για τις στατίνες % μείωση

Θεραπεία με ατορβαστατίνη 20 mg Μέση % μεταβολή της LDL-C Αλλαγή σε ροσουβαστατίνη 20 mg 8 εβδομάδες 9% Schuster H, Barter PJ, Stender S, et al. Effects of switching statins on achievement of lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY I) study. Am Heart J. 2004;147: 705–12. Η αλλαγή της θεραπείας από ατορβαστατίνη 20 mg σε ροσουβαστατίνη 20mg επιφέρει επιπλέον μείωση στην LDL-C 9%

Η προσθήκη εζετιμίμπης σε στατίνη μειώνει κατά 20-25% τα επίπεδα της LDL-c έναντι μονοθεραπείας στατίνης Προσαρμογή από GagnéC et al. Am J Cardiol 2002; 90: 1084–1091 Εζετιμίμ πη

ATORVA 40 mg:  LDL-C Κατά 6% (85 mg/dL) ROSOUVA 20 mg :  LDL-C Κατά 9% (82 mg/dL) EZE /ATOR 10/20 Mg :  LDL-C Κατά 25% (67 mg/dL) Επιτυγχάνοντας τους Στόχους

Συμπεράσματα To 80 % των ασθενών πολύ υψηλού κίνδυνου βρίσκονται εκτός στόχου θεραπείες παρότι τελούν υπό αγωγή με υπολιπιδαιμικό παράγοντα Οι στατίνες δεν είναι πάντα αρκετές για την επίτευξη των θεραπευτικών στόχων της LDL-C σε ασθενείς πολύ υψηλού κίνδυνου Στόχος θεραπείας για ασθενείς με δυσλιπιδαιμία είναι η μείωση της LDL-C Όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα Η μείωση της LDL-C με εζετιμίμπη μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα

Slide 42 Χαμηλή LDL-C συνεπάγεται χαμηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο Χαμηλότερη LDL-C λόγω γενετικής προδιάθεσης  Σημαντικά χαμηλότερος κίνδυνος για ΚΑ σύμβαμα Χαμηλότερη LDL-C λόγω φαρμακολογικής παρέμβασης σε μεταγενέστερο χρόνο κατά τη διάρκεια του βίου  Σημαντικά χαμηλότερος κίνδυνος για ΚΑ σύμβαμα Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet 2005;366: Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Χαμηλότερη LDL-C (mg/dl) SHARP 38,7 19,3 58,0 77,4 Αναλογική Μείωση του Κινδύνου (SE) Μείζονα στεφανιαία συμβάματα Αναλογική μείωση στη συχνότητα (ποσοστά) των συμβαμάτων (SE) Χαμηλότερη LDL-C (mg/dl)