Χολινεργικοί Αγωνιστές

Φάρμακα που επιδρούν στο Αυτόνομο ΝΣ Δρουν διεγείροντας ή αποκλείοντας νευρώνες του αυτόνομου ΝΣ Χολινεργικά (επιδρούν σε υποδοχείς που ενεργοποιούνται από την ακετυλοχολίνη) Χολινεργικά (επιδρούν σε υποδοχείς που ενεργοποιούνται από την ακετυλοχολίνη) Αδρενεργικά (επιδρούν σε υποδοχείς που διεγείρονται από την νορεπινεφρίνη /επινεφρίνη) Αδρενεργικά (επιδρούν σε υποδοχείς που διεγείρονται από την νορεπινεφρίνη /επινεφρίνη)

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες

Χολινεργικός Νευρώνας Οι Χολινεργικοί νευρώνες νευρώνουν τους σωματικούς μυς και παίζουν σημαντικό ρόλο στο ΚΝΣ Χρήση ακετυλοχολύνης ως νευροδιαβιβαστής: Προγαγγλιακές ίνες που καταλήγουν στο μυελό των επινεφριδίων Αυτόνομα γάγγλια Μεταγαγγλιακές ίνες του παρασυμπαθητικού σκέλους

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες

1 ο στάδιο: Σύνθεση ακετυλοχολίνης Η χολίνη εισέρχεται από το εξωκυττάριο υγρό στο κυτταρόπλασμα του χολινεργικού νευρώνα μαζί με νάτριο και αντιδρά με το ακετυλοσυνένζυμο ( σχηματίζει ακετυλοχολίνη η δραση καταλύεται από την ακετυλοτρανσφεράση ) Η μεταφορά της χολίνης μπορεί να ανασταλεί από το φάρμακο ημιχολίνιο 2 ο στάδιο: Αποθήκευση της ακετυλοχολίνης στα κυστίδια Μέσω διαδικασίας ενεργητικής μεταφοράς που είναι συζευγμένη με την εκροή πρωτονίων Το ώριμο κυστίδιο περιέχει τριφωσφορική αδενοσίνη και πρωτεογλυκάνη (+ακετυλοχολίνη)

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες 3 ο στάδιο: Απελευθέρωση ακετυλοχολίνης Αύξηση συγκέντρωσης Ca + σύντηξη συναπτικών κυστιδίων με την κυτταρική μεμβράνη απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στην συναπτική σχισμή Καταστέλλεται από την τοξίνη της αλλαντίασης και Προκαλείται από το δηλητήριο της αράχνης. 4 ο στάδιο:Πρόσδεση απελευθερωμένης ακετυλοχολίνης στον υποδοχέα Προσδένεται είτε σε μετασυναπτικούς υποδοχείς του κυττάρου στόχου είτε σε προσυναπτικούς υποδοχείς της μεμβράνης του νευρώνα Προκαλούνται βιολογικές απαντήσεις εντός του κυττάρου

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες 5 ο στάδιο: Αποδόμηση της ακετυλοχολίνης Υδρολύεται ταχέως από την ακετυλοχολίνεστεράση και διασπάται σε χολίνη και οξικό οξύ μέσα στο συναπτικό χάσμα 6 ο στάδιο: Ανακύκλωση της χολίνης Επανάκτηση χολίνης μέσω συστήματος υψηλής συγγένειας πού επανεισάγει την χολίνη στο νευρώνα όπου εκεί ακετυλιώνεται και αποθηκεύεται

Χολινεργικοί Υποδοχείς 2 οικογένειες υποδοχέων: μουσκαρινικοί και νικοτινικοί Διακρίνονται βάση την συγγένεια προς τις ουσίες που μιμούνται την δράση της ακετυλοχολίνης (χολινομιμητικές ουσίες)

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες

1. Μουσκαρινικοί υποδοχείς Μουσκαρίνη Ακετυλοχολίνη Νικοτίνη 2. Νικοτινικοί υποδοχείς Χαμηλή συγγένεια Υψηλή συγγένεια Χαμηλή συγγένεια

Χολινεργικοί Υποδοχείς

Μουσκαρινικοί υποδοχείς 5 υποκατηγορίες Μ 1 Μ 2 Μ 3 Μ 4 Μ 5 Προκαλούν κυτταρική διέγερση Αναστέλλουν την κυτταρική διέγερση Βρίσκονται στα γάγγλια του ΠΝΣ & στα αυτόνομα εκτελεστικά όργανα π.χ. καρδία,λείοι μύες, εγκέφαλος,εξωκρινείς αδένες. Η σύνδεση ακετυλοχολίνης - υποδοχέα παράγει σήμα το οποίο διαβιβάζεται παραπέρα με διάφορους μοριακούς μηχανισμούς Μουσκαρινικοί αγωνιστές & ανταγωνιστές: Η πιρενζεπίνη αναστέλλει επιλεκτικά τους Μ1 υποδοχείς όπως αυτοί του γαστρικού βλεννογόνου. Η δαριφενακίνη είναι συναγωνιστικός ανταγωνιστής τα των μουσκαρινικών υποδοχέων με μεγαλύτερη συγγένεια για τον Μ3 υποδοχέα.

Νικοτινικοί Υποδοχείς Αποτελούνται από 5 υπομονάδες και λειτουργούν ως δίαυλοι ελεγχόμενοι από πρόσδεμα Βρίσκονται στο ΚΝΣ, στο μυελό των επινεφριδίων, στα γάγγλια του αυτόνομου και στις νευρομυϊκές συνάψεις Πρόσδεση 2 μορίων ακετυλοχολίνης  τροποποίηση στη μοριακή διαμόρφωση  είσοδος ιόντων νατρίου  εκπόλωση του εκτελεστικού κυττάρου Η νικοτίνη ή η ακετυλοχολίνη αρχικά διεγείρει και συνέχεια αποκλείει τον υποδοχέα

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες

Άμεσα δρώντες χολινεργικοί αγωνιστές 1. Ενέργειες Ακετυλοχολίνης: H χορήγηση ακετυλοχολίνης ενδοφλεβίως προκαλεί μιας μικρής διάρκειας μείωση της καρδιακής συχνότητας και του όγκου παλμού ως αποτέλεσμα του ρυθμού πυροδότησης του φλεβόκομβου Προκαλεί αγγειοδιαστολή και ελάττωση της αρτηριακής πίεσης Αυξάνει την έκκριση σιέλου και διεγείρει την κινητικότητα και τις εκκρίσεις του εντέρου

Άμεσα δρώντες χολινεργικοί αγωνιστές 2. Βητανεχόλη Δράσεις: Διεγείρει απευθείας τους μουσκαρινικούς υποδοχείς αυξάνοντας τον τόνο και την κινητικότητα του εντέρου Θεραπευτικές χρήσεις:Χρησιμοποιείται θεραπευτικά στην ουρολογία για την διέγερση της ατονικής κύστης (π.χ. κατακράτηση ούρων) Ανεπιθύμητες ενέργειες:Εφίδρωση, σιελόρροια, ερυθρότητα προσώπου, υπόταση, ναυτία, κοιλιακό πόνο, διάρροια και βρογχοσπασμό

Άμεσα δρώντες χολινεργικοί αγωνιστές 3. Καρβαχόλη Δράσεις:Καρδιαγγειακό και γαστρεντερολογικό σύστημα μέσω της γαγγλιοδιεργετικής της δραστηριότητας Θεραπευτικές χρήσεις: Σπάνια θεραπευτική χρήση με εξαίρεση τον οφθαλμό για πρόκληση μύσης και σπασμό του αντανακλαστικού προσαρμογής Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ελάχιστες ως μηδαμινές λόγω μικρής δόσεις

Άμεσα δρώντες χολινεργικοί αγωνιστές 4. Πιλοκαρπίνη Δράσεις: Εφαρμόζεται τοπικά στον κερατοειδή του οφθαλμού και προκαλεί ταχέως μύση και σύσπαση του ακτινωτού μυός Προκαλεί αύξηση εκκρίσεων όπως ο ιδρώτας τα δάκρυα και ο σίελος (περιορισμένη χρήση λόγω εκλεκτικότητας του φαρμάκου) Θεραπευτική χρήση στο γλαύκωμα:Επείγουσα ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης στο γλαύκωμα κλειστής γωνίας και ανοιχτής γωνίας Ανεπιθύμητες ενέργειες: Διαταραχές στο ΚΝΣ, έντονη εφίδρωση, σιελόρροια

Αντιχολινεστερασικά (αναστρέψιμη δράση)έμεση χολινεργική δράση 1. Φυσοστιγμίνη (αλκαλοειδές & τριτοταγής αμίνη) Δράσεις (διάρκεια 2-4 ώρες): Διεγείρει τους νικοτινικούς και μασκαρινικούς υποδοχείς του αυτόνομου ΝΣ,τους νικοτινικούς υποδοχείς της νευρομυϊκής σύναψης και το ΚΝΣ Θεραπευτική χρήση: Αντιμετώπιση ατονίας κινητικότητας του εντέρου και της ουροδόχου κύστης, χρήση στον οφθαλμό (θεραπεία γλαυκώματος), αντιμετώπιση δηλητηριάσεων από φάρμακο Ανεπιθύμητες ενέργειες (σπάνιες): Σε υψηλές δόσεις μπορεί να προκαλέσει σπασμούς στο ΚΝΣ Βραδυκαρδία και πτώση καρδιακής παροχής Παράλυση σκελετικών μυών

Αντιχολινεστερασικά (αναστρέψιμη δράση) 2. Νεοστιγμίνη (εστέρας καρβαμιδικού οξέως) Δράση (διάρκεια 30m -2h): Ισχυρή δράση στους σκελετικούς μυς (διεγείρει την συσταλτικότητα τους πριν τους παραλύσει) Θεραπευτική χρήση: Διέγερση ουροδόχου κύστης και πεπτικού σωλήνα Αντίδοτο ουσιών που αποκλείουν συναγωνιστικά την νευρομυϊκή σύναψη Αντιμετώπιση βαρείας μυασθένειας( αυτοάνοση νόσος που προκαλείται από αντισώματα εναντίον του νικοτινικού υποδοχέα.Ττα αντισώματα συνδέονται με τους υποδοχείς της ACHστις νευρομυικές συνάψεις και προκαλουν την αποδόμιση τους) Ανεπιθύμητες ενέργειες: Σιελόρροια, ερυθρότητα προσώπου, υπόταση, ναυτία, κοιλιακό πόνο, διάρροια, βρογχοσπασμό

Αντιχολινεστερασικά (αναστρέψιμη δράση) 3. Πυριδοστιγμίνη & αμβενόμιο Διάρκεια δράσης: Πυριδοστιγμίνη 3-6 ώρες Αμβενόμιο 4-8 ώρες Θεραπευτική χρήση: χρόνια θεραπεία βαρείας μυασθένειας Ανεπιθύμητες ενέργειες: Σιελόρροια, ερυθρότητα προσώπου, υπόταση, ναυτία, κοιλιακό πόνο, διάρροια, βρογχοσπασμό 4. Εδροφώνιο: Ταχεία απορρόφηση και διάρκεια δράσης 10-20m Χρησιμοποιείται στην διάγνωση βαρείας μυασθένειας (ταχεία αύξηση μυϊκής ισχύος) Υπερβολικές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν χολενεργική κρίση 5. Τακρίνη, δονεζεπίλη, ριβαστιγμίνη & γαλανταμίνη Αναπτύχτηκαν για την θεραπεία της γνωσιακής λειτουργίας (Alzheimer- έλλειψη χολινεργικών νευρώνων στο ΚΝΣ) Η πρώτη απορρίφτηκε λόγω της ηπατοτοξικότητας της Οι 3 τελευταίες Μπορούν να επιβραδύνουν την πρόοδο της νόσου αλλά δεν μπορούν να αναστείλουν την εξέλιξη της Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια : γαστρεντερική δυσφορία

Αντιχολινεστερασικά (μη αναστρέψιμη δράση*) Ισοφλουροφάτη Γήρανση: 6-8 ώρες Δράσεις: χολινεργική διέργεση, παράλυση της κινητικής λειτουργιάς, σπασμούς, έντονη μύση Θεραπευτική χρήση: τοπική χρήση στον οφθαλμό με την μορφή αλοιφής για την χρόνια αγωγή του γλαυκώματος ανοιχτής γωνίας *Συνδέονται ομοιοπολικά με την ACHχoλινεστεράση-συνεπώς μακράς διάρκειας αύξηση της ACH σε όλες της περιοχές όπου απελευθερώνεται

Περίληψη χολινεργικών αγωνιστών ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΑκετυλοχολίνηΚαμία ΒητανεχόληΚατακράτηση ούρων ΚαρβαχόληΟφθαλμική χειρουργική ΠιλοκαρπίνηΓλαύκωμα ανοιχτής ή κλειστής γωνίας ΦυσοστιγμίνηΑύξηση κινητικότητας έντερου & κύστης, μείωση ενδοφθαλμιας πίεσης στο γλαύκωμα, αναστροφή ΚΝΣ και καρδιακών δράσεων των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, αναστροφή ΚΝΣ δράσεων της ατροπίνης ΝεοστιγμίνηΠρόληψη μετεγχειρητικής κοιλιακής διάτασης και κατακράτησης ούρων, Θεραπεία βαρείας μυασθένειας, αντίδοτο τουβοκουραρίνης ΕδροφώνιοΔιάγνωση βαρείας μυασθένειας, αντίδοτο τουβοκουραρίνης Ισοφλουροφάτη Θεραπεία γλαυκώματος ανοιχτής γωνίας