ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 7-8/ Π.Παπαζαφείρη

Παρουσίαση με θέμα: "ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 7-8/ Π.Παπαζαφείρη"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 7-8/06-03-2018 Π.Παπαζαφείρη
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ / Π.Παπαζαφείρη Νευροδιαβιβαστές α) παραγωγή, είδη β) αναγνώριση γ) σηματοδότηση

2 Συναπτική διαβίβαση: τρία βραβεία Nobel
Arvid Carlsson : η ντοπαμίνη είναι ένας νευροδιαβιβαστής – βρίσκεται σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο ασθενών με Parkinson. Paul Greengard : λεπτομερής ανάλυση της λειτουργίας των νευροδιαβιβαστών στους νευρώνες. Eric Kandel : απέδειξε ότι οι διαδικασίες της μάθησης και της μνήμης περιλαμβάνουν αλλαγή στη δομή και λειτουργία των συνάψεων (χρησιμοποίησε Aplysia που έχει περίπου νευρώνες).

3 Σε πρώτη προσέγγιση, ο ορισμός του διαβιβαστή είναι:
Διαβιβαστής είναι μια ουσία που απελευθερώνεται σε μια σύναψη από ένα νευρώνα και επηρεάζει ένα άλλο κύτταρο (νευρώνα ή τελεστή) με εξειδικευμένο τρόπο. Κριτήρια: 1. να εντοπίζεται στις προσυναπτικές απολήξεις 2. να απελευθερώνεται κατά την εκπόλωση του προσυναπτικού κυττάρου 3. να αναγνωρίζει ειδικούς υποδοχείς

4 Ρύθμιση :έκκριση του νευροδιαβιβαστή

5 Η εκπόλωση προκαλεί σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη
Οι νευροδιαβιβαστές είναι συσκευασμένοι σε κυστίδια και απελευθερώνονται με εξωκυττάρωση Κανάλια ασβεστίου Κυστίδιο Η εκπόλωση προκαλεί σύντηξη κυστιδίων με την προσυναπτική μεμβράνη

6 Ρόλος των ιόντων ασβεστίου στην απελευθέρωση του διαβιβαστή

7 ΚΒΑΝΤΙΚΗ ΦΥΣΗ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΤΟΥ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ
Απελευθέρωση του διαβιβαστή κατά κβάντα, το καθένα από τα οποία παράγει μια απόκριση καθορισμένου μεγέθους. Κάθε απόκριση είναι το αποτέλεσμα της απελευθέρωσης ενός αριθμού κβάντα διαβιβαστή και το μέγεθός της είναι ίσο με το βασικό μέγεθος επί τον αριθμό των κβάντα του διαβιβαστή

8 ΚΒΑΝΤΙΚΗ ΦΥΣΗ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΤΟΥ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ
Η μονάδα που ορίζεται σαν κβάντουμ διαβιβαστή, αποτελείται από μόρια ακετυλοχολίνης περίπου, που απελευθερώνονται στη συναπτική σχισμή και ενεργοποιούν 2000 περίπου μετασυναπτικά κανάλια

9 Ο κύκλος των κυστιδίων και του νευροδιαβιβαστή
Αγκυροβόληση των κυστιδίων, εξαρτώμενη από Συναψίνη-σε ινίδια ακτίνης κοντά στις ενεργές ζώνες και τα κανάλια ασβεστίου Ανάκτηση της κυστιδιακής μεμβράνης μέσω ενδοκυττάρωσης (παρουσία δυναμίνης)- σε κυστίδια καλυμμένα με κλαθρίνη

10 Διπλή συσκευασία κυστιδίων
Σε πολλές συνάψεις έχει υιοθετηθεί το σχέδιο της διπλής συσκευασίας που επιτρέπει τον έλεγχο της σχετικής απελευθέρωσης των δύο ειδών διαβιβαστών τους. Χαμηλής συχνότητας διέγερση προκαλεί την έκκριση του μικρού διαβιβαστή ενώ μια υψηλής συχνότητας διέγερση προκαλεί συν-απελευθέρωση και των δυο διαβιβαστών.

11 Το ΝΣ χρησιμοποιεί δύο κύριες ομάδες ενώσεων ως διαβιβαστές:
Μικρού ΜΒ ενώσεις Νευροενεργά πεπτίδια (πεπτίδια λίγων αμινοξέων)

12 ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΜΙΚΡΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ
Ακετυλοχολίνη Βιογενείς αμίνες Ντοπαμίνη Αδρεναλίνη-Νοραδρεναλίνη Σεροτονίνη Ισταμίνη Αμινοξέα γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Γλουταμινικό οξύ

13 Υπάρχουν 8 «κλασικοί» χαμηλού ΜΒ διαβιβαστές:
Όλοι είναι αμίνες Επτά είναι αμινοξέα ή παράγωγά τους Όλοι είναι φορτισμένα μικρά μόρια Όλα τα ένζυμα για τη σύνθεσή τους είναι κυτταροπλασματικά, με μία εξαίρεση (β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης)

14 ΒΙΟΓΕΝΕΙΣ ΑΜΙΝΕΣ Ο όρος βιογενείς αμίνες είναι από χημική άποψη μη συγκεκριμένος, αλλά έχει χρησιμοποιηθεί για δεκαετίες για ορισμένους διαβιβαστές. Περιλαμβάνει: α) κατεχολαμίνες (προέρχονται από τυροσίνη, αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη, ντοπαμίνη) β) σεροτονίνη (προέρχεται από τρυπτοφάνη) γ) ισταμίνη

15 Κοινοί νευροδιαβιβαστές-πεπτίδια

16 Έχουν βρεθεί περισσότερα από 50 στους νευρώνες
Τα νευροενεργά πεπτίδια ή τα πρόδρομα μόριά τους από το ενδοπλασματικό δίκτυο μεταβαίνουν στη συσκευή Golgi, από όπου φεύγουν μέσα σε κυστίδια και φτάνουν στο προσυναπτικό άκρο μέσω της γρήγορης αξονικής μεταφοράς. Έχουν βρεθεί περισσότερα από 50 στους νευρώνες Η ποικιλία των νευροενεργών πεπτιδίων είναι τεράστια Μπορούν να ομαδοποιηθούν σε οικογένειες (περίπου 10)

17 ΚΥΡΙΟΙ ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ-ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ
Συνάψεις που απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη Συνάψεις που απελευθερώνουν βιογενείς αμίνες. [Με τον όρο βιογενείς αμίνες εννοούμε μικρομόρια διαφόρων τύπων που φέρουν μια αμινομάδα και επηρεάζουν τη λειτουργία πολλών τύπων κυττάρων (από αιμοπετάλια μέχρι νευρώνες). Οι βιογενείς αμίνες υποδιαιρούνται σε: α) Κατεχολαμίνες (αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη), β) Σεροτονίνη, 5- υδροξυτρυπτοφάνη, γ) ισταμίνες ] Αδρενεργικές συνάψεις Ντοπαμιν(εργ)ικές συνάψεις Άλλες συνάψεις που χρησιμοποιούν βιογενείς αμίνες 3) Συνάψεις που απελευθερώνουν αμινοξέα: α) Γλουταμινεργικές συνάψεις και β) GABA- (ν)εργικές 4) Πουρινεργικές συνάψεις 5) Πεπτιδο-ενεργικές συνάψεις

18 ΑΡΧΗ (ΝΟΜΟΣ) ΤΟΥ DALE Διατυπώθηκε από τον J. Eccles (1957)
“Ο ώριμος νευρώνας χρησιμοποιεί τον ίδιο διαβιβαστή σε όλες τις συνάψεις του». Η αρχή του Dale δεν φαίνεται να ισχύει σε ορισμένους αναπτυσσόμενους νευρώνες, οι οποίοι έχει δειχθεί ότι συνθέτουν περισσότερους από έναν διαβιβαστές. Επίσης, πολλοί ώριμοι νευρώνες, έχει βρεθεί ότι περιέχουν περισσότερους από έναν δυνητικούς διαβιβαστές. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται «συνύπαρξη» και πάντα περιλαμβάνει έναν διαβιβαστή μικρού ΜΒ και ένα νευροενεργό πεπτίδιο. Με βάση τα παραπάνω η αρχή του Dale μπορεί να διατυπωθεί ως εξής: «Ο νευρώνας χρησιμοποιεί τον ίδιο συνδυασμό χημικών μηνυμάτων (διαβιβαστών) σε όλες τις συνάψεις του».

19 Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη
Για να γίνει αποδεκτό ότι μια ουσία σε μια σύναψη νευρώνων έχει ρόλο διαβιβαστή, θα πρέπει να πληροί τα εξής κριτήρια: Να συντίθεται στο νευρώνα. Να βρίσκεται στο προσυναπτικό άκρο και να απελευθερώνεται σε ποσά που να είναι αρκετά για να ασκούν τη δράση τους στο μετασυναπτικό άκρο. Όταν χορηγείται εξωγενώς σε «λογικές» συγκεντρώσεις, να μιμείται ακριβώς τη δράση του ενδογενώς απελευθερωμένου διαβιβαστή (πχ να ενεργοποιεί τα ίδια ιοντικά κανάλια ή τα ίδια δεύτερα μηνύματα στο μετασυναπτικό κύτταρο). Να υπάρχει ειδικός μηχανισμός για την απομάκρυνσή της από τη θέση δράσης της (Συναπτική σχισμή).

20 Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη
Ο νευροδιαβιβαστής μεταφέρει την πληροφορία στον μετασυναπτικό νευρώνα Η αλληλεπίδραση ενός νευροδιαβιβαστή με τον υποδοχέα του προκαλεί –πάντα- το ίδιο αποτέλεσμα Η απομάκρυνση του νευροδιαβιβαστή από τη συναπτική σχισμή : διάχυση, αδρανοποίηση, ενεργητική επαναπρόσληψη

21 Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη
Οι Νευροδιαβιβαστές μπορούν να επηρεάσουν: τη διάθεση (ευφορία) τη μνήμη την  ευδαιμονία (ανταβοιμή) το άγχος τον ύπνο τον καρδιακό ρυθμό τη θερμοκρασία την επιθετικότητα το φόβο την ενέργεια

22 Νευροδιαβιβαστές ---σύνοψη
τροποποίηση: Φάρμακα : π.χ. SSRI επιλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (selective serotonin reuptake inhibitors) Prozac (αντικαταθλιπτικό) Κοκαΐνη : προσδένεται και αναστέλει τον μεταφορέα επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης και έτσι, η ντοπαμίνη παραμένει στη συναπτική σχισμή (ευφορία, επιβεβαίωση) ακολουθεί όμως από-ευαισθητοποίηση των υποδοχέων και μακροπρόθεσμα, μειώνεται και ο αριθμός των υποδοχέων Νευροτοξίνες, π.χ. τοξίνη τετάνου (GABA), στρυχνίνη (γλυκίνη) : παρεμποδίζουν τις ανασταλτικές συνάψεις LSD αλληλεπιδρά με τους περισσότερους υποδοχείς σεροτονίνης, όλους τους υποδοχείς ωτοπαμίνης, και, όλους τους αδρενεργικούς υποδοχείς, κα.

23

24 Διάφορα μόρια, όπως Ach, GABA, γλυκίνη, γλουταμινικό οξύ, σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη, αλλά και διάφορα πεπτίδια, δρουν ως νευροδιαβιβαστές. Η δράση τους όμως δεν εξαρτάται από τη χημική τους φύση, αλλά από τις ιδιότητες των υποδοχέων στους οποίους δεσμεύονται. Δηλαδή ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΤΙΠΟΤΑ ΕΜΦΥΤΑ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ Ή ΕΜΦΥΤΑ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑΝ ΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ.

25 Υποδοχείς σεροτονίνης
υποδοχέας είδος μηχανισμός επίδραση 5-HT1 Gi/Go-protein coupled. Μείωση cAMP. Ανασταλτική 5-HT2 Gq/G11-protein coupled. Αύξηση IP3, DAG. Διεγερτική 5-HT3 Ligand-gated Na+ and K+ cation channel. Εκπόλωση. 5-HT4 Gs-protein coupled. Αύξηση cAMP. 5-HT5 Gi/Go-protein coupled.[7] 5-HT6

26 Υποδοχείς νευροδιαβιβαστών και διαβίβαση σήματος
Οι νευροδιαβιβαστές πρέπει να αναγνωριστούν από ειδικές πρωτεΐνες- υποδοχείς στην μετασυναπτική μεμβράνη. Η πρόσδεση προκαλεί αλλαγή της διαμόρφωσης του υποδοχέα που σημαίνει αλλαγή λειτουργίας. Υπάρχουν πάνω από 100 διαφορετικά είδη υποδοχέων.

27 Όλοι οι υποδοχείς για τους διαβιβαστές έχουν δύο κοινά βιοχημικά χαρακτηριστικά:
Είναι πρωτεΐνες που διαπερνούν τη μεμβράνη. Η εξωκυτταρική περιοχή αναγνωρίζει και ενώνεται με τον διαβιβαστή που εκκρίνεται από το προσυναπτικό άκρο. Μετά την ένωση με τον διαβιβαστή οι υποδοχείς ασκούν τη δράση τους εντός του μετασυναπτικού κυττάρου, ελέγχοντας απευθείας τον δίαυλο ιόντων εμμέσως, μέσω δευτέρων μηνυμάτων.

28 Διαβιβαστές των οποίων ο υποδοχέας είναι τμήμα του μετασυναπτικού καναλιού:
Ach (νικοτινικές συνάψεις) GABA Γλυκίνη Γλουταμινικό οξύ (AMPA, NMDA υποδοχείς) Διαβιβαστές των οποίων ο υποδοχέας είναι διαφορετικό μόριο από το κανάλι: Αδρεναλίνη, ΝΑ Σεροτονίνη Ντοπαμίνη Ach (μουσκαρινικοί υποδοχείς) Γλουταμινικό οξύ Νευροπεπτίδια

29 Δίαυλοι που προσδένουν διαβιβαστή
Οι επιδράσεις εξαρτώνται από τα ιόντα που μετακινούνται και την κατεύθυνση μετακίνησης. Na+ προκαλούν εκπόλωση (διεγερτικοί). Cl- προκαλούν υπερπόλωση και είναι ανασταλτικοί. Η ενεργοποίηση είναι ταχεία και μεσολαβείται από αμινοξέα και αμίνες.

30 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΤΙΣ ΚΕΝΤΡΙΚΕΣ ΣΥΝΑΨΕΙΣ
Διεγερτική συναπτική δράση (epsp) επιτυγχάνεται από υποδοχείς, κανάλια εξειδικευμένα για το Na και το Κ. Το γλουταμινικό οξύ είναι ο κύριος διεγερτικός διαβιβαστής στον εγκέφαλο. Ανασταλτική συναπτική δράση (ipsp) επιτυγχάνεται από υποδοχείς κανάλια εξειδικευμένα για το Cl. Το GABA και η γλυκίνη είναι ανασταλτικοί διαβιβαστές. Συνάψεις σε ένα νευρώνα του ΚΝΣ ομαδοποιούνται σύμφωνα με τη λειτουργία τους. Συνάψεις στο κυτταρικό σώμα είναι συχνά ανασταλτικές. Συνάψεις στους δενδρίτες είναι συχνά διεγερτικές. Συνάψεις στα άκρα των αξόνων είναι συχνά τροποποιημένες.

31 Γλουταμινικό οξύ : προσδένεται σε δυο τύπους υποδοχέων
Ιονοτροπικοί : AMPA, Καϊνικού οξέος (KA) και NMDA Μεταβολοτροπικοί: mGluRs AMPA:α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid NMDA : N-methyl-D-aspartate

32 Ο υποδοχέας NMDA Υπομονάδες NR1, NR2 NMDA,

33 Διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό (EPSP)

34 Κομβικός ρόλος των ιόντων ασβεστίου στη συναπτική διαβίβαση και ειδικότερα στους μηχανισμούς LTP, LTD

35 Ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό (IPSP)
Ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές: Γλυκίνη και GABA

36 Υποδοχείς ανασταλτικών συνάψεων: GABAA
α-υπομονάδα (6 ισομορφές) β-υπομονάδα (3 ισομορφές) γ-υπομονάδα (3 ισομορφές) δ-υπομονάδα ε-υπομονάδα θ-υπομονάδα π-υπομονάδα Πιο συχνός συνδυασμός: α1β2γ2

37 γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA): προσδένεται σε δυο τύπους υποδοχέων
Ιονοτροπικοί : GABAA, GABAC Μεταβολοτροπικοί (υποδοχείς συζευγμένοι με G πρωτεΐνες): GABAB

38 Απόκλιση και σύγκλιση των επιδράσεων των διαβιβαστών στους διαύλους

39 Οι σηματοδοτικοί μηχανισμοί επιτρέπουν την ενίσχυση, τη ρύθμιση και αποκρίσεις μακράς διάρκειας

40 Η δράση ενός διαβιβαστή μπορεί να δώσει συναπτική δράση με διαφορετικά χρονοδιαγράμματα. Εδώ, ο διαβιβαστής μπορεί να ενεργοποιήσει το cAMP και να επηρεάσει τη διεγερσιμότητα για λεπτά ή μπορεί μέσω ενεργοποίησης μεταγραφικών παραγόντων να επηρεάσει τη γονιδιακή έκφραση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα των παραγωγή πρωτεΐνης που τροποποιεί το κανάλι, με τελικό αποτέλεσμα την αλλαγή διεγερσιμότητας που διαρκεί εβδομάδες.

41 Μεταγωγή σήματος Τα εξωτερικά σήματα καθιστούν ή μετατρέπονται σε χημικούς αγγελιαφόρους οι οποίοι, πυροδοτούν έναν καταρράκτη δευτερογενών γεγονότων, όπως η κινητοποίηση διάχυτων ενδοκυττάριων συστημάτων μεταγωγής του σήματος που διαμεσολαβούν στην κυτταρική απόκριση Τα σημαντικότερα στάδια: αναγνώριση του υποδοχέα χωροταξική αλλαγή στον υποδοχέα παραγωγή δεύτερου μηνύματος

42 ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΔΕΥΤΕΡΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ
Μεταγωγή σήματος ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΔΕΥΤΕΡΩΝ ΜΗΝΥΜΑΤΩΝ Ιόντα Ca2+ Κυκλικά νουκλεοτίδια Πρωτεΐνες-Ca2+ Υδρολυτικά παράγωγα της φωσφοϊνοσιτόλης Φωσφορυλίωση πρωτεϊνών Καρβοξυμεθυλίωση πρωτεϊνών Μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος

43 Μεταγωγή σήματος στις συνάψεις
Αργή, άμεση σύνδεση μιας πρωτεΐνης G σε δίαυλο Copyright © 2008 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

44 Μεταγωγή σήματος στις συνάψεις
Αργή, σύστημα δεύτερου μηνύματος Copyright © 2008 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

45 κύκλος μιας πρωτεΐνης G, αναλυτικά

46 Αντιδράσεις που πυροδοτούνται από τις α-υπομονάδες της ενεργοποιημένης G πρωτεΐνης

47 Ρύθμιση από τον υποδοχέα β της ΝΕ, μέσω του σηματοδοτικού μηχανισμού της αδενυλικής κυκλάσης

48 Η ενίσχυση αλλά και η εξειδίκευση του σήματος είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την σωστή κυτταρική απόκριση

49 Η συγκέντρωση και το παράθυρο ενεργοποίησης του δεύτερου μηνύματος επιτρέπουν τον ορισμό του
Τα συστήματα δεύτερων αγγελιαφόρων παρουσιάζουν ειδικότητα αλλά και ποικιλομορφία Συνήθως οι προσδέτες που ενεργοποιούν τις ίδιες σηματοδοτικές οδούς, καταλήγουν στο ίδιο αποτέλεσμα Η κυτταρική απόκριση εξαρτάται τελικά από τον κυτταρικό «εξοπλισμό» σε υποδοχείς και οδούς μεταγωγής σήματος Σύνθετες κυτταρικές αποκρίσεις όπως ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση, υποκινούνται από συνδυασμούς σημάτων

50 Ο ίδιος χημικός αγγελιαφόρος μπορεί να επάγει διαφορετικές απαντήσεις σε διαφορετικά κύτταρα –στόχους λόγω των διαφορετικών συνδυασμών δεύτερων μηνυμάτων που χρησιμοποιούνται Α,Β: παρόμοιοι υποδοχείς

51 Οι αποκρίσεις ρυθμίζονται μέσω τροποποίησης του αριθμού των υποδοχέων

52 Από-ευαισθητοποίηση του υποδοχέα είναι ένας μηχανισμός μείωσης της κυτταρικής απόκρισης στον διαβιβαστή Ορίζεται ως «η αύξηση της συγκέντρωσης του διαβιβαστή που απαιτείται για να προκαλέσει το ήμισυ της ενεργοποίησης του τελεστή» Μέσω φωσφορυλίωσης Απομάκρυνση μέσω ενδοκυττάρωσης

53 Τρόποι κυτταρικής επικοινωνίας σύνδεση νευρικών κυττάρων
σύνδεση νευρικών κυττάρων