Ειδικές εξετάσεις ΕΝΥ Δρ. Χάρης Αλεξόπουλος Μονάδα Νευροανοσολογίας Εργαστήριο Παθολογικής Φυσιολογίας Ιατρική Σχολή Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Λήψη ΕΝΥ – Οσφυονωτιαία Παρακέντηση

Εξέταση ΕΝΥ και κλινικές συσχετίσεις Εξετάσεις ΕΝΥ για ανοσοσφαιρίνες – Απομυελινωτικά & Φλεγμονώδη νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για ιούς – Ιογενείς Εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για ανίχνευση αυτοαντισωμάτων – Αυτοάνοσες εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για πρωτείνες – Νευροεκφυλιστικά νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για νευροπεπτίδια - Ναρκοληψία

Απομυελινωτικά νοσήματα Ετερογενής ομάδα νευρολογικών νοσημάτων, με κοινό στοιχείο την καταστροφή της μυελίνης και την συνακόλουθη απώλεια αξόνων και κυτταρικών σωμάτων των νευρώνων Γενετικά π.χ. μεταλλαγές στην μυελίνη ή σε δομικές πρωτείνες των κυττάρων Schwann και των ολιγοδενδροκυττάρων Ισχαιμικές βλάβες Αυτοάνοσης αιτιολογίας Νευράξονας Μυελίνη

Απομυελινωτικά νοσήματα

Απομυελινωτικά και φλεγμονώδη νοσημάτα του ΚΝΣ και ΠΝΣ Οξεία φλεγμονώδης πολυνευροπάθεια (GBS) Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP) Πολυνευροπάθειες συσχετιζόμενες με IgMμονοκλωνικές γαμμαπάθειες Παρανεοπλασματικές νευροπάθειες Πολλαπλή Σκλήρυνση Οξεία απομυελινωτική εγκεφαλομυελίτιδα (ADEM) Απομυελινωτική νόσος Συστηματικού νοσήματος Οπτική νευρομυελίτιδα (Νόσος Devic)

Αιματοεγκεφαλικός φραγμός Φυσιολογικές συνθήκες: Στο ΕΝΥ ανιχνεύονται χαμηλές συγκεντρώσεις όλων των τάξεων των ανοσοσφαιρινών. Πλεονέκτημα των ΙgG έναντι των IgM λόγω μικρότερου μοριακού βάρους. Φλεγμονώδεις παθήσεις: Τοπική (ενδορραχιαία) σύνθεση όλων των υποτάξεων: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE. Παραγωγή ολιγοκλωνικών, μονοκλωνικών και πολυκλωνικών ανοσοαπαντήσεων.

Τοπική ανίχνευση ανοσοσφαιρινών στο ΚΝΣ Παράλληλη ανάλυση ΕΝΥ και Ορού Ποιοτική ανάλυση: Ταυτόχρονη ανίχνευση ολιγοκλωνικών ζωνών στο ΕΝΥ και στον ορό με την μέθοδοτης ισοηλεκτρικής εστίασης και ανοσοκαθήλωσης Ποσοτική ανάλυση: Προσδιορισμός του δείκτη (index)IgGμε την μέθοδο της νεφελομετρίας

Δείκτης ΙgG – Ποσοτική ανάλυση Δείκτης IgG = IgG ΕΝΥ/IgGορού Αλβουμίνη ΕΝΥ/Αλβουμίνη ορού <0.65 Δείκτης παραγωγής IgGεντός του ΚΝΣ Τιμές αναφοράς νεφελομετρικής μεθόδου IgGορού mg/dl IgGΕ.Ν.Υ0,2-6 mg/dl

Δείκτης ΙgG – Ποσοτική ανάλυση ΠάθησηΔείκτης IgG(%) Μη φλεγμονώδη νόσο του ΚΝΣ (συμπεριλαμβανομένων εκφυλιστικών και αγγειακών παθήσεων) 25* Πολλαπλή σκλήρυνση70-80 Κλινικά απομονωμένο σύνδρομο40-60 Λοιμώξεις του νευρικού συστήματος Βακτηριακές λοιμώξεις25-50 Ioγενείς λοιμώξεις25-50 Νευρο-Μπορελλίωση25-50 Φλεγμονώδεις νευροπάθειες25-50* Νεοπλασματικές διαταραχές (γενικά) <25* Παρανεοπλασματικά σύνδρομα<25 Καρκινωμάτωση μηνίγγων25-50 * Συνήθως δεν συνδέονται με την παρουσία ολιγοκλωνικών ζωνών

Δείκτης ΙgG – Ποιοτική ανάλυση Πολυκλωνική, γενική αύξηση στην παραγωγή αντισωμάτων χωρίς την δημιουργία διακριτών κλώνων Μονοκλωνική, όταν τα αντισώματα παράγονται από ένα μη φυσιολογικό κλώνο πλασματοκυττάρων Ολιγοκλωνική, όταν τα αντισώματα πράγονται από αρκετούς κλώνους αντισωμάτων έναντι ενός ή και περισσοτέρων αντιγόνων. Ολιγοκλωνικές ζώνες: Λεπτές διακριτές ζώνες στην γέλη ηλεκτροφόρησης, στο ΕΝΥ και στον ορό που σχηματίζονται από ανοσοσφαιρίνες IgG (ή των υπόλοιπων τάξεων). Ολιγοκλωνικές ζώνες: Λεπτές διακριτές ζώνες στην γέλη ηλεκτροφόρησης, στο ΕΝΥ και στον ορό που σχηματίζονται από ανοσοσφαιρίνες IgG (ή των υπόλοιπων τάξεων). Ανίχνευση των τύπων της χυμικής ανοσοαπόκρισης (Παραγωγή κλώνων αντισωμάτων μέσω της ωρίμανσης συγγένειας των Β-λεμφοκυττάρων) Ηλεκτροφόρηση ισοηλεκτρικής εστίασης με ακόλουθη ανοσοκαθήλωση

Ηλεκτροφόρηση Ισοηλεκτρικής Εστίασης Ανοσοανίχνευση ανοσοσφαιρινών με αντι-ορό Ανάλογα με τον αριθμό των αντισωμάτων που παράγονται αναδεικνύεται και αντίστοιχος αριθμός «ζωνών». Διακρίνονται πέντε «διαγνωστικά πρότυπα» τα οποία αντιστοιχούν σε συγκεκριμένες παθήσεις Ταυτόχρονη ηλεκτροφόρηση του ΕΝΥ και του ορού. Γέλη διαβαθμισμένου pH-αμφολύτες Διαχωρισμός πρωτεϊνών με βάση το ισοηλεκτρικό σημείο pI

Δείκτης IgG – Ποιοτική ανάλυση ΕΝΥ Ορός Απουσία ζωνών στο ΕΝΥ – Φυσιολογικό ως προς την σύνθεση IgG 2. Ανίχνευση ζωνών αποκλειστικά στο ΕΝΥ – Ενδοραχιαία σύνθεση IgGπ.χ ΣκΠ 3. Ανίχνευση ζωνών σε ΕΝΥ/Ορό, διαφορετικό πρότυπο – Ενδοραχιαία σύνθεση ΙgG π.χ. ΣκΠ, εγκεφαλική φλεγμονή σε συστηματική νόσο, παρανεοπλασματική νόσος 4. Ανίχνευση πανομοιότυπων ζωνών σε ΕΝΥ και ορό – Συστηματική φλεγμονή, εγκεφαλομυελίτιδα,Νόσος Guillain-Barre 5. Ανίχνευση πανομοιότυπων μονοκλωνικών ζωνών σε ΕΝΥ και ορό – Πολλαπλό μυέλωμα και μονοκλωνικές γαμμαπάθειες

Συχνότητα εμφάνισης ολιγοκλωνικών ζωνών ΕΝΥ ΠάθησηΠαρουσία OCB (%) Αυτοάνοσες Παθήσεις Πολλαπλή σκλήρυνση95 Νευρο-Ερυθηματώδης Λύκος50 Νευρο-Behcet’s20 Νευρο-Σαρκοείδωση40 Λοιμώξεις Ιογενής εγκεφαλίτις (<7 ημέρες)<5 Βακτηριακή μηνιγγίτιδα (<7 ημέρες)<5 Υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιτδα100 Προοδευτική παρεγκεφαλίτιδα ερυθράς100 Νευρο-σύφιλη95 Νευρο-AIDS80 Νευρο-Μπορελλίωση80

Εγκεφαλίτιδα Κύρια συμπτώματα Πρόδρομα μη ειδικά συμπτώματα (βήχας, πυρετός, πονοκέφαλος, γαστρεντερικές διαταραχές) Ψυχωσικά επεισόδια & Σύγχυση Διαταραχές μνήμης Διαταραχές επιπέδου συνείδησης Λήθαργος, κώμα Επιληπτικές κρίσεις Διαταραχές ύπνου Διαταραχές κίνησης π.χ. χοροαθέτωση Εγκεφαλομυελίτιδα

Εγκεφαλίτιδα Φλεγμονή του παρεγχύματος διάχυτη ή εντοπισμένη Λοίμωξη π.χ. ιός Αυτοάνοσηδιαμεσολαβούμενη από την χυμική ανοσία π.χ. NMDAR encephalitis Αυτοάνοση διαμεσολαβούμενη από την κυτταρική ανοσία π.χ. ADEM, παρανεοπλασματική Μεταβολικά, τοξικά αίτια ή παρουσία νεοπλασματικής νόσου

Συχνότερα ανιχνεύσιμοιιοί που προκαλούν εγκεφαλίτιδα Herpes simplex - HSV 1/2 (PCR &Ανίχνευση IgM) Cytomegalovirus – CMV (PCR &Ανίχνευση IgM) Epstein-Barr – EBV (PCR &Ανίχνευση IgM) Varicella zoster – VZV (PCR &Ανίχνευση IgM) Enteroviruses – Echovirus, Coxsakie A/B (PCR &Ανίχνευση IgM) Arboviruses–West Nile, St.Louis, La Crosse (PCR &Ανίχνευση IgM )

Ανίχνευση ιών με PCR o Λήψη ΕΝΥ o Αυθημερόν αποστολή η κατάψυξη o Απομόνωση DNA (για DNA ιούς) ή Απομόνωση RNA (για RNA ιούς) – Αντίστροφη μεταγραφή σε DNA o Αντίδραση πολυμεράσης για συγκεκριμένο γονίδιο-τμήμα μοναδικό για τον ιό – Real TimePCR o Εκτίμηση αποτελέσματος- τίτλου σε σύγκριση με controls

Ανίχνευσηιών με Real Time PCR

Πλεονεκτήματα & Μειονεκτήματα Μοριακών τεχνικών Πλεονεκτήματα o Ταχεία διάγνωση o Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα o Ελάχιστη απαιτούμενη ποσότητα δείγματος o Ανίχνευση ιών ενσωματωμένων στο κυτταρικό DNA π.χ HIV Μειονεκτήματα o Ανίχνευση ιών και σε λανθάνουσα μορφή o Υψηλό κόστος – Ανάγκη σε εξειδικευμένο προσωπικό και εξοπλισμό o Ψευδώς θετικά αποτελέσματα λόγω επιμολύνσεων στην PCR

HSV-1 o Η συνηθέστερη αιτία οξείας σποραδικής εγκεφαλίτιδας - 2/ / ανά έτος o Αρχική εστία λοίμωξης: Στόμα, φάρυγγας/ Υφεση συμπτωμάτων σε 2-3 εβδομάδες o Λανθάνουσα λοίμωξη: Γάγγλιο του τριδύμου – Ενεργοποίηση του ιού

HSV-1 Προσβολή Κατώτερος και μέσος κροταφικός λοβός Μετωπιαίος λοβός Μεταιχμιακές δομές Διασπορά του ιού και φλεγμονή Λυτική και αιμορραγική πορεία Νεκρωτικές εστίες Herpes simplex encephalitis CT(A)&MRI (B-F) κροταφικοί λοβοί

HSV-1 Εξετάσεις ΕΝΥ o Η ανίχνευση του ιού με PCR στο ΕΝΥ έχει υψηλή ευαισθησία (94-98%) και ειδικότητα (98-100%) o Θετικό αποτέλεσμα λαμβάνουμε εντός 24 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων και παραμένουν θετικά για τουλάχιστον 5-7 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας με acyclovir o ToPCR στο ENY θα αρνητικοποιηθεί περίπου δυο εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας Κύτταρα: Συνήθως <500 κύτταρα/mm 3 (εύρος /mm 3 ) Γλυκόζη: Φυσιολογικήή χαμηλή Πρωτείνη: > 50 mg/dl Χρώση Gram: Απουσία μικροοργανισμών

Εξέταση ΕΝΥ και κλινικές συσχετίσεις Εξετάσεις ΕΝΥ για ανοσοσφαιρίνες – Απομυελινωτικά & Φλεγμονώδη νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για ιούς – Ιογενείς Εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για ανίχνευση αυτοαντισωμάτων – Αυτοάνοσες εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για πρωτείνες – Νευροεκφυλιστικά νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για νευροπεπτίδια - Ναρκοληψία

Αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα – Διαγνωστική MRI: Σήμα σε FLAIR και Τ2 ακολουθίες στις προσβεβλημένες περιοχές π.χ ιππόκαμπος – Χαμηλή ευαισθησία & ειδικότητα ΕΕΓ: Μη-ειδική εστιασμένη η γενικευμένη μείωση δραστηριότητας, πιθανή επιλεπτόμορφη δραστηριότητα Γενικές εξετάσεις ΕΝΥ: Χαμηλή αύξηση πρωτείνης, πιθανή πλειοκύτωση Αποκλεισμός τοξικών και μεταβολικών αιτίων Αποκλεισμός ιογενούς εγκεφαλίτιδας Ελεγχοςπαρουσίας κλασικών παρανεοπλασματικών αντισωμάτων στον ορό (Hu) Ελεγχος παρουσίας αυτοαντισωμάτων έναντι συναπτικών πρωτεινών σε ορό και ΕΝΥ –Η παρουσία αυτοαντισωμάτων στο ΕΝΥ είναι διαγνωστικό εργαλείο υψηλής ευαισθησίας και ειδικότητας

Αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα – Κύριος αλγόριθμος

Cell-based assays– Αντιγόνα επιφανείας Κύτταρα HEK

ELISA– Ενδοκυτταρικά αντιγόνα Αντιγόνο 1 st Ab– Αντισώματα ασθενούς 2 nd Ab Ενζυμο Υπόστρωμα Προιόν ενζυμικής αντίδρασης

Μηχανισμοί δράσης αυτοαντισωμάτων στο ΚΝΣ Ενδοκυτταρικά Αg Ενδοκυτταρικά συναπτικά AgΕξωκυτταρικά επιφανείας Μόνο στον ορόΟρός & ΕΝΥ Η ανεύρεση στο ΕΝΥ έχει μεγαλύτερη κλινική σημασία Lancaster and Dalmau2012 Nature Reviews Neurology

NMDAR εγκεφαλίτιδα Οι NMDA υποδοχείς βρίσκονται στην μετασυναπτική μεμβράνη και σχηματίζουν ετερομερή κανάλια που αποτελούνται από τις NR1 και ΝR2 υπομονάδες. Τα αντισώματα προσδένονται στην ΝR1 υπομονάδα και εσωτερικοποιούν τους υποδοχείς Hughes et al J.Neuroscience

Σύνδρομα υπερευερεθιστότητας Alexopoulos and Dalakas Exp.Rev.Clin.Imm Cl - Glutamate GABA GABA A Receptor Glycine Receptor Glycine Cytoskeleton GABARAP GAD Gephyrin Pre-synaptic neuron Post-synaptic neuron Endocytosis Amphiphysin

Σύνδρομο PERM – Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus Παρουσία αντισωμάτων έναντι των υποδοχέων γλυκίνης o Σπασμοί, ακαμψία 90% o Υπερεκπληξία και μυόκλωνος 80% o Στελεχιαία σημειολογία 65% o Πόνος και αισθητικές διαταραχές 50% o Διαταραχές συνείδησης με εγκεφαλίτιδα και επιληπτικές κρίσεις 50% o Διαταραχές του αυτονόμου (εφίδρωση, κατακράτηση ούρων) 50% ΕΝΥ – 10 ημέρες ICU ΕΝΥ –63 ημέρες ICU ΕΝΥ –75 ημέρες ICU

Αυτοαντισώματα & νόσος ΚΝΣ

Αναγνώριση αγνώστων αυτοαντισωμάτων

Προσδιορισμός του ρόλου των αυτοαντισωμάτων Πειραματικό Μοντέλο Νόσου Ανθρώπινα κύτταρα και αντισώματα

Εξέταση ΕΝΥ και κλινικές συσχετίσεις Εξετάσεις ΕΝΥ για ανοσοσφαιρίνες – Απομυελινωτικά & Φλεγμονώδη νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για ιούς – Ιογενείς Εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για ανίχνευση αυτοαντισωμάτων – Αυτοάνοσες εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για πρωτείνες – Νευροεκφυλιστικά νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για νευροπεπτίδια - Ναρκοληψία

Ανίχνευση πρωτεινών στο ΕΝΥ με Western Blot Transfer NC Gel NC 1 st Ab 2 nd Ab NC o Ηλεκτροφόρηση πρωτεινών ΕΝΥ o Μεταφορά των πρωτεϊνών σε μεμβράνη o Ανοσοαποτύπωση o Ανίχνευση με σημασμένο 2 ο αντίσωμα o Εμφάνιση με χρήσηχημειοφωταύγειας

Ανίχνευση ειδικών πρωτεινών στο ΕΝΥ: o Ομάδα πρωτεινών που εμπλέκεται στην ρύθμιση της φωσφορυλίωσης άλλων πρωτεινών o Οι β- γ- και θ- ισομορφές εκφράζονται στον νευρικό ιστό, ζώνη 30 kDaστην ηλεκτροφόρηση o Η μελέτη τους στο ΕΝΥ χρησιμεύει για την διαφοροδιάγνωση της CJD από άλλες μορφές άνοιας o Αυξημένες τιμές (>1.5 ng/ml) ΕΝΥ είναι ένα από τα διαγνωστικά κριτήρια για τις σποραδικές μορφές της CJD o Δεν ανευρίσκεται αυξημένη στην vCJD o Kαι αλλά νευροεκφυλιστικά νοσήματα όπως η νόσος Alzheimer και η progressive multi-infarctdementia επίσης εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα της στο ΕΝΥ

Ανίχνευση ειδικών πρωτεινών στο ΕΝΥ:

Εξέταση ΕΝΥ και κλινικές συσχετίσεις Εξετάσεις ΕΝΥ για ανοσοσφαιρίνες – Απομυελινωτικά & Φλεγμονώδη νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για ιούς – Ιογενείς Εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για ανίχνευση αυτοαντισωμάτων – Αυτοάνοσες εγκεφαλίτιδες Εξετάσεις ΕΝΥ για πρωτείνες – Νευροεκφυλιστικά νοσήματα Εξετάσεις ΕΝΥ για νευροπεπτίδια - Ναρκοληψία

1:2000 στους Δυτικούς (Ευρώπη και Βόρειος Αμερική) πληθυσμούς Μέση ηλικία έναρξης συμπτωμάτων ≈20 έτη Συμπτώματα o Υπνηλία και επεισόδια ύπνου κατά την διάρκεια της ημέρας o Καταπληξία: Αιφνίδια επεισόδια απώλειας μυικού τόνου πυροδοτούμενα από ευχάριστα συναισθήματα και ερεθίσματα π.χ. γέλιο o Υπναγωγικές παραισθήσεις o Διαταραχές του ύπνου: Υπνική παράλυση και συχνές αφυπνίσεις o Επεισόδια REM κατά την διάρκεια της φάσης εκγρήγορσης

Ναρκοληψία - Αιτία Η επιλεκτική καταστροφή των νευρώνων ορεξίνης, υποθαλαμικών νευρώνων που ρυθμίζουν την εκγρήγορση και παράγουν το νευροπεπτίδιο ορεξίνη Σημαντική διαγνωστική εξέταση είναι η μέτρηση της ορεξίνης στο ΕΝΥ Nishino et al Sleep Med.Rev.

Ανοσοποιητικό σύστημα και ΚΝΣ - Παρουσία διαφόρων φραγμών αίματος - ΚΝΣ - Έλλειψη ενός συμβατικού λεμφικού σύστημα αποχέτευσης - Απουσία αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων - Χαμηλή έκφραση των MHC I&II Σε φλεγμονώδεις παθήσεις η ανοσολογική απάντηση έχει ως αποτέλεσμα τη μεταφοράΤ- και Β-λεμφοκυττάρων και την παραγωγή ανοσοσφαιρνών εντός του ΚΝΣ.

Κλινικά στοιχεία Ψυχιατρικά συμπτώματα Μείωση επιπέδου συνείδησης Επιληπτικές κρίσεις Κινητικές διαταραχές Δυσαυτονομία π.χ αστάθεια πίεσης Απώλεια συνείδησης Εργαστηριακά Ευρήματα ΕΝΥ Λεμφοκυττάρωση (91%) Ολιγοκλωνικές ζώνες (67%) Αυξημένη πρωτείνη (32%) Χρόνος NMDAR εγκεφαλίτιδα: Κλινική εικόνα και εργαστηριακά ευρήματα ΕΝΥ

Ανίχνευση ειδικών πρωτεινών στο ΕΝΥ πρωτείνη GFAP πρωτείνη s100b πρωτείνη Ανίχνευση με την μέθοδο Western Blot Μη-ειδικά ευρήματα σε: o Απομυελινωτικές παθήσεις o Ταχέως εξελισσόμενες άνοιες o Νοσήματα Prion (14-3-3) Σηματοδοτούν νευροεκφύλιση ή αστροκυτταρικές βλάβες

AMPA &GABAb εγκεφαλίτιδες ΕΝΥ ΟΡΟΣ Χρώση εγκεφάλου με ΕΝΥ ασθενούς (Α) και ΕΝΥ υγιούς (Ε)

Αντισώματα έναντι VGKC Νευρομυοτονία: Αυξημένη διεγερτικότητα των περιφερικών νεύρων με μυικές κράμπες και δυσκαμψία, συσχέτιση με θύμωμα Σύνδρομο Morvan: Συμπτώματα νευρομυοτονίας με δυσλειτουργία του αυτόνομου (υπερίδρωση) και κεντρικού νευρικού συστήματος με συχνή εμφάνιση σοβαρής αυπνίας, συσχέτιση με θύμωμα Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα: Αμνησία, σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις, διαταραχές της προσωπικότητας, ψυχωσικά επεισόδια. Μη-φυσιολογικό σήμα στην MRI στην περιοχή του ιπποκάμπου. Συχνή η υπονατριαιμία Προσωποβραχιόνιες επιληπτικές κρίσεις: Συχνές κρίσεις στα χέρια και στο πρόσωπο Υποξεία έναρξη των συνδρόμων και καλή απόκριση σε ανοσοθεραπείες

Αντισώματα έναντι VGKC CASPR2 Other? LGI1 K channel CASPR2 K channel LGI1 (Leucine-rich glioma inactivated 1) Μελέτες της τελευταίαςπενταετίας κατέδειξαν οτι τα αντισώματα “VGKC” δεν προσδένονται στο κανάλι ιόντων όπως αρχικά πιστευόταν. Τα αντισώματα αυτά, στην πραγματικότητα, προσδένονται σε συνοδές πρωτείνες του καναλιού. Υπάρχει συσχέτιση του κλινικού φαινότυπου με το αντιγόνο. CASPR2 (Contactin-2 associated protein)