Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Σοφία Καλανταρίδου Τμήμα Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας & Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

n Η πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας n 5-10% n ΌΧΙ ΑΠΛΑ ΜΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ n Ετερογενής κατάσταση με μεγάλο εύρος  ενδοκρινκών δ/χών  μεταβολικών δ/χών Οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν ↑ κίνδυνο για Σακχαρώδη διαβήτη Καρδιαγγειακά νοσήματα PCOS μεγάλη ποικιλομορφία στην κλινική εικόνα

PCOS n Σύνθετη νοσολογική οντότητα n Γενετικό υπόβαθρο n Σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του γενετικού υποστρώματος & της επίδρασης του περιβάλλοντος

PCOS n Διάγνωση & διαφορική διάγνωση n Παθοφυσιολογία n Μεταβολικές επιπτώσεις n Θεραπεία

NIH Criteria (1990) n Υπερανδρογοναιμία (κλινικά ή βιοχημικά ευρήματα) n Ανωοθυλακιορρηξία n Αποκλεισμός άλλων αιτίων (συγγενής υπερπλασία όψιμης έναρξης, υπερπρολακτιναιμία, διαταραχές θυρεοειδούς, σύνδρομο Cushing & όγκοι που εκκρίνουν ανδρογόνα)

Rotterdam Criteria (2003) n Υπερανδρογοναιμία (κλινικά ή βιοχημικά ευρήματα) n Ανωοθυλακιορρηξία n Εικόνα PCO ( >12 ωοθυλάκια 2-9 mm ή όγκος ωοθήκης >10 ml ) n Αποκλεισμός άλλων αιτίων (συγγενής υπερπλασία όψιμης έναρξης, υπερπρολακτιναιμία, διαταραχές θυρεοειδούς, σύνδρομο Cushing & όγκοι που εκκρίνουν ανδρογόνα) PCO + διαταραχές ΕΡ + φυσιολογικά ανδρογόνα PCO + φυσιολογική ΕΡ +υπερανδρογοναιμία

Rotterdam Criteria (2003) PCO + διαταραχές ΕΡ + φυσιολογικά ανδρογόνα PCO + φυσιολογική ΕΡ +υπερανδρογοναιμία n Rott-PCOS group: 50% than the NIH-PCOS group n Rott-PCOS group: obesity & insulin resistance compared with the NIH-PCOS group Broekmans et al. BJOG 2006

Vrbikova & Hainer Obesity Facts 2009;2:26

Εργαστηριακή διερεύνηση για τη διαφορική διάγνωση του PCOS Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων όψιμης έναρξης Πρωινή 17-ΟΗ-προγεστερόνη ΥπερπρολακτιναιμίαΠρολακτίνη Διαταραχές θυρεοειδούςTSH, fT4, T3 Σύνδρομο CushingΚορτιζόλη & κρεατινίνη σε ούρα 24ωρου Ογκοι που εκκρίνουν ανδρογόνα (ωοθήκες, επινεφρίδια) Ολική ή βιοδιαθέσιμη (bioavailable) τεστοστερόνη – ΟΧΙ ΕΛΕΥΘΕΡΗ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ

PCOS n Διάγνωση & διαφορική διάγνωση n Παθοφυσιολογία n Μεταβολικές επιπτώσεις n Θεραπεία

?? Παθογένεση PCOS n Διαταραχές στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση παθολογική έκκριση GnRH & LH ωοθηκικά ανδρογόνα n Ενζυματική διαταραχή στην ωοθηκική (& επινεφριδιακή) στεροειδογένεση ανδρογόνα n Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί τις διαταραχές στο μεταβολισμό και την αναπαραγωγή Endocr Pract 2005;11:126

?? Παθογένεση PCOS

Υπερανδρογοναιμία (υπερτρίχωση, ακμή, αλωπεκία)

Υπερανδρογοναιμία (υπερτρίχωση)

Εκτίμηση υπερτρίχωσης – Ferriman & Gallwey Score>8

Ανωοθυλακιορρηξία αραιομηνόρροια αμηνόρροια υπογονιμότητα δυσλειτουργικές αιμορραγίες υπερπλασία ενδομητρίου καρκίνος ενδομητρίου

Υπερηχογραφικά ευρήματα Αύξηση του μεγέθους των ωοθηκών / όγκος ωοθήκης >10 ml Αυξημένος αριθμός κυστικών ωοθυλακίων (~10 mm) >12 ωοθυλάκια 2-9 mm n Αύξηση του στρώματος των ωοθηκών

Φυσιολογική ωοθήκη Πολυκυστικές ωοθήκες PCOS

αντίσταση στην ινσουλίνη κεντρική παχυσαρκία ινσουλίνη ήπαρ ωοθήκη επινεφρίδια ανδρογόνα SHBG διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη υπέρταση δυσλιπιδαιμία υπογονιμότητα διαταραχές εμμήνου ρύσεως υπερτρίχωση/ακμή/αλωπεκία δυσλειτουργία ενδοθηλίου αθηροσκλήρυνση καρδιαγγειακά νοσήματα ενδοκρινικές εκδηλώσεις μεταβολικές εκδηλώσεις

PCOS & Recurrent Miscarriages LHinsulin resistance & insulin levels suppression of endogenous LH does not improve livebirth rate PAI activity hypofibrinolysis abnormal trophoblast invasion miscarriage Nardo et al. Fertil Steril 2002;77:348 Clifford et al. BMJ 1996;312:1508 Glueck et al. Fertil Steril 2000;74:394 Jakubowicz et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:524 Glueck et al. Hum Reprod 2002;17:2858

PCOS n Διάγνωση & διαφορική διάγνωση n Παθοφυσιολογία n Μεταβολικές επιπτώσεις n Θεραπεία

Vrbikova & Hainer Obesity Facts 2009;2:26 Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:453 Cupisti et al. Eur J Endocrinol 2008;158:711 Franks et al. Clin Endocrinol 1989;31:87 Glintborg et al. Fertil Steril 2004;82:1570 Hahn et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007;115:130 The prevalence of overweight & obesity in women with PCOS

PCOS n central obesity n insulin resistance n dyslipidemia metabolic syndrome

Διαγνωστικά κριτήρια του μεταβολικού συνδρόμου (ΑΤP III, > 3 κριτήρια) n Περίμετρος μέσης γυναικών >88cm n Τριγλυκερίδια ≥150mg/dl n HDL γυναικών <50mg/dl n Αρτηριακή πίεση ≥130/≥85mmHg n Γλυκόζη νηστείας ≥100mg/dl

Escobar-Morreale et al. Trends Endocrinol Metab 2007;18:266

Χαρ/κά του ΜΣ στο PCOS n διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη (IGT)  οφείλεται στην αντίσταση στην ινσουλίνη (?? πώς μετράται)  από όλες τις αρχικά νορμογλυκαιμικές γυναίκες με PCOS  9% θα αναπτύξουν IGT  8% θα αναπτύξουν ΣΔ2  από τις γυναίκες που είχαν αρχικά IGT  54% θα αναπτύξουν ΣΔ2  ΣΔ: επίπτωση 3-7 φορές αυξημένη σε PCOS σε σχέση με γενικό πληθυσμό θνητότητα & νοσηρότητα ↑ υψηλή επίπτωση ΣΔ κύησης (έως 13%) ανεξάρτητα του ΒΜΙ

Progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes in a young girl: longitudinal changes in insulin sensitivity & secretion assessed by the clamp technique & surrogate estimates normal OGTT Type 2 diabetes 5 years Saad R, Gungor N, Arslanian S. Pediatric Diabetes 2005;6:95 High-risk adolescents with PCOS

Χαρ/κά του PCOS που παίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση ΜΣ n παχυσαρκία: ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης ΜΣ  γυναίκες με ΒΜΙ < 27 kg/m 2 δεν εμφανίζουν συνήθως ΜΣ n αντίσταση στην ινσουλίνη & αντιρροπιστική υπερινσουλιναιμία  η πιθανότητα εκδήλωσης ΜΣ ↑ όσο ↑ η ινσουλίνη νηστείας  ↑ γλυκόζη νηστείας σχετίζεται με εμφάνιση ΜΣ  μόνο 5% σε PCOS: 85% αυτών παρουσιάζουν ΜΣ n δ/χές της ανοχής στη γλυκόζη: 20% σε PCOS χωρίς ΜΣ 40% σε PCOS & ΜΣ n περίμετρος μέσης < 88 cm n HDL > 50 mg/dl n TRG < 150 mg/dl πιθανότητα εμφάνισης ΜΣ  κληρονομικό ιστορικό ΣΔ  συχνό σε γυναίκες με PCOS (25-35%) ανεξάρτητα από την παρουσία ΜΣ  σχετίζεται κύρια με την ανάπτυξη ΣΔ 2

PCOS women age- weight- & ethnicity comparable reproductive normal control women US women aged years (Second National Health & Nutrition Survey) Dunaif & Thomas Ann Rev Med 2001;52:401

Global adiposity rather than abnormal region fat distribution characterizes women with PCOS n Cross-sectional study n Fat-depot measurements from axial MRI scans in 22 BMI/fat mass-matched pairs of PCOS & controls n No difference with respect to distribution of fat n Significant differences in insulin resistance Barber et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:999

?? PCOS & CVD n risk for CVD in women with menstrual irregularities n SHBG & androgen levels in women with CVD Solomon et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2013 Rexrode et al. Circulation 2003;108:1688

Postmenopausal women with a history of irregular menses & elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival n WISE study: 390 menopausal women / 104 with PCOS women with PCOS develop more often type 2 diabetes (Ρ<0.0001) obesity (Ρ=0.005) metabolic syndrome (Ρ<0.0001) angiographic CAD (Ρ=0.04) worsening CVD event-free survival (Ρ=0.006) Shaw et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1276

Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συμβάματα

Predictors of endothelial dysfunction in young women with polycystic ovary syndrome Kravariti M, Naka KK, Kalantaridou SN, Kazakos N, Katsouras CS, Makrigiannakis A, Paraskevaidis E, Chrousos GP, Tsatsoulis A, Michalis L J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

Predictors of endothelial dysfunction in young women with PCOS n 62 νέες γυναίκες με PCOS με μέση ηλικία 22.7 έτη (εύρος έτη) & 17 φυσιολογικές γυναίκες με μέση ηλικία : 24.7 έτη (εύρος έτη) n Φυσιολογικό BMI<25: 23 γυναίκες με PCOS n BMI 25: 23 γυναίκες με PCOS n BMI >30 (παχυσαρκία): 18 γυναίκες με PCOS J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

Εκτίμηση της αγγειοδιαστολής της βραχιονίου αρτηρίας

Controls All PCOS Lean PCOS Overweight PCOS Obese PCOS P<0.005 P<0.005 vs controls, P non significant between lean, overweight & obese ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή σε PCOS % FMD Contols all PCOSLean PCOS overweight PCOS obese PCOS J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

Μη-ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (ΝMD) Controls all PCOS lean PCOS overweight PCOS obese PCOS P<0.005 J Clin Endocrinol Metab 2005;90:

Προγνωστικοί παράγοντες δυσλειτουργίας ενδοθηλίου σε νέες γυναίκες με PCOS n Αντίσταση στην ινσουλίνη n Ολική τεστοστερόνη n Ολική χοληστερόλη J Clin Endocrinol Metab 2005 σε όλο τον πληθυσμό στις υπέρβαρες στις παχύσαρκες n Αντίσταση στην ινσουλίνη n Ολική τεστοστερόνη n Ολική χοληστερόλη n Περίμετρος μέσης n Υπερανδρογοναιμία στις λεπτόσωμες

Depression & PCOS? androgens ? insulin resistance Independent of present obesity impaired health-related QoL Vrbikova & Hainer Obesity Facts 2009;2:26

PCOS n Διάγνωση & διαφορική διάγνωση n Παθοφυσιολογία n Μεταβολικές επιπτώσεις n Θεραπεία

Warren-Ulanch & Arslanian 2006

Norman et al. Trends Endocrinol Metab 2002;13:251 Lifestyle modification for treatment of PCOS in overweight women

primary complaint n menstrual irregularities (amenorrhea / oligomenorrhea/ DUB) n hirsutism/acne n infertility n recurrent miscarriages prevention of long- term complications n impaired glucose tolerance n type 2 diabetes n obesity n dyslipidemia n fatty liver n sleep apnea n endometrial hyperplasia & cancer Treatment options

Θεραπεία PCOS εξατομικεύεται ανάλογα με το προεξάρχον σύμπτωμα n Υπογονιμότητα  κιτρική κλομιφένη  πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροπίνες  IVF  ?drilling (? ovarian reserve) n Υπερτρίχωση – ακμή  po/ διαδερμικά αντισυλληπτικά  οξεική κυπροτερόνη  ευαισθητοποιητές ινσουλίνης  σπιρονολακτόνη n Διαταραχές ΕΡ  po / διαδερμικά αντισυλληπτικά  κυκλική χορήγηση προγεστερινοειδούς

Lifestyle Intervention n Exercise n Control of BMI (<25) n Low glycemic index diet

Παρατηρήθηκε βελτίωση των ενδοκρινικών διαταραχών μετά την απώλεια βάρους σε γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες Μελετήθηκαν 24 παχύσαρκες γυναίκες με πολυκυστικές ωοθήκες. Απο αυτές 13 κατάφεραν να χάσουν >5% του ΒΣ σε 6 μήνες. Στο 80% των γυναικών που έχασαν βάρος βελτιώθηκαν οι διαταραχές του κύκλου και στο 40% βελτιώθηκε ο δασυτριχισμός. Kiddy et al, Clin Endo 1992

Effect of a low-GI compared with a conventional healthy diet on PCOS PCOS women aged y (Rotterdam criteria) Overweight or obese (n=96) Low-GI or conventional healthy diet Duration: 12 months or 7% weight loss Marsh et al. Am J Clin Nutr 2010;92:83-92

Effect of a low-GI compared with a conventional healthy diet on PCOS ISI OGTT improved more with the low-GI diet ( P =0.03) Greater ISI OGTT among women taking metformin & the low GI diet ( P =0.048) improved menstrual cyclicity ( P =0.03) Marsh et al. Am J Clin Nutr 2010;92:83-92

Effect of protein vs simple sugar intake on weight loss in NIH-PCOS 2-month randomized single-blinded study Energy reduction 450 kcal/d: reduction 700 kcal kcal supplement containing either whey protein or simple sugar the protein group lost more weight & more fat mass & had larger decreases in serum chol & apo-B Kasim-Karakas et al. Fertil Steril 2009;92:262

Omega-3 fatty acid supplementation decreases liver fat content in PCOS Randomized crossover controlled trial 25 women with PCOS (mean age 32.7 y, mean BMI=34.8 kg/m2) Effects of 4 g/d omega-3 fatty acids over placebo - duration 8 wks Cussons et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3842

Omega-3 fatty acid supplementation decreases liver fat content in PCOS Cussons et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3842

Omega-3 fatty acid supplementation decreases liver fat content in PCOS Cussons et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3842

Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης

n την ευαισθησία των ιστών στην δράση της ινσουλίνης n Βελτιώνουν την απόδοση της γλυκόζης στους ιστούς n Διγουανίδια (metformin-κατηγορία Β) την ηπατική νεογλυκογένεση την ευαισθησία στην ινσουλίνη (postreceptor level) δεν προκαλεί υπογλυκαιμία n Θειαζολιδινεδιόνες (troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone): την ευαισθησία στην ινσουλίνη κύρια στο λιπώδη ιστό & σκελετικούς μύες αντίσταση ινσουλίνης στο ήπαρ ηπατική νεογλυκογένεση δεν προκαλεί υπογλυκαιμία

Reduction in the incidence of type2 diabetes with lifestyle intervention or metformin Knowler et al. N Engl J Med 2002;346;393

Effect of the insulin sensitizers metformin & pioglitazone on endothelial function in young women with PCOS: a prospective randomized study Naka KK, Kalantaridou SN, Kravariti M, Bechlioulis A, Kazakos N, Calis KA, Makrigiannakis A, Katsouras CS, Chrousos GP, Tsatsoulis A, Michalis L Fertil Steril 2010

n 45 νέες γυναίκες με PCOS n N= 14 καμιά θεραπεία n N= 15 metformin 850 mgx2 n N= 14 pioglitazone 30 mg x1 n Controls: matched for age & BMI (n=14)

Naka KK, Kalantaridou SN, Kravariti M, et al. Fertil Steril 2010

Αντισυλληπτικά σκευάσματα για την αντιμετώπιση των διαταραχών της ΕΡ & της υπερτρίχωσης και της ακμής

Anterior Pituitary Hypothalamus GnRH FSH LH Ovary Oral contraceptives Suppression of HPA axis Inhibition of LH surge Inhibition of ovulation ovarian androgen production Regular menstrual patterns Protection of the endometrium Hostile cervical mucus { SHBG & free Thirsutism & acne

Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives EE/LVN EE/3 rd generation P FV mutation G20210A prot C def AT def Increased VTE risk with OCP: During the first months of use Arch Intern Med 2004;164:1965

The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose & progestogen type: results of the MEGA case- control study n Current OCP vs non-use OR 5.0 (95% CI ) n Levonorgestrel OCP vs non-use OR 3.6 (95% CI ) n Gestodene OCP vs non-use OR 5.6 (95% CI ) n Desogestrel OCP vs non-use OR 7.3 (95% CI ) n CPA OCP vs non-use OR 6.8 (95% CI ) n Drospirenone OCP vs non-use OR 6.3 (95% CI ) Risk of VTE: positive association with estrogen dose The risk differs by type of progestogen Van Hycklama Vlieg et al. BMJ 2009

Insulin sensitivity during OCP treatment Vrbikova & Cibula Hum Reprod Update 2005;11:277 The metabolic effects of OCPs depend on the clinical PCOS phenotype & and the type of progestin

Effects of two forms of combined OCPs on carbohydrate metabolism in adolescents with PCOS n 36 adolescent girls n Duration: 12 months n Group A (n=18) 30 mcg EE mg desogestrel n Group B (n=18) 35 mcg EE+ 2 mg CPA n Both groups: Increase in HOMA n CPA: increase of insulin secretion & hyperisulinemia Mastorakos G, Koliopoulos C, Deligeoroglou E et al. Fertil Steril 2006;85:420

Effect of EE/CPA on endothelial function in young non-obese women with PCOS: a pilot study Naka KK, Kalantaridou SN, Bechlioulis A, Kravariti M, Kazakos N, Katsouras CS, Tsatsoulis A, Michalis L Gynecol Endocrinol 2010

n 13 νέες γυναίκες με PCOS με μέση ηλικία 20.9 έτη : EE+CPA για 6 μήνες n & 14 φυσιολογικές γυναίκες με μέση ηλικία : 22.8 έτη Gynecol Endocrinol 2010

ControlPCOS baseline PCOS FU P1P2P3 BMI (kg/m 2 ) 24.2 ± ± ± Waist circumference (cm) 81.3 ± ± ± Glucose (mg/dl) 90 ± 791 ± 1491 ± Insulin (μIU/ml) 9.2 ± ± ± HOMA 2.1 ± ± ± I AUC120 (μIU * min/ml) 3,751 ± 1,9317,314 ± 4,5805,093 ± 2, ISI (L 2.mmol - 1.pmol -1 ) 19.5 ± ± ± <0.001 P1: CTRL vs PCOS baseline P2: PCOS baseline vs PCOS FU P3: CTRL vs PCOS FU

ControlPCOS baseline PCOS FU P1P2P3 TC (mg/dl) 183 ± ± ± LDL-c (mg/dl) 116 ± ± ± HDL-c (mg/dl) 51 ± 1450 ± 664 ± 90.9< TRG (mg/dl) 80 ± 2764 ± 2385 ±

controlPCOS baseline PCOS FU P1P2P3 LH 4.9 ± ± ± FSH 6.2 ± ± ± LH to FSH ratio 0.80 ± ± ± E2, pg/ml 266 ± ± ± F-G score 3.4 ± ± ± < Esradiol (pg/mL) 266 ± ± ± Total Testosterone (ng/dl) 34.9 ± ± ± 18.3< <0.001 SHBG (nmol/L) 53.7 ± ± ± <0.001 FAI (%) 2.4 ± ± ±

controlPCOS baseline PCOS FU P1P2P3 SBP (mmHg) 111 ± 6110 ± 7112 ± DBP (mmHg) 68 ± 469 ± 670 ± FMD (%) ± ± ± 2.11< NMD (%) ± ± ± Naka KK, Kalantaridou SN, Bechlioulis A et al. Gynecol Endocrinol 2010

Changes in FMD & NMD after 6 months of treatment with EE/CPA in young non-obese women with PCOS Naka KK, Kalantaridou SN, Bechlioulis A et al. Gynecol Endocrinol 2010

PCOS

υπογονιμότητα

Θεραπεία υπογονιμότητας σε γυναίκες με PCOS n Απώλεια βάρους + άσκηση n Αντιοιστρογόνα (κλομιφένη) + ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n ? drilling n Γοναδοτροφίνες + IVF n ? Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n ? IVM n ? Αναστολείς αρωματάσης

Θεραπεία υπογονιμότητας σε γυναίκες με PCOS n Απώλεια βάρους + άσκηση n Αντιοιστρογόνα (κλομιφένη) + ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n Γοναδοτροφίνες + IVF n ? Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n ?? drilling n ? IVM n ? Αναστολείς αρωματάσης

Impact of obesity on reproduction Norman et al. Trends Endocrinol Metab 2002;13:251

Fertility Fitness Programme Norman et al. Trends Endocrinol Metab 2002;13:251

a P, 0.001, b P, , c Nine (13%) avoiding treatment. Prospective study Weight loss (6mo program) with change in lifestyle and exercise Women that “dropped out” of the 6 mo program served as controls Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment Clark Human Reproduction vol.13 no.6 pp.1502–1505, 1998

prospective study The subjects acted as their own historical controls. Weekly program of behavioural change in relation to exercise and diet over 6 months; those who did not complete the 6 months were treated as the comparison group. Results: - Women in the study group lost an average of 6.3 kg, - 12 of the 13 subjects resuming ovulation - 11 becoming pregnant, five of these spontaneously - Fitness, diet and psychometric measurements all improved. - Fasting insulin and testosterone concentrations dropped significantly - Sex hormone binding globulin concentrations rose - None of these changes occurred in the comparison group. Hum Reprod Oct;10(10): Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women.

Zaher O. Merhi, Fertility and Sterility 2009, in press Impact of bariatric surgery on female reproduction

Women with BMI over 30 kg/m 2 take longer to conceive, compared with women with lower BMI, even after adjusting for other factors such as menstrual irregularity.[evidence level 2b] For infertile anovulatory women with BMI of over 29 kg/m2, there is evidence that a supervised weight loss programme or a group programme including exercise, dietary advice and support helps to reduce weight, resume ovulation and improve pregnancy rates. [Evidence level 1b] A BMI of 30 or over was reported to be an independent risk factor for spontaneous abortion in women who were oocyte recipients.[evidence level 3] An increased risk of miscarriage has been reported in moderately obese women (BMI 25–27.9 kg/m2 ) with polycystic ovary syndrome undergoing ovulation induction.[Evidence level 2b] NICE evidence

Θεραπεία υπογονιμότητας σε γυναίκες με PCOS n Απώλεια βάρους + άσκηση n Αντιοιστρογόνα (κλομιφένη) + ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n Γοναδοτροφίνες + IVF n ? Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n ?? drilling n ? IVM n ? Αναστολείς αρωματάσης

n Παράγωγο τριφαινυλεθυλαίνης (triphenylethylene derivative) n Μη στεροειδές SERM. Δρα κυρίως ως αντι-οιστρογόνο n Συνδέεται με τους οιστρογονικούς υποδοχείς στο υποθαλαμο- υποφυσιακό σύστημα, ανταγωνίζεται τα ενδογενή οιστρογόνα και αναστέλλει την αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση των οιστρογόνων στην έκκριση των γοναδοτροφινών έκκριση των γοναδοτροφινών ανάπτυξη ωοθυλακίων Adashi EY Fertil Steril 1984;42:331 κλομιφένη

n Υποθάλαμος: GnRH n Υπόφυση: αύξηση της ευαισθησίας στη δράση της GnRH n Ωοθήκη: αύξηση της ευαισθησίας των κοκκωδών κυττάρων στη δράση των γοναδοτροφινών Εκκριση FSH, LH, E2 & E1 σε μία γυναίκα με 2ετή αμηνόρροια κατά τη διάρκεια και μετά τη χορήγηση κλομιφένης Dickey & Holtkamp Hum Reprod Update 1996;2:483 Δράση κλομιφένης

κιτρική κλομιφένη n χορηγείται σε γυναίκες με διαταραχή της διακυκλικής αύξησης της FSH (WHO II: αραιομηνόρροια / αμηνόρροια & θετική δοκιμασία προγεστερόνης, κυρίως PCOS) n διάρκεια χορήγησης: 5 ημέρες (FSH window) n μεγάλος χρόνος ημιζωής κλομιφένης: 5-7 ημέρες n έναρξη: οποιαδήποτε ημέρα μεταξύ της 2 ης & της 5 ης ημέρας του κύκλου n δοσολογία: mg (σε μελέτες: μέχρι και 250 mg) Shaw Clin Obstet Gynaecol 1976;3:485 Messinis & Milingos Hum Reprod update 1997;3:235 Dickey & Holtkamp Hum Reprod Update 1996;2:483

κιτρική κλομιφένη n κατά τη διάρκεια της χορήγησης: της FSH και μετά : μοιάζει με τη διακυκλική (intercycle) αύξηση της FSH, η οποία φυσιολογικά παρατηρείται κατά την επιλογή του επικρατούντος ωοθυλακίου n Η ημέρα έναρξης της θεραπείας δεν φαίνεται να επηρεάζει τα αποτελέσματα Shaw Clin Obstet Gynaecol 1976;3:485 Messinis & Milingos Hum Reprod update 1997;3:235 Dickey & Holtkamp Hum Reprod Update 1996;2:483 Wu & Winkel Fertil Steril 1989;52:564

H δοσολογία της κλομιφένης εξαρτάται από το βάρος σώματος Dickey & Holtkamp Hum Reprod Update 1996;2:483

κλομιφένη n Ωοθυλακιορρηξία: 40-80% (? κριτήρια επιλογής ασθενών) n Κυήσεις: 10-40% n Μικρό ποσοστό κυήσεων: περιφερική αντι-οιστρογονική δράση στο ενδομήτριο & την τραχηλική βλέννα n Δίδυμες κυήσεις: 5-7% n Τρίδυμες κυήσεις: 0.3% n Σύνδρομο υπερδιέγερσης ωοθηκών: <1%

ωοθυλακιορρηξία μετά κλομιφένη n 50 mg: 46% n 100 mg; 21% n 150 mg: 8% n Δεν υπάρχει κανένα πλεονέκτημα στη χορήγηση μεγαλύτερης δόσης Rostami-Hodjegan et al. Fertil Steril 2004;81:1187

αντίσταση στην κλομιφένη n Μη ωοθυλακιορρηξία μετά από 6 κύκλους θεραπείας n Κυρίως παχύσαρκες γυναίκες με αντίσταση στην ινσουλίνη n Παρατηρείται φυσιολογική αύξηση της FSH – απουσία ωοθυλακιογένεσης

Clomiphene citrate resistance in relation to FSH receptor Ser680Ser-polymorphism in PCOS Overbeek et al. Hum Reprod 2009;1:1 % of CC resistant patients

Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction & ovarian stimulation Fauser et al. Hum Reprod Update 2008;14:1

Πιθανότητα για ωοθυλακιορρηξία & κύηση σε 6 κύκλους θεραπείας με κλομιφένη Ηλικία ασθενούς, ιστορικό διαταραχών κύκλου, FAI, BMI Fauser et al. Hum Reprod Update 2008;14:1

Ανταπόκριση στη θεραπεία σε 3220 ασθενείς με διαταραχές της ωοθυλακιορρηξίας Dickey & Holtkamp Hum Reprod Update 1996;2:483

Έκβαση κυήσεων μετά κλομιφένη Homburg Hum Fertil 2008;11:17

Σε ποιες γυναίκες παρατηρούνται καλύτερα αποτελέσματα με κλομιφένη n Νέες γυναίκες n Διαβατές σάλπιγγες n Φυσιολογική τραχηλική βλέννα n Φυσιολογικό σπέρμα ή IUI

Συνδυασμοί κλομιφένης με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα Δεξαμεθαζόνη Βρωμοκρυπτίνη οιστρογόνα HCG HMG OCP

Ovarian tumours in a cohort of infertile women n > 12 κύκλοι θεραπείας με κλομιφένη χωρίς να επιτευχθεί κύηση σχετίζονται με οριακής κακοήθειας (borderline) & διηθητικούς καρκίνους ωοθηκών Rossing et al. N Engl J Med 1994;331:771

Θεραπεία υπογονιμότητας σε γυναίκες με PCOS n Απώλεια βάρους + άσκηση n Αντιοιστρογόνα (κλομιφένη) + ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n ? Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης n Γοναδοτροφίνες + GnRH + IVF n ? IVM n ?? drilling n ? Αναστολείς αρωματάσης

Clomiphene citrate, metformin or both as first step approach in treating anovulatory infertility in patients with PCOS: a systematic review & meta-analysis In PCOS patients with anovulatory infertility and not previously treated τhe administration of metforrmin plus CC is not better than monotherapy (metformin alone or CC alone) Palomba et al. Clin Endocrinol 2009;70:311

Comparison of ovarian response & clinical outcomes in low-dose step-up and step-down protocols for gonadotropin ovulation induction Tarlatzis et al. Hum Reprod 2008

Cumulative pregnancy rate resulting in singleton live-birth of a consecutive series of 240 normogonadotrophin anovulatory women undergoing classic ovulation induction (CC as first-line, followed by FSH as second-line therapy Tarlatzis et al. Hum Reprod 2008

Laparoscopic ovarian surgery vs gonadotrophins for live-birth rate & multiple- pregnancy rate Tarlatzis et al. Hum Reprod 2008

Αναστολείς αρωματάσης (per os)

αναστολείς αρωματάσης n Μη στεροειδείς ουσίες n letrozole n anastrozole n Χρόνος ημιζωής: ~ 2 ημέρες } σε Ca μαστού

αναστολή αρωματάσης οιστραδιόλης παρόμοια δράση με την κιτρική κλομιφένη στην έκκριση των γοναδοτροφινών χωρίς αρνητική επίδραση σε ενδομήτριο & τραχηλική βλέννα

Ovulation triggers in anovulatory women undergoing ovulation induction (Cochrane Review) Letrozole vs anastrazole Nair & Tharyan

αναστολείς αρωματάσης & ?? τερατογένεση n 2005 ASRM meeting: 150 νεογνά που γεννήθηκαν μετά από θεραπεία με letrozole: αύξηση μυοσκελετικών & καρδιακών ανωμαλιών Biljan et al n Novartis: global warning n Cohort μελέτη σε 394 κυήσεις μετά από πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας: δεν υπήρξαν διαφορές μεταξύ της ομάδας που έλαβε letrozole σε σύγκριση με τις ομάδες που έλαβαν κλομιφένη ή γοναδοτροφίνες Mitwally et al n Αναδρομική μελέτη σε 900 κυήσεις μετά από πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με letrozole & κλομιφένη: συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες στην ομάδα της κλομιφένης 1.8 % & στην ομάδα του letrozole 0.2% (P=0.02) Tulandi et al. 2006

πιθανές ενδείξεις για τους αναστολείς της αρωματάσης n PCOS (ανάπτυξη ενός ωοθυλακίου) n Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας για IUI (letrozole 2.5 mg day 3-7 & FSH 100 IU starting on day 8) n IVF (poor responders) n Πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας σε ασθενείς με κακοήθειες (πριν την έναρξη χημειοθεραπείας/ ακτινοθεραπείας) όχι επαρκείς πληροφορίες για κατευθυντήριες οδηγίες ανάγκη για σωστά σχεδιασμένες μελέτες

Επιπλοκές κατά την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας n Πολύδυμες κυήσεις n Σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών n Ακύρωση κύκλου IVF

Live birth prediction chart for method of ovulation induction using clinical measures Rausch et al. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3458

συμπεράσματα n Η κλομιφένη αποτελεί θεραπεία πρώτης γραμμής για γυναίκες με PCOS n H πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με γοναδοτροφίνες & η LOS αποτελούν θεραπεία δεύτερης γραμμής n Με τη θεραπεία πρώτης & δεύτερης γραμμής, η πιθανότητα απόκτησης παιδιού είναι 72% n Η IVF αποτελεί θεραπεία 3 ης γραμμής n Ο συνδυασμός γοναδοτροφινών με αναστολείς αρωματάσης έχει σαν αποτέλεσμα τη χρησιμοποίηση μικρότερης ποσότητας γοναδοτροφινών (σε σύγκριση με τη χρησιμοποίηση μόνο γοναδοτροφινών)

Επιπλοκές κατά τη διάρκεια της κύησης n Καθ΄ έξιν αποβολές n Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης n Υπέρταση της κύησης n Προεκλαμψία

Επιπλοκές στο νεογνό n Μακροσωμία n Πρόωρος τοκετός n Περιγεννητική νοσηρότητα & θνησιμότητα n Εισαγωγή στην εντατική μονάδα προώρων νεογνών

Συμπεράσματα n PCOS : 7-10% των γυναικών n Σε 30-80% γυναικών με PCOS συνυπάρχει παχυσαρκία n Η σωστή διατροφή & άσκηση είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για τις γυναίκες με PCOS n Τα αντισυλληπτικά δισκία καταστέλλουν την υπερανδρογοναιμία και διορθώνουν τις διαταραχές Ε.Ρ. n Η μετφορμίνη βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη & παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα. n Ιδανική θεραπευτική αντιμετώπιση???????

primary complaint n menstrual irregularities (amenorrhea / oligomenorrhea/ DUB) n hirsutism/acne n infertility n recurrent miscarriages prevention of long- term complications n impaired glucose tolerance n type 2 diabetes n obesity n dyslipidemia n fatty liver n sleep apnea n endometrial hyperplasia & cancer Treatment options

τακτική μέτρηση σωματικού βάρους στόχος: δείκτης μάζας σώματος < 25 kg/m 2 ΒΑΡΟΣ / (ΥΨΟΣ) 2 περίμετρος μέσης < 88 cm δίαιτα χαμηλή σε θερμίδες ↑ σωματικής άσκησης βάδιση ή ποδήλατο 30 λεπτά / ημέρα, 5-7 ημέρες / εβδομάδα Παχυσαρκία – Απώλεια βάρους & άσκηση

PCOS hyperandrogenism oligo-anovulation polycystic ovaries insulin resistance Ευχαριστώ πολύ!