Μαιευτική-Γυναικολογία: μια ματιά στις άλλες ειδικότητες Σοφία Καλανταρίδου Καθηγήτρια Μαιευτικής και Γυναικολογίας & Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας Μαιευτική.

Παρουσίαση με θέμα: "Μαιευτική-Γυναικολογία: μια ματιά στις άλλες ειδικότητες Σοφία Καλανταρίδου Καθηγήτρια Μαιευτικής και Γυναικολογίας & Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας Μαιευτική."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Μαιευτική-Γυναικολογία: μια ματιά στις άλλες ειδικότητες Σοφία Καλανταρίδου Καθηγήτρια Μαιευτικής και Γυναικολογίας & Γυναικολογικής Ενδοκρινολογίας Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

2 Ωοθηκικά στεροειδή n οιστρογόνα n προγεστερόνη n ανδρογόνα Τροποποιούν την δραστηριότητα των κυττάρων-στόχων μέσω σύνδεσής τους με τους αντίστοιχους υποδοχείς Καρδιαγγειακό σύστημα Νευρικό σύστημα Ανοσολογικό σύστημα Γαστρεντερικό σύστημα Μυοσκελετικό σύστημα

3 Η δράση της οιστραδιόλης στην έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με την μακροζωία και τη μείωση του οξειδωτικού stress Vita et al. FEBS Letters 2005;579:2541

4 Καρδιολογία & Παθολογία

5

6 Συχνότητα καρδιαγγειακών νοσημάτων  Καρδιοπροστατευτική δράση οιστρογόνων ολική χοληστερόλη LDL HDL αντιοξειδωτική δράση αγγειοδιαστολή σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες Δεδομένα από προοπτικές μελέτες & μελέτες παρατήρησης

7 Αναπαραγωγική ηλικία n Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια n Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Εμμηνόπαυση n Εξάψεις & ορμονική θεραπεία υποκατάστασης

8 Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια n αμηνόρροια n στειρότητα n έλλειψη ωοθηκικών ορμονών σε γυναίκες ηλικίας < 40 ετών Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989 Έντονα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα

9 Μέση ηλικία = 50-51 έτη Εξάλειψη ωοθυλακίων Μη αναστρέψιμη κατάσταση Φυσιολογικό γεγονός ηλικία < 40 ετών ( ενδιάμεση ηλικία=32 έτη ) Δυσλειτουργία ή εξάλειψη ωοθυλακίων Διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία Ενδοκρινική διαταραχή Εμμηνόπαυση ΠΩΑ Kalantaridou & Nelson Ann N Y Acad Sci 2003

10 Age at menopause, cause-specific mortality & total life expectancy n Prospective cohort study n 20555 women n all-cause mortality in those with menopause <40 years (HR 1.40, 95% CI 1.15-1.71) n life-expectancy by 2 years compared with women with menopause between 50-54 yrs Ossewaarde et al. Epidemiology 2005;16:556

11 Survival pattern after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study n Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy & Aging n mortality in women who had received prophylactic bilateral oophorectomy before the age of 45 years (HR 1.67, 95% CI 1.16-2.40) n Increased mortality was limited to those who did not receive HRT up to the age of 45 years Rocca et al. Lancet Oncol 2006;7:821

12

13 Δυσλειτουργία ενδοθηλίου αγγείων Αρτηριοσκλήρυνση Καρδιαγγειακά συμβάματα

14 Methods 18 women with POI mean age 35.4 years (±5.5) range 23 – 40 years 1.81 ± 1.56 years with ovarian failure no cardiovascular disease or medications 4/18 had treated hypothyroidism non-invasive assessment of endothelial function fasting and caffeine - free for 14 hours healthy women: on day 3-5 of their menstrual cycle 20 healthy controls mean age 35.0 years (±3.6) range 29 – 40 years regularly menstruating women no cardiovascular disease or medications A before and after 6- month period with cyclic estrogen/ progestogen therapy oral 0.625 mg CEE & 5 mg MPA cyclically B

15 Ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (FMD) P<0.002 P<0.00001 P=ns Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

16 in women with POI following 6-month cyclic estrogen / progestogen therapy the improvement in endothelial function did not relate to the decrease in LDL cholesterol range of responses to hormone treatment

17 Πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια n Οι νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια παρουσιάζουν σημαντική δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων n Η πρώιμη εμφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας ενδεχομένως είναι υπεύθυνη για τον αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου n Η ορμονική θεραπεία αναστρέφει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και επαναφέρει το ενδοθήλιο στη φυσιολογική του κατάσταση Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907

18 n Η πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας n 5-10% n ΌΧΙ ΑΠΛΑ ΜΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ n Ετερογενής κατάσταση με μεγάλο εύρος  ενδοκρινκών δ/χών  μεταβολικών δ/χών Οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν ↑ κίνδυνο για Σακχαρώδη διαβήτη Καρδιαγγειακά νοσήματα PCOS μεγάλη ποικιλομορφία στην κλινική εικόνα

19 PCOS n Σύνθετη νοσολογική οντότητα n Γενετικό υπόβαθρο n Σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του γενετικού υποστρώματος & της επίδρασης του περιβάλλοντος

20 Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών: Πότε είναι σημαντικό n στην εφηβική ηλικία διαταραχές περιόδου ακμή / υπερτρίχωση παχυσαρκία n στην αναπαραγωγική ηλικία διαταραχές περιόδου ακμή / υπερτρίχωση παχυσαρκία υπογονιμότητα επαναλαμβανόμενες αποβολές σακχαρώδης διαβήτης της κύησης αυξημένος κίνδυνος επιπλοκών στο νεογνό n στην εμμηνόπαυση σακχαρώδης διαβήτης καρδιαγγειακά νοσήματα υπερπλασία ενδομητρίου

21

22 PCOS διαταραχές ε.ρ. αντίσταση στην ινσουλίνη υπερανδρογοναιμίαπολυκυστικές ωοθήκες

23 αντίσταση στην ινσουλίνη κεντρική παχυσαρκία ινσουλίνη ήπαρ ωοθήκη επινεφρίδια ανδρογόνα SHBG διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη υπέρταση δυσλιπιδαιμία υπογονιμότητα διαταραχές εμμήνου ρύσεως υπερτρίχωση/ακμή/αλωπεκία δυσλειτουργία ενδοθηλίου αθηροσκλήρυνση καρδιαγγειακά νοσήματα ενδοκρινικές εκδηλώσεις μεταβολικές εκδηλώσεις

24 Επιπλοκές κατά την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας n Πολύδυμες κυήσεις n Σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών n Ακύρωση κύκλου IVF

25 Επιπλοκές κατά τη διάρκεια της κύησης n Επαναλαμβανόμενες αποβολές n Σακχαρώδης διαβήτης της κύησης n Υπέρταση της κύησης n Προεκλαμψία

26 Επιπλοκές στο νεογνό n Μακροσωμία n Πρόωρος τοκετός n Περιγεννητική νοσηρότητα & θνησιμότητα n Εισαγωγή στην εντατική μονάδα προώρων νεογνών

27 PCOS n παχυσαρκία n αντίσταση στην ινσουλίνη n διαταραχές λιπιδίων μεταβολικό σύνδρομο

28

29 Predictors of endothelial dysfunction in young women with PCOS n 62 νέες γυναίκες με PCOS με μέση ηλικία 22.7 έτη (εύρος 18-35 έτη) & 17 φυσιολογικές γυναίκες με μέση ηλικία : 24.7 έτη (εύρος 18-35 έτη) n Φυσιολογικό BMI<25: 23 γυναίκες με PCOS n BMI 25: 23 γυναίκες με PCOS n BMI >30 (παχυσαρκία): 18 γυναίκες με PCOS J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5088-5095

30 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Controls All PCOS Lean PCOS Overweight PCOS Obese PCOS P<0.005 P<0.005 vs controls, P non significant between lean, overweight & obese ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή σε PCOS % FMD Contols all PCOSLean PCOS overweight PCOS obese PCOS J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5088-5095

31 Μη-ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (ΝMD) 0 5 10 15 20 25 Controls all PCOS lean PCOS overweight PCOS obese PCOS P<0.005 J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5088-5095

32 Προγνωστικοί παράγοντες δυσλειτουργίας ενδοθηλίου σε νέες γυναίκες με PCOS n Αντίσταση στην ινσουλίνη n Ολική τεστοστερόνη n Ολική χοληστερόλη J Clin Endocrinol Metab 2005 σε όλο τον πληθυσμό στις υπέρβαρες στις παχύσαρκες n Αντίσταση στην ινσουλίνη n Ολική τεστοστερόνη n Ολική χοληστερόλη n Περίμετρος μέσης n Υπερανδρογοναιμία στις λεπτόσωμες

33

34 n 45 νέες γυναίκες με PCOS n N= 14 καμιά θεραπεία n N= 15 metformin 850 mgx2 n N= 14 pioglitazone 30 mg x1 n Controls: matched for age & BMI (n=14)

35 Naka KK, Kalantaridou SN, Kravariti M, et al. Fertil Steril 2010

36

37 controlPCOS baseline PCOS FU P1P2P3 SBP (mmHg) 111 ± 6110 ± 7112 ± 80.80.40.6 DBP (mmHg) 68 ± 469 ± 670 ± 60.70.50.3 FMD (%) 10.12 ± 3.194.67 ± 2.389.99 ± 2.11<0.001 0.9 NMD (%) 25.04 ± 4.4218.45 ± 5.4221.88 ± 5.500.0030.090.1 Naka KK, Kalantaridou SN, Bechlioulis A et al. Gynecol Endocrinol 2011

38 Changes in FMD & NMD after 6 months of treatment with EE/CPA in young non-obese women with PCOS Naka KK, Kalantaridou SN, Bechlioulis A et al. Gynecol Endocrinol 2011

39

40

41 σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 επίπτωση 3-7 φορές αυξημένη σε PCOS σε σχέση με γενικό πληθυσμό θνητότητα & νοσηρότητα

42 ?? PCOS & Καρδιαγγειακά νοσήματα n κίνδυνος για καρδιαγγειακά νοσήματα σε γυναίκες με διαταραχές Ε.Ρ. n SHBG & ανδρογόνα σε γυναίκες με καρδιαγγειακά νοσήματα Solomon et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2013 Rexrode et al. Circulation 2003;108:1688

43 Postmenopausal women with a history of irregular menses & elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival n Μελέτη WISE: 390 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες / 104 είχαν PCOS γυναίκες με PCOS έχουν πιο συχνά σακχ. διαβήτη τύπου 2 (Ρ<0.0001) παχυσαρκία (Ρ=0.005) μεταβολικό σύνδρομο (Ρ<0.0001) στεφανιαία νόσο (Ρ=0.04) χειρότερη πρόγνωση σε Σ.Ν. (Ρ=0.006) Shaw et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1276

44 Εμμηνόπαυση n Εξάψεις & ορμονική θεραπεία υποκατάστασης

45 σκοπός της WHI μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ορμονική θεραπεία για την πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων???

46 WHI μελέτη (27.347 γυναίκες συμμετείχαν και στα δύο σκέλη) Ηλικία 50-59 έτη 60-79 έτη 33% 67% Ιστορικό χρήσης ορμονικής θεραπείας στο παρελθόν Ναι (πρόσφατη ή στο παρελθόν) Όχι 26% 74% ΒΜΙ Φυσιολογικός δείκτης σωματικής μάζας (18-25 kg/m 2 ) Μέτρια παχυσαρκία (25-29 kg/m 2 ) Σοβαρή παχυσαρκία (>30 kg/m 2 ) 31% 35% 34%

47 Women’s Health Initiative JAMA 2002;288:321 parameter relative risk /10.000 women-years /10.000 women-years

48 Heiss et al. JAMA 2008;299:1036

49 Women’s Health Initiative JAMA 2004;291:1701 Παράμετρος σχετικός κίνδυνος /10.000 γυναίκες-έτη /10.000 γυναίκες-έτη * 95% CI 0.59-1.01

50 LaCroix et al. JAMA 2011;305:1305

51 Γυναίκες που υποβάλλονται σε ωοθηκεκτομία εμφανίζουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε χρονικό διάστημα μόλις 1 εβδομάδας Pinto S. et al. Hypertension 1997 Virdis A. et al. Circulation 2000 Ohmichi M. et al. Maturitas 2003 Ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή βραχιονίου αρτηρίας (FMD) πριν και μετά από ωοθηκεκτομή Ohmichi M. et al. Maturitas 2003 Χειρουργική εμμηνόπαυση & δυσλειτουργία ενδοθηλίου

52 Καρδιαγγειακό σύστημα: η επίδραση των οιστρογόνων Bechlioulis A, Naka KK, Calis KA, Makrigiannakis A, Michalis LK, Kalantaridou SN Curr Vasc Pharmacol 2010;8:249-58

53

54 Characteristics of the study participants

55 FMD in early menopausal women & age-matched controls * P<0.001 compared with premenopausal women +P=0.001 compared with menopausal women with no or mild hot flushes

56

57 Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al. J Clin Endocrinol Metab 2012

58 Η εμμηνόπαυση σχετίζεται με την εμφάνιση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, η οποία δεν φαίνεται να εξαρτάται από την ηλικία ή άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Βαρύτητα αγγειοκινητικών συμπτωμάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία Ορμονική Θεραπεία ?

59 Maturitas 2012

60 40 γυναίκες Mean ± SD / Number (Percent) Age (years) 48.6 ± 5.0 Natural menopause Ovariectomy 23 (57.5) 17 (42.5) Last menstruation (months) 15 ± 17 Family Hx CAD 6 (15.0) Smoking 7 (17.5) Exercise 21 (52.5) (10 % intensive) Επίδραση 3 μηνών ορμονικής θεραπείας σε νέες εμμηνοπαυσιακές γυναίκες Baseline 3 months follow-up P Mean ± SD / Number (Percent) BMI (kg/m 2 ) 26.8 ± 3.9 26.3 ± 3.4 NS SAP (mmHg) 124 ± 13 120 ± 15 NS DAP (mmHg) 81 ± 8 79 ± 8 NS FSH (mU/ml)72.6 ± 30.143.8 ± 16.8p<0.001 E2 (pg/ml)27 ± 3078 ± 45p<0.001 Glucose (mg/dl) 96 ± 34 94 ± 40 NS Insulin (μIU/ml) 7.5 ± 4.6 7.4 ± 3.9 NS Total cholesterol (mg/dl)233 ± 34217 ± 30p=0.044 HDL cholesterol (mg/dl) 61 ± 16 61 ± 19 NS Triglycerides (mg/dl) 108 ± 44 116 ± 59 NS LDL cholesterol (mg/dl)150 ± 29133 ± 25p=0.004 TTS E 2 50 μg

61 Σε νέες εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ορμονική θεραπεία: βελτιώνει την ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή χωρίς να την επαναφέρει στα φυσιολογικά επίπεδαβελτιώνει την ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή χωρίς να την επαναφέρει στα φυσιολογικά επίπεδα δεν επηρεάζει τη μη ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολήδεν επηρεάζει τη μη ενδοθηλιο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή p=0,004 p=0,677 Επίδραση 3 μηνών ορμονικής θεραπείας σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες p=NS Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al Maturitas 2012

62 Η βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας παρουσιάζει σημαντική συσχέτιση με τον πολυμορφισμό του ERβ AluI A/G (p=0.006)  σε γυναίκες με γονότυπο GG η ορμονική θεραπεία δε μεταβάλλει τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου Επίδραση 3 μηνών ορμονικής θεραπείας σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες Bechlioulis, Naka, Kalantaridou et al Maturitas 2012

63 Περιεμμηνοπαυσιακές και Μετεμμηνοπαυσιακές υγιείς γυναίκες με έντονα αγγειοκινητικά συμπτώματα μπορεί να αποτελούν την ομάδα γυναικών που αναμένουν τα μέγιστα καρδιαγγειακά οφέλη από τη χορήγηση ορμονικής θεραπείας Βαρύτητα αγγειοκινητικών συμπτωμάτων Ενδοθηλιακή Δυσλειτουργία Ορμονική Θεραπεία + + Καρδιαγγειακή πρόγνωση ?

64 πολλαπλά οφέλη εάν δοθεί σε επιλεγμένες γυναίκες βελτίωση λειτουργικότητας ενδοθηλίου (πρώιμο στάδιο αθηροσκλήρυνσης) βελτίωση λιπιδίων αίματος σε ποιες γυναίκες ? με συμπτώματα & χωρίς αντενδείξεις ή γνωστά καρδιαγγειακά προβλήματα στην περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο ή νωρίς στην εμμηνόπαυση σε νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης στην εμμηνόπαυση

65 ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων ΔΕΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΧΟΡΗΓΕΙΤΑΙ - για πρόληψη καρδιαγγειακών προβλημάτων - εάν υπάρχει ήδη εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος έμφραγμα μυοκαρδίου στεφανιαία νόσος θρομβοεμβολικό επεισόδιο εγκεφαλικό επεισόδιο Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης στην εμμηνόπαυση

66 n Όχι ορμονική θεραπεία για τη πρωτογενή & δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων n Η ορμονική θεραπεία μπορεί να έχει ευεργετική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα σε γυναίκες που 1) ξεκινούν θεραπεία κατά την περι-εμμηνοπαυσιακή περίοδο & 2) δεν έχουν αθηρωματικές βλάβες Συμπεράσματα (1)

67 HT για όλες τις γυναίκες Oχι HT HT για τις γυναίκες που τη χρειάζονται!

68 Συμπεράσματα (2) Σε μία γυναίκα κατά την περι/εμμηνόπαυση: εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου Μεταβολή τρόπου ζωήςΜεταβολή τρόπου ζωής Επιθετική αντιμετώπισηΕπιθετική αντιμετώπιση παραγόντων κινδύνου Ορμονική Θεραπεία σε εξατομικευμένη βάση ανάλογα με την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνουΟρμονική Θεραπεία σε εξατομικευμένη βάση ανάλογα με την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου Μέτρηση αρτηριακής πίεσης Λιπίδια, γλυκόζη ορού Άλλοι κλασικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου Λειτουργικότητα των αγγείων

69

70 The effects of estrogen on atherosclerotic process depend on the state of vascular pathology Beneficial effects of HT Harmful effects of HT Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101

71 Beneficial effects of estrogen in vessels with no or early signs of atherosclerosis Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101 total- & LDL-cholesterol, Lp(a) fibrinolytic & thrombotic activity ( PAI-1, homocysteine & fibrinogen) NO endothelial inflammation ( activation of NF-kB) monocyte migration & adhesion ( MCP-1, ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) VSMC proliferation & migration (estrogen genomic action) LDL accumulation in vessel wall

72 Harmful effects of estrogen in vessels with established atherosclerotic plaques Kalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17:101 expression of estrogen receptors ER-mediated action of estrogens secondary to advanced endothelial inflammation ( activation of NF-kB) production of MMPs

73 Ανοσολογία

74

75 A B Εμφύτευση: 6η-10η ημέρα μετά την ωοθυλακιορρηξία

76 CRH & εμφύτευση n Το έμβρυο είναι «ημιαλλομόσχευμα» n κατά την εμφύτευση του εμβρύου, το ενδομήτριο παρουσιάζει χαρακτηριστικά οξείας άσηπτης φλεγμονώδους αντίδρασης n μόλις γίνει η εμφύτευση, το έμβρυο καταστέλλει την απάντηση αυτή και προλαμβάνει την απόρριψή του Κalantaridou et al. Ann N Y Acad Sci 2003;997:129 Makrigiannakis et al. Life Sci 1995;57:1869

77 CRH & εμφύτευση n σε εγκύμονα πειραματόζωα, η CRH εκφράζεται 3.5 φορές περισσότερο στα σημεία εμφύτευσης των βλαστοκύστεων σε σύγκριση με το υπόλοιπο ενδομήτριο n η ενδομητρική CRH βρίσκεται κάτω από τον ενδοκρινικό έλεγχο των ωοθηκικών στεροειδών & τον αυτοκρινή/παρακρινή έλεγχο των προστανοειδών και των ιντερλευκινών Κalantaridou et al. Ann N Y Acad Sci 2003;997:129 Makrigiannakis et al. Life Sci 1995;57:1869

78 Fas/Fas Ligand: κυτοκίνες & εμφύτευση n Κύρια λειτουργία Fas/FasL: επαγωγή απόπτωσης σε ενεργοποιημένα κύτταρα που φέρουν τον υποδοχέα Fas n Fas: εκφράζεται σε διάφορα κύτταρα ανοσολογικής απάντησης (Τ- και Β-λεμφοκύτταρα, ΝΚ, μονοκύτταρα, μακροφάγα) n FasL: εκφράζεται στην επιφάνεια της εμβρυικής κυτταροτροφοβλάστης καθώς και στα μητρικά πλακουντιακά κύτταρα, δηλαδή στην επιφάνεια μεταξύ των εμβρυικών και των μητρικών στοιχείων n CRH-R1 antagonist: μειώνει την έκφραση FasL Makrigiannakis, Zoumakis, Kalantaridou et al. Nature Immunol 2001;2:1018-24

79

80 Makrigiannakis, Zoumakis, Kalantaridou et al. Nature Immunol 2001;2:1018 CRH promotes blastocyst implantation and early maternal tolerance

81 Αιματολογία

82 Τοκετός 30% Αποβολή 10% Μετά την εμφύτευση 30% αποβολές που δεν γίνονται αντιληπτές Πριν την εμφύτευση 30% ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ

83 Καθ’ έξιν απoβολές n Η ύπαρξη 3 ή περισσοτέρων αυτόματων αποβολών (<20 εβδομάδες κύησης) n 1% των ζευγαριών έχουν > 3 αυτόματες αποβολές n 5% των ζευγαριών έχουν > 2 αυτόματες αποβολές Lee and Silver.Semin Reprod Med 2000;18:433

84 Αιτιολογία καθ’ έξιν αποβολών n ανατομικοί παράγοντες n γενετικοί παράγοντες n ανοσολογικοί παράγοντες (αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο) n θρομβοφιλικοί παράγοντες n ενδοκρινικοί παράγοντες n αλλοανοσονολογικοί (alloimmune) παράγοντες – παράγοντες που σχετίζονται με παθολογική ανοσολογική απάντηση της μητέρας έναντι αντιγόνων εμβρυϊκών ή πλακουντιακών ιστών (;) n λοιμώξεις (;) καθ ’ έξιν αποβολές « άγνωστης αιτιολογίας » (50%) 50% 2 ή περισσότερα αίτια μπορεί να συνυπάρχουν

85 Καθ’ έξιν αποβολές & θρόμβωση n Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο n Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεϊνη C - κληρονομική (4%, μετάλλαξη στον παράγοντα V Leiden) ή επίκτητη n Μετάλλαξη στο γονίδιο της προθρομβίνης (2%) n Υπερ-ομοκυστεϊναιμία (<10% μετάλλαξη στο γονίδιο MTHFR ) n Ανεπάρκεια σε πρωτεϊνη C/S (1/2000) n Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III (1/5000)

86 Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο n υψηλά επίπεδα αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και ιστορικό καθ’ έξιν αποβολών και/ή ενδομητρίου θανάτου και/ή θρόμβωσης – κίνδυνος αυτόματης αποβολής σε επόμενη κύηση ~ 90% Κλινικά κριτήριαΑγγειακή θρόμβωση (1 ή περισσότερα κλινικά επεισόδια θρόμβωσης αρτηριακής, φλεβικής ή των μικρών αγγείων σε οποιοδήποτε ιστό ή όργανο) Επιπλοκές κύησης (1 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές μετά την 10η εβδομάδα κύησης, 1 ή περισσότεροι πρόωροι τοκετοί και 3 ή περισσότερες αυτόματες αποβολές πριν την 10η εβδομάδα κύησης Εργαστηριακά κριτήρια Αντισώματα έναντι των καρδιολιπινών (αντικαρδιολιπίνες IgG ή IgM, σε μέτρια ή υψηλά επίπεδα σε 2 ή περισσότερες περιπτώσεις σε χρονική απόσταση τουλάχιστον 6 εβδομάδων μεταξύ τους Lupus anticoagulant (σε 2 ή περισσότερες περιπτώσεις σε χρονική απόσταση τουλάχιστον 6 εβδομάδων μεταξύ τους Levine et al. N Engl J Med 2002;346:752

87 αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο n Καθ’ έξιν αποβολές n Ενδομήτριος θάνατος n Προεκλαμψία n Καθυστέρηση της ενδομήτριας ανάπτυξης του εμβρύου n Πρόωρος τοκετός αννεξίνης-V: πρωτεϊνη με ισχυρή αντιπηκτική δράση Πολλαπλές μικροθρομβώσεις στον πλακούντα Αναστολή της διαφοροποίησης της τροφοβλάστης Διαταραχή στην αιμάτωση από τις σπειροειδείς αρτηρίες

88 Cochrane Collaboration 2012 Aspirin: no benefit

89 Cochrane Collaboration 2012 Heparin (LMW & unfractionated) & aspirin better than aspirin or IVIG

90 Cochrane Collaboration 2012 High-dose heparin & aspirin vs low-dose heparin & aspirin: no difference

91 Θρομβοφιλικοί παράγοντες n η εγκυμοσύνη είναι μία κατάσταση που προδιαθέτει σε υπερπηκτικότητα n το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο είναι γνωστό αίτιο καθ’ έξιν αποβολών

92 Κληρονομικές θρομβοφιλίες n Μετάλλαξη στον παράγοντα V Leiden [APCR] n Μετάλλαξη στο γονίδιο της προθρομβίνης n Ανεπάρκεια: αντιθρομβίνης ΙΙΙ πρωτεϊνης C πρωτεϊνης S

93 Μεταλλάξεις στο γονίδιο MTHFR επίπεδα ομοκυστεϊνης αρτηριακή/φλεβική θρόμβωση n δραστικότητας του ενζύμου MTHFR λόγω μεταλλάξεων του γονιδίου MTHFR n περαιτέρω κινδύνου θρόμβωσης λόγω επιπέδων φυλλικού οξέως

94

95 Θρομβοφιλικοί παράγοντες (????) 5 συχνότεροι θρομβοφιλικοί πολυμορφισμοί: α) παράγοντας V Leiden, β) MHTHFR C 677T, γ) MTHFR A1298C, δ) παράγοντας V A1299H, ε) παράγοντας ΙΙ G20210A Καμία από τις 5 θρομβοφιλικές μεταλλάξεις, μόνη ή συνδυασμό, δε βρέθηκε να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για καθ’ έξιν αποβολές. Sotiriadis A et al. Am J Reprod Immunol 2007;57:133-141

96 Obstet Gynecol 2007;109:1146

97 Συσχέτιση καθ’ έξιν αποβολών με ανεπάρκεια του παράγοντα XII Sotiriadis et al Obstet Gynecol 2007;109:1146

98 Θεραπεία σε καθ’ έξιν αποβολές & θρομβοφιλία???

99 n Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο???

100 Θεραπεία σε καθ’ έξιν αποβολές & θρομβοφιλία??? n Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο??? ΝΑΙ

101 Θεραπεία σε καθ’ έξιν αποβολές & θρομβοφιλία??? n Κληρονομική θρομβοφιλία???

102 Θεραπεία σε καθ’ έξιν αποβολές & θρομβοφιλία??? n Κληρονομική θρομβοφιλία??? υπό διερεύνηση μόνο στα πλαίσια κλινικής μελέτης

103 Θεραπεία με ασπιρίνη + ηπαρίνη σε καθ’ έξιν αποβολές άγνωστης αιτιολογίας???

104 ΟΧΙ

105

106 Ευχαριστώ!