Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Η παρουσίαση φορτώνεται. Παρακαλείστε να περιμένετε

Παθολογία Ενδοκρινών Αδένων Ενότητα 4: Ενδοκρινικό Σύστημα - Φυσιολογία Υπόφυση Mαρία Bενετίκου, MD, MSc, DipEndo, PhD, Ιατρός ενδοκρινολόγος, καθηγήτρια.

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Παρουσίαση με θέμα: "Παθολογία Ενδοκρινών Αδένων Ενότητα 4: Ενδοκρινικό Σύστημα - Φυσιολογία Υπόφυση Mαρία Bενετίκου, MD, MSc, DipEndo, PhD, Ιατρός ενδοκρινολόγος, καθηγήτρια."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Παθολογία Ενδοκρινών Αδένων Ενότητα 4: Ενδοκρινικό Σύστημα - Φυσιολογία Υπόφυση Mαρία Bενετίκου, MD, MSc, DipEndo, PhD, Ιατρός ενδοκρινολόγος, καθηγήτρια παθοφυσιολογίας – νοσολογίας, διδάκτωρ πανεπιστήμιου Αθηνών και Λονδίνου Τμήμα Αισθητικής και Κοσμητολογίας Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο ΤΕΙ Αθήνας Το περιεχόμενο του μαθήματος διατίθεται με άδεια Creative Commons εκτός και αν αναφέρεται διαφορετικά Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

2 Ανατομία υπόφυσης “1806 The Hypothalamus-Pituitary Complex”, από CFCF διαθέσιμο με άδεια CC BY The Hypothalamus-Pituitary ComplexCFCFCC BY 3.0 1

3 Υπόφυση και επίφυση “Illu pituitary pineal glands”, από Fuelbottle διαθέσιμη ως κοινό κτήμαIllu pituitary pineal glandsFuelbottle 2

4 Υπόφυση Η ανθρώπινη υπόφυση βρίσκεται μέσα στο σώμα του σφηνοειδούς οστού σ' ένα βόθρο γνωστό ως τουρκικό εφίππιο. Η υπόφυση εκκρίνει ουσίες με ειδικές επιδράσεις μέσα στο σώμα. Αυτές οι ουσίες, οι οποίες ονομάστηκαν ορμόνες, είναι μόρια τα οποία συντίθενται και εκκρίνονται από εξειδικευμένα κύτταρα της υπόφυσης και πηγαίνουν κατευθείαν στο αίμα όπου ασκούν βιοχημική δράση σε κύτταρα-στόχους μακριά από τον τόπο παραγωγής τους. Η δράση των ορμονών καθορίζεται από την παρουσία ειδικών υποδοχέων πάνω ή μέσα στα κύτταρα-στόχους. 3

5 Εμβρυολογία της υπόφυσης 1/2 Η υπόφυση προέρχεται από δύο πηγές. o Το επιθηλιακό μέρος το οποίο περιλαμβάνει α) το pars distalis β) pars intermedia γ) pars tuberalis προέρχεται από μια εμβάθυνση του στοματικού εξωδέρματος που καλείται infandibulum. o Το νευρικό μέρος το οποίο περιλαμβάνει το neural stock και το pars posterior προέρχεται από το έδαφος του διεγκεφάλου. Οι υποφυσιακές ορμόνες συντίθενται γρήγορα στην εμβρυϊκή ζωή. 4

6 Εμβρυολογία της υπόφυσης 2/2 Στους ανθρώπους η αυξητική ορμόνη και η επινεφριδιοτρόπος (ACTH) μπορεί να φανούν με ανοσοϊστοχημεία και ραδιοανοσομέτρηση (RIA) περίπου στην 9η εβδομάδα της κυήσεως. Αυτές οι δύο ορμόνες ακολουθούνται με την εμφάνιση αργότερα της α και της β υπομονάδας των γλυκοπρωτεϊνικών ορμονών δηλαδή της FSH και της LH. Η προλακτίνη είναι η τελευταία αδενοϋποφυσιακή ορμόνη που παράγεται στον ανθρώπινο οργανισμό μπορεί να εμφανιστεί γύρω στην 20η εβδομάδα της ενδομητρίου ζωής. Η βαζοπρεσσίνη και η ωκυτοκίνη βρίσκονται περίπου την 10η εβδομάδα της εγκυμοσύνης. 5

7 Ανατομία της υπόφυσης 1/4 Η υπόφυση βρίσκεται μέσα στο τουρκικό εφίππιο ή υποφυσιακό βόθρο στην βάση του εγκεφάλου. Περιβάλλεται από το σφηνοειδές οστούν. Η υπόφυση έχει σχήμα ωοειδές και είναι αμφοτερόπλευρα συμμετρικό όργανο το οποίο έχει διαστάσεις 13 mm περίπου διαγωνίως, προσθιοπισθίως 9mm και καθέτως 6 mm. Το μέσο βάρος της υπόφυσης είναι 0,6 g και γενικά ποικίλει στα διάφορα άτομα στην ενήλικο ζωή από 0,4 έως 0,8 g. Στη γέννηση το βάρος της υπόφυσης κατά μέσο όρο είναι 0,1 g. Μία ελάττωση βάρους στον αδένα είναι εμφανής κατά την μεγάλη ηλικία και μία αύξηση του βάρους του αδένα εμφανίζεται στην διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας. 6

8 Ανατομία της υπόφυσης 2/4 Σε γυναίκες οι οποίες έχουν κάνει πολλές εγκυμοσύνες και τοκετούς η υπόφυση έχει λίγο μεγαλύτερο βάρος από εκείνες τις γυναίκες στις οποίες δεν έγινε ποτέ εγκυμοσύνη ή ακόμα και από τους άντρες. Ο πρόσθιος λοβός είναι μεγαλύτερος από τον οπίσθιο και βασικά καταλαμβάνει το 80% του οργάνου. 7

9 Ανατομία της υπόφυσης 3/4 Ανατομικά η υπόφυση, μπορεί να διαιρεθεί σε 2 διαφορετικές δομές, την αδενοϋπόφυση, η οποία αποτελείται από 3 μέρη (pars distalis, pars intermedia, pars tuberalis) και την νευροϋπόφυση, η οποία αποτελείται από την μέση εξοχή, τον υποφυσιακό μίσχο και εκείνο το μέρος που καλείται pars posterior ή pars nevrosa. Το pars distalis (πρόσθιος λοβός) είναι το μεγαλύτερο μέρος της αδενοϋπόφυσης και είναι η μεγαλύτερη πηγή σύνθεσης και παραγωγής αδενοϋποφυσιακών ορμονών. 8

10 Ανατομία της υπόφυσης 4/4 Στον άνθρωπο το pars intermedia (μέσος λοβός) δεν είναι καλώς αναπτυγμένο και έτσι η λειτουργική σημασία του μας είναι άγνωστη. Το pars tuberalis είναι μία έκταση της αδενοϋπόφυσης προς τα πάνω, που περιλαμβάνει σχεδόν τον υποφυσιακό μίσχο και αποτελείται από υποφυσιακά κύτταρα αλλά κυρίως γοναδότροπα και κορτικοτρόπα. Το pars nevrosa (οπίσθια υπόφυση), στην ουσία προέρχεται από μία προέκταση προς τα κάτω του εγκεφάλου και συνδέεται με τον υποθάλαμο επάνω μέσω του υποφυσιακού μίσχου. 9

11 Αιμάτωση της υπόφυσης 1/3 Το αίμα το οποίο προσέρχεται στην υπόφυση δίδεται από τις άνω και τις κάτω υποφυσιακές αρτηρίες, οι οποίες προέρχονται από τις έσω καρωτίδες. Οι άνω υποφυσιακές αρτηρίες διέρχονται τον μίσχο (infandibulum) και τελειώνουν σε ένα δίκτυο τριχοειδών. Οι υποθαλαμικές ορμόνες συντίθενται σε διαφορετικά μέρη και μεταφέρονται κατά μήκος των νευρικών ινών στον μίσχο και από εκεί εισέρχονται στα τοιχώματα των τριχοειδών μέσα στο αίμα. 10

12 Αιμάτωση της υπόφυσης 2/3 Περίπου το % του αίματος που προσέρχεται στην αδενοϋπόφυση μεταφέρεται με μεγάλα αγγεία του πυλαίου συστήματος και ένα 10-30% με κοντά πυλαία αγγεία. Ένας κλάδος αρτηρίας φέρει επίσης κατευθείαν αρτηριακό αίμα στον πρόσθιο λοβό, χωρίς να περνά μέσω του μίσχου. Οι αρτηρίες οι οποίες προέρχονται από τις κάτω υποφυσιακές αρτηρίες μεταφέρουν επίσης αρτηριακό αίμα στο περίβλημα της υπόφυσης και σε μερικά υποφυσιακά κύτταρα κάτω από το περίβλημα της υπόφυσης. Οι κάτω υποφυσιακές αρτηρίες δίδουν αίμα στην νευροϋπόφυση. Φλεβικό αίμα μεταφέρεται από την υπόφυση μέσω διαφόρων φλεβωδών κόλπων στις σφαγίτιδες φλέβες. 11

13 Αιμάτωση της υπόφυσης 3/3 Φαίνεται ότι καμιά φορά η αιματική ροή στην υπόφυση μπορεί να ανατραπεί και μερικό αίμα μπορεί να κινηθεί από την αδενοϋπόφυση προς τον εγκέφαλο. Η νευροϋπόφυση έχει σπουδαίο ρόλο στο να κατευθύνει αίμα είτε προς την αδενοϋπόφυση είτε προς τον υποθάλαμο. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δείχνει ότι τα τριχοειδή, ειδικά στην αδενοϋπόφυση είναι διαπερατά και έχουν πόρους (fenestrated capillaries). 12

14 Φυσιολογία υπόφυσης 1/6 Πρόσθια υπόφυση : Οι έξι καθιερωμένες ορμόνες οι οποίες εκκρίνονται από την πρόσθια υπόφυση είναι : α) TSH β) ACTH γ) GH δ) FSH ε) LΗ στ) προλακτίνη. Η ACTH, η προλακτίνη και η αυξητική ορμόνη είναι απλές πολυπεπτιδικές ορμόνες ή πρωτεΐνες ενώ οι άλλες είναι γλυκοπρωτεΐνες. Η προλακτίνη δρα στους μαστούς των ανθρώπων ενώ οι άλλες 5 ορμόνες είναι στην ουσία και εν μέρει τροπικές ορμόνες δηλαδή διεγείρουν την έκκριση ουσιών οι οποίες είναι δραστικές ορμονικά σε άλλα ενδοκρινικά όργανα ή όπως στην περίπτωση της αυξητικής ορμόνης, μέσω του ήπατος και σε άλλους ιστούς. 13

15 Φυσιολογία υπόφυσης 2/6 Επιπροσθέτως ο πρόσθιος λοβός φαίνεται ότι εκκρίνει μια άλλη ουσία την β-λιποτροπίνη ή β-Iipοtropin ή β-LΡΗ η οποία είναι ένα πολυπεπτίδιο με 91 αμινοξέα, της οποίας η λειτουργία δεν μας είναι ακριβώς γνωστή αλλά περιλαμβάνει, απ' όσο ξέρουμε, τα αμινοξέα που βρίσκουμε και στις ενδορφίνες και στις εγκεφαλίνες, πεπτίδια που γνωρίζουμε ότι συνδέονται με τους υποδοχείς των οπιοειδών. Όσον αφορά την προσθία υπόφυση, η TSH διεγείρει την έκκριση του θυρεοειδικού ιστού και βοηθά την μεγέθυνση του θυρεοειδούς αδένα. Η ACTH διεγείρει την έκκριση και την αύξηση δύο ζωνών των επινεφριδίων. Η αυξητική διεγείρει την αύξηση του σώματος και την έκκριση μιας ουσίας που καλείται IGF1 από το ήπαρ. 14

16 Φυσιολογία υπόφυσης 3/6 Η FSH διεγείρει την αύξηση σε μέγεθος του ωοθυλακίου στο θήλυ άτομο και την σπερματογένεση στο άρρεν άτομο. Η LΗ διεγείρει την ωορρηξία και την ωχρινοποίηση των ωοθυλακίων στα θήλεα άτομα και την έκκριση της τεστοστερόνης στα άρρενα άτομα. Η προλακτίνη διεγείρει την παραγωγή του γάλακτος και βοηθά την μητρική συμπεριφορά. Υπάρχει επίσης η β-LΡΗ της οποίας οι λειτουργίες είναι άγνωστες. 15

17 Φυσιολογία υπόφυσης 4/6 Οπίσθια υπόφυση: Οι ορμόνες, οι οποίες εκκρίνονται από την οπίσθια υπόφυση συγκεκριμένα από τον οπίσθιο λοβό είναι η βαζοπρεσσίνη (ΑVP) ή αντιδιουρητική) (ΑDΗ) που οδηγεί στην κατακράτηση ύδατος και η ωκυτοκίνη που χρησιμεύει μόνο για την έκκριση του γάλακτος που παράγει η προλακτίνη από τον μαστό και στις συσπάσεις της εγκύμονος μήτρας. Ο ενδιάμεσος λοβός παράγει τις α-β-γ- MSH τουλάχιστον σε θηλαστικά, ψάρια, αμφίβια και ερπετά. Φαίνεται ότι στον άνθρωπο, αν υπάρχει αυτή η ουσία, διεγείρει την σύνθεση της μελανίνης στα μελανοκύτταρα. Επίσης κομμάτια της γ-LΡΗ αγνώστου αιτιολογίας φαίνεται πως παράγονται στους ενδιάμεσους λοβούς αυτών των ανωτέρων ειδών. 16

18 Φυσιολογία υπόφυσης 5/6 Πρόσθιος λοβός Κυτταρικά στοιχεία: Παραδοσιακά τα κύτταρα του προσθίου λοβού της υπόφυσης διαχωρίζονται με βάση τον τρόπο με τον οποίο χρώννυνται σε χρωμόφοβα και χρωμόφιλα. Τα χρωμόφοβα είναι μη κοκκιώδη ενώ τα χρωμόφιλα είναι κοκκιώδη κύτταρα. Τα χρωμόφιλα διαχωρίζονται με την σειρά τους σε οξεόφιλα που αποτελούν το 40% των κυττάρων σε βασεόφιλα που αποτελούν το 10% των κυττάρων. Τα κύτταρα τα οποία εκκρίνουν αυξητική και προλακτίνη είναι οξεόφιλα ενώ εκείνα τα οποία εκκρίνουν γλυκοπρωτεΐνες, δηλαδή FSH, LΗ, TSH είναι βασεόφιλα. Τα κύτταρα τα οποία εκκρίνουν ACTH είναι είτε βασεόφιλα είτε χρωμόφοβα. 17

19 Φυσιολογία υπόφυσης 6/6 Υπάρχουν και κύτταρα τα οποία καλούνται μαμοσωματοτρόπα τα οποία φαίνεται ότι εκκρίνουν μαζί και αυξητική ορμόνη και προλακτίνη. Επίσης φαίνεται ότι υπάρχουν και θυρεοκορτικοτρόπα δηλαδή κύτταρα που εκκρίνουν τόσο TSH όσο και ACTH καθώς και κορτικογοναδοτρόπα που μπορεί να εκκρίνουν ACTH και γοναδοτροφίνες. Φαίνεται ότι υπάρχουν και αστεροειδή κύτταρα στην υπόφυση τα οποία δεν φαίνεται να εκκρίνουν καμία γνωστή ορμόνη της πρόσθιας υπόφυσης, μπορεί να εκκρίνουν άλλες ουσίες γνωστές ως κυτοκίνες. 18

20 Αυξητική ορμόνη (GH) 1/6 Φαίνεται πως το μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 17 περιλαμβάνει αυτό που λέμε μίγμα ομάδων της αυξητικής ορμόνης και περιλαμβάνει 5 γονίδια. a)HGHN (for normal) το οποίο γονίδιο μας δίνει την μεγαλύτερη ποσότητα αυξητικής που έχουμε συναντήσει μέχρι τώρα. b)HGHV (for variant) δηλαδή δεύτερο γονίδιο το οποίο κάνει μια άλλη μορφή της αυξητικής ορμόνης. Υπάρχουν δύο γονίδια που δίνουν μία άλλη φόρμα αυξητικής (HCS) και ένα πέμπτο που δίνει ένα HCS ψευδογονίδιο. Από όλα αυτά τα προϊόντα, εκείνο που κρατάμε υπ' όψιν είναι η αυξητική ορμόνη HGHN (for normal) γιατί αυτή είναι και το προϊόν που παράγεται στα μέγιστα ποσοστά και αυτό φαίνεται ότι έχει την μεγαλύτερη δραστικότητα στον ανθρώπινο οργανισμό. 19

21 Αυξητική ορμόνη (GH) 2/6 Έτσι λοιπόν η φυσιολογική αυξητική προέρχεται από το HGHN G (G = gene) του χρωματοσώματος 17 και είναι το 75% τουλάχιστον της κυκλοφορούσης αυξητικής. Το μοριακό βάρος είναι Αποτελείται από 191 αμινοξέα και διαφέρει κατά αρκετά αμινοξέα από όλες τις άλλες ποικιλίες της αυξητικής που κυκλοφορούν μέσα μας. Το αρχικό μόριο που παράγεται από το HGHNG μετατρέπεται και υφίσταται τομές ώστε να δώσει την αυξητική ορμόνη αλλά και ένα κομμάτι το οποίο αποσπάται από το πρωτόγονο μόριο της προαυξητικής. Το μικρότερο μόριο το οποίο αποσπάται φαίνεται ότι δεν έχει ούτε το 10% της δραστηριότητας του φυσιολογικού μορίου, του υπολοίπου δηλαδή της αυξητικής ορμόνης. 20

22 Αυξητική ορμόνη (GH) 3/6 Υπάρχει εξειδίκευση όσον αφορά στα είδη, και κάθε είδος του πλανήτη μας παράγει δική του αυξητική ορμόνη και αυτή η αυξητική ορμόνη δεν είναι δυνατόν να δράσει σε άλλο είδος. Το 50% περίπου της αυξητικής ορμόνης κυκλοφορεί συνδεδεμένη στο πλάσμα. Φαίνεται πως σε μερικές φυλές η αυξητική ορμόνη έχει ελαττωμένη χημική συγγένεια όσον αφορά με την δεσμευτική πρωτεΐνη της και αυτό παρατηρείται σε φυλές όπως τους Πυγμαίους ή τους νάνους τύπου Laron. Μέσα στον οργανισμό των ανθρώπων η αυξητική μεταβολίζεται γρήγορα και ο χρόνος ημισείας ζωής της είναι 6-20 λεπτά. 21

23 Αυξητική ορμόνη (GH) 4/6 Καθημερινά στους ενήλικες παράγεται 0,2-1 mg/dl και η μέτρηση γίνεται με ραδιοανοσομέτρηση (RIA). Φυσιολογικά τα επίπεδα αυξητικής στους ενήλικες ανθρώπους είναι κάτω από 3 ng/ml και αυτή η μέτρηση περιλαμβάνει συνήθως το πλέον σημαντικό μόριο της αυξητικής ορμόνης, αυτό που υπάρχει κατά 75% και κυκλοφορεί στο αίμα. Ο υποδοχέας της αυξητικής φαίνεται ότι είναι μια πρωτεΐνη από 620 αμινοξέα και έχει μία εξωτερική, μεγάλη δομή και μία δομή κάτω από την κυτταρική μεμβράνη. 22

24 Αυξητική ορμόνη (GH) 5/6 Φαίνεται ότι ανήκει σε μία ομάδα υποδοχέων που ανήκουν μόρια που καλούνται κυτοκίνες και θα μπορούσαμε να πούμε ότι ανήκει στην υπερ­οικογένεια των κυτοκινών. Αυτή η οικογένεια περιλαμβάνει και τον υποδοχέα της προλακτίνης. Ο υποδοχέας της αυξητικής ορμόνης δεσμεύει την αυξητική ορμόνη σ' όλους τους ιστούς. Η αυξητική ορμόνη φαίνεται να έχει 2 δεσμευτικές θέσεις για τον υποδοχέα και πως κάθε μόριο αυξητικής δεσμεύεται από 2 μόρια υποδοχέως. 23

25 Αυξητική ορμόνη (GH) 6/6 Στην ουσία μας ενδιαφέρουν και ορισμένα μόρια που χρησιμεύουν για την δράση της αυξητικής. Το μόριο το πρώτο καλείται IGF1 και το δεύτερο IGF2. Μεταφράζονται σαν insulin growth factor ή η παλιά τους ονομασία ήταν σωματομεδίνες. 24

26 Παραγωγή και δράση της αυξητικής- Δράση του IGF-1 25 “Endocrine growth regulation”, από Mikael Häggström διαθέσιμη ως κοινό κτήμαEndocrine growth regulationMikael Häggström

27 Δράση της GH 1/8 Η αυξητική ορμόνη χρησιμεύει για την ανάπτυξη του σώματος, τόσο των ζώων όσο και των ανθρώπων. Έχει παρατηρηθεί ότι όταν γίνει υποφυσεκτομή, η ανάπτυξη στα ζώα και στους ανθρώπους σταματά. Όμως εάν έχουμε ένα ζώο που έχει υποστεί υποφυσεκτομή και του δώσουμε εξωγενή αυξητική ορμόνη, η ανάπτυξη συνεχίζεται. Η χορήγηση γενικά της αυξητικής ορμόνης φαίνεται ότι διεγείρει την χονδρογένεση και το πλάτος των επιφυσιακών πλακών, τοποθετώντας περισσότερο στρώμα στο τέλος των μακρών οστών. Έτσι σιγά-σιγά το ύψος αυξάνεται. Όταν οι επιφύσεις των ανθρώπων και ζώων κλείνουν η κατά μήκος αύξηση δεν είναι πλέον δυνατή και η δράση της αυξητικής ορμόνης δεν χρειάζεται να συνεχιστεί. 26

28 Δράση της GH 2/8 Αν η δράση της αυξητικής ορμόνης συνεχιστεί να ασκείται όπως ασκείτο στα νεαρά ζώα ή στους νεαρούς ανθρώπους τότε η αύξηση τόσο των οστών όσο και των μαλακών ιστών οδηγεί σε παραμορφώσεις, τέτοιες σαν εκείνες που συναντούμε σε νόσους της αυξητικής ορμόνης όπως είναι η μεγαλακρία. Εκτός όμως από την επίδρασή της στην αύξηση του σώματος, φαίνεται πως η αυξητική ορμόνη έχει και άλλες δραστηριότητες. Εν πρώτοις είναι μία αναβολική πρωτεΐνη, δηλαδή προκαλεί θετικό ισοζύγιο αζώτου. Επίσης θετικό ισοζύγιο φωσφόρου καθώς αυξάνει τα επίπεδα πλάσματος του φωσφόρου. 27

29 Δράση της GH 3/8 Επίσης ελαττώνει τα επίπεδα πλάσματος της ουρίας καθώς και των αμινοξέων. Αυξάνει δε τα επίπεδα απέκκρισης της υδροξυπρολίνης και με αυτόν τον τρόπο φαίνεται ότι προκαλεί καταβολισμό του κολλαγόνου. Αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το λεπτό έντερο καθώς και ελαττώνει την απέκκριση του νατρίου και του καλίου από τον οργανισμό. Εκτός από την επίδραση της στους ηλεκτρολύτες και στα αμινοξέα φαίνεται ότι έχει επίδραση στον μεταβολισμό των λιπών και των υδατανθράκων. 28

30 Δράση της GH 4/8 Η αυξητική ορμόνη είναι διαβητογόνος και κετογόνος: o Αυξάνει την απόδοση γλυκόζης από το ήπαρ και έχει αντίθετη δράση από εκείνη της ινσουλίνης τόσο στους μύες όσο και σε άλλους ιστούς. Παρεμποδίζει την πρόσληψη γλυκόζης από τα κύτταρα, επιβραδύνει τον μεταβολισμό της γλυκόζης ενδοκυτταρικά και διεγείρει την γλυκογονόλυση, ευνοεί την λιπόλυση και αναστέλλει την λιπογένεση. Με αυτόν τον τρόπο αυξάνει τα ελεύθερα λιπαρά οξέα στο πλάσμα. o Όσον αφορά στα λευκώματα η δράση της αυξητικής ορμόνης είναι θετική με την έννοια ότι, αυξάνει την είσοδο των αμινοξέων στα κύτταρα, αναστέλλει τον καταβολισμό των λευκωμάτων, διεγείρει την σύνθεση και λειτουργία του RNA και προκαλεί διέγερση των ριβοσωμάτων. Στην ουσία δηλαδή οδηγεί σε πρωτεϊνοσύνθεση και άρα είναι αναβολική. 29

31 Δράση της GH 5/8 Η αυξητική ορμόνη όσον αφορά την αύξηση του σώματος, τον χόνδρινο ιστό καθώς και τον μεταβολισμό των πρωτεϊνών, φαίνεται ότι δεν ασκεί μόνη της, την δράση της αλλά στηρίζεται στην δράση ορισμένων ουσιών, οι οποίες πρώτα εκλήθησαν σωματομεδίνες και σήμερα καλούνται insulin growth factors (lGFs). Οι σωματομεδίνες οι οποίες είναι πολυπεπτιδιακοί αυξητικοί παράγοντες και των οποίων το μόριο μοιάζει με το μόριο της ινσουλίνης, εκκρίνονται από το ήπαρ και άλλους ιστούς σαν απάντηση στην διέγερση από την αυξητική ορμόνη. Αρχικά oι lGFs ονομάστηκαν παράγοντες θειοποίησης γιατί φαίνεται ότι ένωναν θειϊκά άτομα εντός του χόνδρου αργότερα επειδή φάνηκε ότι διεγείρουν την σύνθεση του κολλαγόνου ονομάστηκαν σωματομεδίνες. 30

32 Δράση της GH 6/8 Με τον καιρό παρατηρήθηκε ότι υπάρχει μεγάλη ποικιλία στον οργανισμό σωματομεδινών και ότι αυτές οι ουσίες είναι μέλη μιας μεγάλης οικογένειας μορίων, τα οποία είναι αυξητικοί παράγοντες και επηρεάζουν πολλούς ιστούς και όργανα. Αυτά που μας ενδιαφέρουν, όσον αφορά την λειτουργία της αυξητικής ορμόνης είναι το πρώτο μόριο που καλείται IGF1 ή σωματομεδίνη C και το δεύτερο μόριο, που καλείται IGF2. Και τα δύο μόρια χημικά μοιάζουν με τη ινσουλίνη αλλά έχουν μερικές διαφορές όσον αφορά μερικά αμινοξέα. 31

33 Δράση της GH 7/8 Τόσο ο IGF1, όσο και ο IGF2 δεν κυκλοφορούν ελεύθεροι στο πλάσμα αλλά συνδέονται με διάφορες πρωτεΐνες. Ο IGF1 διεγείρεται από την αυξητική ορμόνη και διεγείρει την κατά μήκος αύξηση του σώματος εκτός εμβρυϊκής ζωής αλλά φαίνεται ότι ο IGF2 δεν διεγείρεται τόσο από την αυξητική ορμόνη και παίζει ρόλο κυρίως πριν από την γέννηση στην εμβρυϊκή ζωή. Ουσίες όπως τα γλυκοκορτικοειδή και τα οιστρογόνα φαίνεται πως ελαττώνουν την δραστηριότητα των παραγόντων IGF και ελαττώνουν επίσης και την παραγωγή τους. 32

34 Δράση της GH 8/8 Ειδικά ο IGF1 καλείται σωματομεδίνη C αποτελείται από 70 αμινοξέα, παράγεται στο ήπαρ και σε άλλους ιστούς, η έκκρισή του διεγείρεται και ρυθμίζεται τόσο από την αυξητική GH, όσο και από το κατά πόσο η διατροφή είναι καλή ή όχι, κυκλοφορεί στο αίμα, στην τάξη των ng/ml και δεσμεύεται με πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν κυκλοφορεί ευρύτατα ελεύθερος. Δρα απάνω στον σκελετό και στους χόνδρους. Προάγει την αύξηση. Όσον αφορά στον IGF2, αποτελείται από 67 αμινοξέα, προέρχεται από διάφορους ιστούς, δεν γνωρίζουμε αν ρυθμίζεται ακριβώς από την αυξητική, κυκλοφορεί στο αίμα στην τάξη των ng/ml, δεσμεύεται με τις δεσμευτικές πρωτεΐνες στο αίμα και δεν κυκλοφορεί ελεύθερος και φαίνεται ότι παίζει ρόλο όσον αφορά την ανάπτυξη του εμβρύου στην εμβρυϊκή ζωή. 33

35 Φυσιολογική ρύθμιση της αυξητικής ορμόνης 1/4 Ο υποθάλαμος εκκρίνει δύο ουσίες σχετικές με την ρύθμιση της αυξητικής ορμόνης. Η μία καλείται GHRH (ή growth hormone releasing hormone) και η άλλη ουσία καλείται σωματοστατίνη ή SRIH (somatotropin release inhibiting hormone). Τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες, η αυξητική δεν εκκρίνεται σταθερά αλλά κατά ώσεις. Φαίνεται ότι η έκκρισή της είναι επεισοδιακή και ακολουθεί την επίσης επεισοδιακή έκκριση του GHRH. Φαίνεται ότι η έκκριση της σωματοστατίνης δεν είναι τόσο επεισοδιακή όσο του GHRH αλλά είναι περισσότερο τονική. 34

36 Φυσιολογική ρύθμιση της αυξητικής ορμόνης 2/4 Επομένως μπορούμε να πούμε ότι ο υποθάλαμος από όπου εκκρίνεται ο GHRH ρυθμίζει την έκκριση της GH και με την σειρά της η GH ρυθμίζει την έκκριση από το πλάσμα του IGF1 τουλάχιστον στους ενήλικες. Επομένως θετικό feedback κάνει ο GHRH στην GH και η GH στον IGF1. Αρνητικό feedback κάνει ο IGF1 στην GH και προφανώς στον GHRH. 35

37 Φυσιολογική ρύθμιση της αυξητικής ορμόνης 3/4 Άλλα ερεθίσματα που αυξάνουν την έκκριση της αυξητικής. 1.Έλλειψη ενέργειας π.χ. υπογλυκαιμία, άσκηση, νηστεία. 2.Αύξηση ορισμένων αμινοξέων στο πλάσμα π.χ. πρωτεϊνικό γεύμα ή έγχυση αργινίνης. 3.Χορήγηση γλυκαγόνης. 4.Διεγερτικά ερεθίσματα όπως διάφορα πυρογόνα, ψυχολογικά ή χειρουργικά στρες. 5.Ο ύπνος (slow wave sleep-SWS). 6.Ουσίες όπως η L-dopa ή ουσίες που αυξάνουν την δοπαμίνη και την νορεπινεφρίνη στον εγκέφαλο όπως αγωνιστές των α- αδρενεργικών υποδοχέων. Επίσης η απομορφίνη και τα ανδρογόνα και τα οιστρογόνα. 36

38 Φυσιολογική ρύθμιση της αυξητικής ορμόνης 4/4 Ερεθίσματα που ελαττώνουν την έκκριση της αυξητικής ορμόνης. Περιλαμβάνουν το τμήμα εκείνο του ύπνου που είναι γνωστό σαν REM sleep (Rapid Eye Movement), χορήγηση γλυκόζης, κορτιζόλης, ελευθέρων λιπαρών οξέων ή της ίδιας της αυξητικής. 37

39 Συμμετοχή της GH στην φυσιολογία της αύξησης του σώματος 1/3 Πολλές φορές λέμε ότι το άτομο αυξάνεται τόσο στην ενδομήτρια ζωή, όσο και στην μετέπειτα ύπαρξή του από την αυξητική ορμόνη. Στην ουσία όμως η αύξηση του σώματος δεν είναι αποκλειστικό προσόν της αυξητικής ορμόνης αλλά είναι ένας συνδυασμός εν χορώ, πολλών ουσιών. Συμμετέχουν η αυξητική, οι θυρεοειδικές ορμόνες, τα ανδρογόνα, τα οιστρογόνα, τα γλυκοκορτιδοειδή αλλά και η ινσουλίνη. Επίσης συμμετέχουν γεννητικοί παράγοντες καθώς και παράγοντες της διαίτης και της λήψης τροφών. Φαίνεται πως η λήψη τροφών είναι ο πιο σημαντικός εξωγενής παράγοντας και η δίαιτα πρέπει να είναι αρκετή όχι μόνο όσον αφορά τις πρωτεΐνες, τα ιχνοστοιχεία και τις βιταμίνες αλλά και τις θερμίδες. Η ηλικία όπου θα συμβεί διαιτητική έλλειψη φαίνεται ότι είναι πολύ σημαντικός παράγοντας και δημιουργεί πολλά προβλήματα. 38

40 Συμμετοχή της GH στην φυσιολογία της αύξησης του σώματος 2/3 Στους ανθρώπους γενικά διακρίνουμε 2 μεγάλες περιόδους αύξησης του σώματος, ιδιαίτερα γρήγορες. Η πρώτη περίοδος είναι η νεογνική ηλικία και η δεύτερη είναι στο τέλος της εφηβείας. Ο πρώτος τύπος της αύξησης του σώματος δηλαδή η νεογνική ηλικία, στην ουσία είναι η συνέχιση της αύξησης του σώματος από την εμβρυϊκή ζωή, ενώ στο δεύτερο δεν είναι μόνο η δράση της αυξητικής ορμόνης αλλά συμμετέχουν ανδρογόνα και οιστρογόνα. Το γεγονός ότι μετά το τέλος της εφηβείας τα άτομα σταματούν να αυξάνονται, αυτό οφείλεται στα ανδρογόνα και στα οιστρογόνα. 39

41 Συμμετοχή της GH στην φυσιολογία της αύξησης του σώματος 3/3 Παρότι τα ανδρογόνα και τα οιστρογόνα διεγείρουν την αύξηση του σώματος, στην ουσία τελικά κλείνουν τις επιφύσεις και σταματούν την αύξηση του σώματος. Φαίνεται πως οι θυρεοειδικές ορμόνες αφήνουν την αυξητική ορμόνη να δράσει, δηλαδή έχουν ένα επιτρεπτικό ρόλο που είναι απαραίτητος ούτως ώστε η αυξητική ορμόνη να επιτελέσει το έργο της και να οδηγήσει σε φυσιολογική αύξηση. Οι επινεφριδιοτρόπες ορμόνες π.χ. η ACTH έχουν επίσης έναν επιτρεπτικό ρόλο στην δράση της αυξητικής ορμόνης. Ειδικά όμως τα γλυκοκορτικοειδή θεωρούνται ότι είναι αναστολείς της αυξητικής ορμόνης. 40

42 Διαταραχές της ανάπτυξης Η σωματική ανάπτυξη του παιδιού αξιολογείται λαμβάνοντας υπόψη το ύψος των γονέων, το ιστορικό κυήσεως, το ιστορικό του παιδιού καθώς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Για τη μέτρηση του ύψους και βάρους χρησιμοποιούνται διαγράμματα που βασίζονται στο φυσιολογικό πληθυσμό. Ο ετήσιος ρυθμός αύξησης υπολογίζεται από μετρήσεις που απέχουν μεταξύ τους 6 μήνες τουλάχιστον και διαφέρει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο. Το ύψος και ο ετήσιος ρυθμός αύξησης εκφράζονται σαν εκατοστιαίες θέσεις ή σταθερές αποκλίσεις από το φυσιολογικό και μας δίνουν τη δυνατότητα να αξιολογήσουμε την ανάπτυξη του παιδιού ανάλογα με την ηλικία και το φύλο. Ακόμη, το προβλεπόμενο γενετικό ανάστημα, το οποίο υπολογίζεται με βάση το ύψος του πατέρα και της μητέρας, είναι χρήσιμο για την αξιολόγηση της ανάπτυξης του παιδιού. 41

43 Καθυστέρηση ανάπτυξης (χαμηλό ανάστημα) 1/2 Η καθυστέρηση της ανάπτυξης ορίζεται όταν το ύψος είναι πολύ χαμηλό για την ηλικία και το φύλο (κάτω από την 3η εκατοστιαία θέση) ή όταν υπάρχει πτώση του ετήσιου ρυθμού αύξησης (κάτω από την 25η εκατοστιαία θέση) ή όταν το ύψος είναι μέσα στα φυσιολογικά όρια αλλά απέχει σημαντικά από το προβλεπόμενο γενετικό ανάστημα. Η θεραπεία είναι ανάλογη της υποκείμενης αιτίας. Σε περιπτώσεις σκελετικής δυσπλασίας, η χορήγηση βιοσυνθετικής αυξητικής ορμόνης δε βελτιώνει το τελικό ανάστημα και η θεραπεία είναι μπορεί να είναι χειρουργική (επιμήκυνση των οστών). 42

44 Καθυστέρηση ανάπτυξης (χαμηλό ανάστημα) 2/2 Η θεραπεία βιοσυνθετικής αυξητικής ορμόνης έχει έγκριση σε παιδιά με έλλειψη αυξητικής ορμόνης, σύνδρομο Turner, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και σύνδρομο Prader-Willi (ένα σπάνιο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από παχυσαρκία, υπογοναδισμό, χαμηλό ανάστημα και έλλειψη αυξητικής ορμόνης). 43

45 Επιτάχυνση της ανάπτυξης (ψηλό ανάστημα) 1/2 Επιτάχυνση της ανάπτυξης ορίζεται όταν το ύψος είναι πολύ μεγάλο για την ηλικία και το φύλο (> 97η εκατοστιαία θέση) ή/και όταν ο ετήσιος ρυθμός αύξησης είναι μεγάλος (πάνω από την 50η -75η εκατοστιαία θέση). Το οικογενές (ιδιοσυστασιακό) ψηλό ανάστημα είναι το συχνότερο αίτιο επιτάχυνσης της ανάπτυξης. Συνήθως, το παιδί είναι ψηλό καθ’ όλη τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας, δεν έχει κάποιο νόσημα και υπάρχει οικογενειακό ιστορικό στους γονείς. Το υψηλό ανάστημα χωρίζεται σε δύο κατηγορίες, ανάλογα με τα αίτια που το προκαλούν: α) μόνιμο ψηλό ανάστημα και β) παροδικό ψηλό ανάστημα. 44

46 Επιτάχυνση της ανάπτυξης (ψηλό ανάστημα) 2/2 Επιτάχυνση της αύξησης προκαλείται και από την παχυσαρκία, σε συνδυασμό με έναρξη των σημείων της εφηβείας και επιτάχυνση της οστικής ηλικίας, όμως το τελικό ανάστημα είναι φυσιολογικό. Ο υπερθυρεοειδισμός επίσης, οδηγεί σε επιτάχυνση του ύψους και της οστικής ηλικίας κατά την εφηβεία, όμως το τελικό ανάστημα είναι φυσιολογικό. 45

47 Διαταραχές της έκκρισης GH (Νανισμός- Γιγαντισμός- Μεγαλακρία) 1/2 a.Ανεπαρκής παραγωγή. Στην πρώτη παιδική ηλικία, η ανεπαρκής παραγωγή GH έχει σαν συνέπεια τον πολύ μειωμένο ρυθμό ανάπτυξης του σώματος, ενώ οι αναλογίες των μελών μεταξύ τους είναι κανονικές. Η κατάσταση αυτή ονομάζεται συμμετρικός υποφυσιακός νανισμός. b.Υπερπαραγωγή. Αυτή μπορεί να οφείλεται ή σε υπέρμετρη δραστηριότητα των ορμονοπαραγωγών κυττάρων ή σε όγκο του προσθίου λοβού της υπόφυσης και προκαλεί αύξηση των ιστών του σώματος. 46

48 Διαταραχές της έκκρισης GH (Νανισμός- Γιγαντισμός- Μεγαλακρία) 2/2 o Αν αυτό συμβεί πριν από τη σύγκλειση των επιφύσεων των μακρών οστών τότε, λόγω της αύξησης των οστών το άτομο γίνεται «γίγαντας» (ύψος άνω των 2,30 m). Η κατάσταση όμως ονομάζεται συμμετρικός γιγαντισμός και αφορά, εκτός από τα οστά, τους μύες και τα σπλάχνα. o Αν η υπερπαραγωγή GH συμβεί μετά την εφηβεία τότε, λόγω σύγκλεισης των επιφύσεων, το μήκος των οστών δεν αυξάνει. Αντίθετα, αυξάνουν άλλοι μαλακοί ιστοί και το πάχος των οστών (αύξηση μεγέθους μύτης, κάτω γνάθου και κυρίως των άκρων). Η κατάσταση αυτή ονομάζεται μεγαλακρία. 47

49 Φυσιολογία προλακτίνης 1/4 Η προλακτίνη προκαλεί την παραγωγή του γάλακτος από τους μαστούς αφότου δράσουν πάνω σ' αυτούς τόσο τα οιστρογόνα όσο και η προγεστερόνη. Δεν είναι αυτή καθαυτή η έκκριση την οποία δημιουργεί αλλά η παραγωγή του γάλακτος. Η έκκριση από την θηλή του μαστού κατά τη διάρκεια του θηλασμού γίνεται με την βοήθεια μιας ορμόνης της ωκυτοκίνης, η οποία βοηθάει και τους σπασμούς της εγκύμονος μήτρας κατά την διάρκεια του τοκετού. Η δράση της προλακτίνης φαίνεται ότι περιλαμβάνει δράση του messenger RNA και αύξηση της παραγωγής δύο ουσιών της καζεΐνης και της λακταλβουμίνης. 48

50 Φυσιολογία προλακτίνης 2/4 Η δράση της ορμόνης δεν φαίνεται να γίνεται στον πυρήνα των κυττάρων και αναστέλλεται με αναστολή στους μικροσωληνίσκους. Το που ακριβώς γίνεται η βιοχημική της δράση παραμένει σχετικά άγνωστο. Φαίνεται πως η προλακτίνη επίσης αναστέλλει την δράση των γοναδοτροπινών κατευθείαν δρώντας πάνω στην ωοθήκη. Ο ρόλος της προλακτίνης στους άρρενες δεν είναι επιβεβαιωμένος αλλά φαίνεται ότι η υπερβολική της έκκριση προκαλεί ανικανότητα. Σήμερα τόσο η προλακτίνη όσο και οι άλλες ορμόνες μετριούνται με ραδιοανοσομέτρηση (RIA). 49

51 Φυσιολογία προλακτίνης 3/4 Τα φυσιολογικά επίπεδα της προλακτίνης στα μεν θήλεα είναι πολύ περισσότερα απ' ότι στα άρρενα άτομα, αλλά το εύρος των φυσιολογικών ορίων είναι χαμηλό. Η έκκριση της προλακτίνης αναστέλλεται από τον υποθάλαμο τονικά και μόνο η διατομή του υποφυσιακού μίσχου αυξάνει τα επίπεδα της προλακτίνης. Φαίνεται λοιπόν ότι υπάρχει ένας υποθαλαμικός παράγοντας που εκκρίνεται συνεχώς και ο οποίος δρα σαν ανασταλτικός παράγων (prolactin inhibiting factor-PIF) και η δράση του είναι μεγαλύτερη από τον παράγοντα εκείνο που δεν γνωρίζουμε μέχρι σήμερα, που θα μπορούσε να είναι ο prolactin releasing factor-PRF και ο οποίος θα διήγειρε την έκκριση της προλακτίνης. 50

52 Φυσιολογία προλακτίνης 4/4 Σήμερα από όσο γνωρίζουμε, ο παράγων εκείνος ο οποίος αναστέλλει την έκκριση της προλακτίνης διαρκώς απ' τον υποθάλαμο είναι η δοπαμίνη (=PIF), η οποία εκκρίνεται από τους νευρώνες προς τα υποφυσιακά πυλαία αγγεία. 51

53 Ερεθίσματα που διεγείρουν την προλακτίνη 1/3 Η προλακτίνη αυξάνεται βέβαια από άλλα ερεθίσματα όπως η άσκηση, είτε αυτή είναι φυσική ή άλλου τύπου, από τα ψυχολογικά στρες (θεωρείται ότι είναι στρες ορμόνη) καθώς και από χειρισμούς της θηλής του μαστού. Τα επίπεδα προλακτίνης του πλάσματος αυξάνουν κατά την διάρκεια του ύπνου και η αύξησή τους, παρατηρείται στην αρχή του ύπνου αλλά διατηρείται καθ' όλη τη διάρκεια του. Η έκκριση της προλακτίνης αυξάνεται κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης και φτάνει σε μία κορυφή (peak) στη διάρκεια του τοκετού. Μετά από τον τοκετό τα αυξημένα επίπεδα φτάνουν σε επίπεδα μη εγκύμονος κατά τις επόμενες 8 ημέρες. 52

54 Ερεθίσματα που διεγείρουν την προλακτίνη 2/3 Ωστόσο η συνεχής διέγερση της θηλής κατά τον θηλασμό συνεχίζει την αύξηση της προλακτίνης, η οποία μπορεί να συνεχιστεί για αρκετό καιρό μετά τον τοκετό, στην περίοδο του θηλασμού. Όσο αυτή παρατείνεται τόσο το γάλα εκκρίνεται ακόμα και αν η προλακτίνη επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα. Γνωρίζουμε ότι ο υποθαλαμικός TRH διεγείρει την TSH αλλά και την προλακτίνη. Φαίνεται όμως ότι ενώ ο TRH είναι ο φυσιολογικός ρυθμιστής της ορμόνης TSH, δεν είναι ο φυσιολογικός ρυθμιστής της έκκρισης και διέγερσης της προλακτίνης. Έτσι θα πρέπει να αναζητήσουμε έναν άλλο PRF (prolactin releasing factor), που μέχρι σήμερα δεν ξέρουμε. 53

55 Ερεθίσματα που διεγείρουν την προλακτίνη 3/3 Διάφορα πεπτίδια έχουν ενοχοποιηθεί αλλά κανένα δεν είναι σίγουρα ο φυσιολογικός διεγέρτης της προλακτίνης. Τα οιστρογόνα επίσης φαίνεται ότι προκαλούν μία αργή αύξηση της προλακτίνης και η προλακτίνη η ίδια από μόνη της φαίνεται ότι κάνει ένα θετικό feedback και διευκολύνει την δράση και έκκριση της δοπαμίνης στην μέση εξοχή. Έτσι η προλακτίνη φαίνεται ότι από μόνη της, μετά την έκκρισή της, δρα στον υποθάλαμο δημιουργώντας τελικά αρνητικό feedback, δηλαδή εμποδίζοντας την ίδια της την έκκριση. 54

56 Ανασταλτικά ερεθίσματα στην έκκριση προλακτίνης 1/3 Από άλλα ερεθίσματα ξέρουμε ότι η L-dopa που είναι παράγωγο της δοπαμίνης που συνιστά το PIF (prolactin inhibiting factor) ελαττώνει την προλακτίνη, η βρωμοκρυπτίνη που είναι και φαρμακευτικός παράγων, ο οποίος χρησιμοποιείται στην θεραπευτική των παθήσεων όπου παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα προλακτίνης καθώς και άλλοι αγωνιστές της δοπαμίνης εμποδίζουν την έκκριση της προλακτίνης ερεθίζοντας τους δοπαμινεργικούς υποδοχείς. Άλλες ουσίες όμως, οι οποίες μπορούν να μπλοκάρουν τους δοπαμινεργικούς υποδοχείς, όπως η χλωροπρομαζίνη καθώς και άλλα ψυχοφάρμακα, αυξάνουν την έκκριση της προλακτίνης. 55

57 Ανασταλτικά ερεθίσματα στην έκκριση προλακτίνης 2/3 Από πλευράς δράσης της προλακτίνης στα κύτταρα, φαίνεται ότι χρησιμοποιεί έναν υποδοχέα, ο οποίος βρίσκεται στην επιφάνεια των κυττάρων και ανήκει στην ίδια οικογένεια που ανήκει και ο υποδοχέας της αυξητικής ορμόνης. Ανήκουν και οι δύο υποδοχείς, στην υπεροικογένεια εκείνη των υποδοχέων οι οποίοι προσομοιάζουν στις κυτοκίνες και στους αυξητικούς παράγοντες. 56

58 Ανασταλτικά ερεθίσματα στην έκκριση προλακτίνης 3/3 Όταν διεγείρονται φαίνεται ότι ενώνονται με την προλακτίνη, μέσω της εξωκυτταρικής περιοχής την οποία επιδεικνύουν και διεγείρεται μέσω αυτών το cAMP (cyclίc ΑΜΡ) ως παραγωγή και η δραστηριότητα των κινασών. Ποιος είναι όμως ο ακριβής μηχανισμός που κινητοποιεί την δράση των υποδοχέων μας είναι σχετικά άγνωστο. 57

59 Υπερέκκριση της προλακτίνης (αναφορικά) 1/2 Συνήθως, η υπερέκκριση PRL από φυσιολογικά λακτοτρόφα κύτταρα οφείλεται σε κατάργηση του ανασταλτικού δοπαμινεργικού τόνου, ως αποτέλεσμα χρήσης φαρμάκων ή ουσιών ή, ακόμη, ποικίλλων βλαβών του κεντρικού νευρικού συστήματος (Κ.Ν.Σ.) στο επίπεδο του άξονα υποθαλάμου- υπόφυσης. Υπερπρολακτιναιμία μπορεί, επίσης, να προκύψει λόγω μειωμένης κάθαρσης της ορμόνης ή παθήσεων του θωρακικού τοιχώματος. Ο πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός είναι συχνή αιτία υπερπρολακτιναιμίας 58

60 Υπερέκκριση της προλακτίνης (αναφορικά) 2/2 Βαρύς πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός είναι δυνατόν να οδηγήσει σε διόγκωση της υπόφυσης, οφειλόμενη σε υπερπλασία των θυρεοειδοτρόφων και λακτροτρόφων κυττάρων και η ακτινολογική εικόνα, σε συνδυασμό με την υπερπρολακτιναιμία, να οδηγήσει στην εσφαλμένη διάγνωση αδενώματος της υπόφυσης. 59

61 Φυσιολογική υπερπρολακτιναιμία Η PRL ορού φυσιολογικά αυξάνεται σημαντικά στην εγκυμοσύνη και σε μικρότερο βαθμό με τον ερεθισμό της θηλής του μαστού και τα διάφορα stress. Ο ερεθισμός της θηλής προκαλεί αύξηση της PRL αίματος κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τον πρώτο χρόνο μετά. Αντίθετα σε μη εγκυμονούσες γυναίκες, ο ερεθισμός της θηλής και η εξέταση των μαστών δεν αυξάνουν τα επίπεδα PRL και το αντίστοιχο ισχύει για τους άνδρες. Το stress οποιασδήποτε μορφής, σωματικό ή ψυχολογικό, προκαλεί αύξηση της PRL του ορού. Το μέγεθος της αύξησης είναι μικρό και οι τιμές στο ορό σπάνια ξεπερνούν τα 40 ng/ml. 60

62 Παθολογική υπερπρολακτιναιμία Από παθοφυσιολογική άποψη τα αίτια της παθολογικής υπερπρολακτιναιμία μπορούν να ταξινομηθούν σε: a.ανεπαρκή σύνθεση δοπαμίνης στον υποθάλαμο, b.παρεμπόδιση της μεταφοράς της δοπαμίνης από τον υποθάλαμο στην υπόφυση, c.ελαττωμένη δοπαμινεργική δράση στο επίπεδο των ντοπαμινεργικών υποδοχέων των λακτοτρόφων κυττάρων, και d.διέγερση της λειτουργίας των λακτοτρόφων κυττάρων. 61

63 Αίτια παθολογικής υπερπρολακτιναιμίας (αναφορικά) 1/2 Νεοπλάσματα του υποθαλάμου (καλοήθη, κακοήθη). Διηθητικά νοσήματα του υποθαλάμου (π.χ. σαρκοείδωση). Διατομή ή βλάβη του μίσχου της υπόφυσης (π.χ. τραύμα του εγκεφάλου). Άλλα αδενώματα της υπόφυσης. Προλακτινώματα. Φάρμακα (φαινοθειαζίδες, αλοπεριδόλη, βουτυροφαινόνες, μετοκλοπραμίδη, σουλπιρίδιο, δομπεριδόνη και ρισπεριδόνη). Ιδιοπαθής υπερπρολακτιναιμία. 62

64 Αίτια παθολογικής υπερπρολακτιναιμίας (αναφορικά) 2/2 Τα μικροπρολακτινώματα και μακροπρολακτινώματα είναι ως επί το πλείστον καλοήθη και είναι συχνή αιτία υπερπρολακτιναιμίας αν εξαιρέσει κανείς την φαρμακευτική υπερπρολακτιναιμία. 63

65 Φυσιολογία γοναδοτροφίνων (FSH και LH) 1/5 Τόσο η FSH όσο και η LΗ μαζί ονομάζονται γοναδοτροφίνες. Η FSH, η LΗ και η άλλη ορμόνη γνωστή ως TSH είναι γλυκοπρωτεΐνες που αποτελούνται από μία α και μία β υπομονάδα. Και στις 3 αυτές ορμόνες η α υπομονάδα είναι κοινή και παράγεται από το ίδιο γονίδιο ενώ η β υπομονάδα είναι ξέχωρη για κάθε ορμόνη, παραγόμενη από ξεχωριστό γονίδιο. Μόνο ο συνδυασμός α και β υπομονάδας για κάθε ορμόνη δίνει σ' αυτές τις ορμόνες την βιολογική ταυτότητά τους και ξεχωριστή βιολογική δράση. 64

66 Φυσιολογία γοναδοτροφίνων (FSH και LH) 2/5 Ειδικά οι FSH και LΗ περιέχουν τις εξόζες στο μόριό τους, μανόζη και γαλακτόζη. Επίσης τις εξοζαμίνες Ν ακέτυλο-γαλακτοζαμίνη και Ν ακέτυλο ­γλυκοζαμίνη, καθώς και την μεθυλ-πεντόζη φουκόζη. Επίσης περιέχουν και σιαλικό οξύ. Το γεγονός ότι περιέχουν υδατάνθρακα μέσα στο μόριό τους αυξάνει την ικανότητά τους σαν βιολογική δράση, ελαττώνοντας κατά πολύ τον μεταβολισμό τους. Ο χρόνος ημισείας ζωής της FSH είναι 170 min και ο χρόνος ημισείας στο πλάσμα της ανθρώπινης LΗ είναι 60 min. Τόσο η FSH όσο και η LΗ δρουν στα κύτταρα-στόχους χρησιμοποιώντας υποδοχείς, οι οποίοι έρπουν (serpentine receptors) επί της κυτταρικής μεμβράνης. Το σύστημα αυτό των υποδοχέων λειτουργεί με το σύστημα αδενυλκυκλάσης και πρωτεϊνών G. Κάθε υποδοχέας της FSH και της LΗ περιλαμβάνει μια γλυκοζιωμένη εξωτερική περιοχή και μία εσωτερική περιοχή κάτω από την μεμβράνη. 65

67 Φυσιολογία γοναδοτροφίνων (FSH και LH) 3/5 Τόσο η FSH όσο και η LΗ ρυθμίζονται από την υποθαλαμική ορμόνη LHRH (Iuteinising hormone releasing hormone) η οποία διεγείρει τα γοναδοτρόφα κύτταρα της προσθίας υπόφυσης για την παραγωγή και την έκκριση των γοναδοτροφινών. Τόσο η FSH όσο και η LΗ, μετά την παραγωγή τους εναποτίθενται μέσα σε κοκκία του κυτταροπλάσματος.. Δύο αποθήκες έχουν αποκαλυφθεί για τις γοναδοτροφίνες μέσα στα γοναδοτρόφα κύτταρα της προσθίας υπόφυσης. Η πρώτη αποθήκη περιλαμβάνει μία έτοιμη ποσότητα γοναδοτροφινών προς έκκριση και θεωρείται ότι αποτελεί την ευαισθησία του γοναδοτρόφου κυττάρου. 66

68 Φυσιολογία γοναδοτροφίνων (FSH και LH) 4/5 Η δεύτερη αποθήκη που βρίσκεται κοντά στα ριβοσώματα του τραχέος ενδοπλασματικού δικτύου, αποτελεί την εφεδρία του γοναδοτρόφου κυττάρου της προσθίας υπόφυσης. Η δεύτερη αποθήκη τροφοδοτεί την πρώτη με έναν μηχανισμό ενδοκυτταρικής μεταφοράς. Θεωρητικά η εκκριτική ικανότητα του γοναδοτρόφου κυττάρου της προσθίας υπόφυσης είναι το άδειασμα και των δύο αποθηκών. Η ρύθμιση των γοναδοτρόφων κυττάρων γίνεται με την βοήθεια της LHRH, η οποία εκκρίνεται από τον υποθάλαμο. 67

69 Φυσιολογία γοναδοτροφίνων (FSH και LH) 5/5 Η LHRH υποβοηθεί, πρώτον την ορμονοσύνθεση δηλαδή σύνθεση FSH και LΗ, δεύτερον την συσσώρευση γοναδοτροφινών στην δεύτερη αποθήκη, τρίτον την μεταφορά στην πρώτη αποθήκη και τέταρτον την απελευθέρωση των γοναδοτροφινών FSH και LΗ στην κυκλοφορία. Συνεπικουρούν στην δράση της LHRH τα οιστρογόνα τα οποία ενισχύουν την δράση της, είτε δημιουργώντας την δεύτερη αποθήκη, είτε αναστέλλοντας την δράση στην απελευθέρωση των γοναδοτροφινών από την πρώτη αποθήκη. 68

70 Ειδικά για την FSH (θυλακιότροπο ορμόνη) 1/5 Η FSH ή θυλακιοτρόπος ορμόνη είναι μία από τις δύο γοναδοτροφίνες, αποτελείται από 211 αμινοξέα, φέρει Μ.Β. : ενώ η α υπομονάδα χαρακτηρίζεται από Μ.Β. : Ως γνωστόν η β υπομονάδα αυτής της γλυκοπρωτεΐνης φέρει τα χαρακτηριστικά του μορίου και προσδίδει στο μόριο την βιολογική του δράση μόνον όμως όταν είναι ενωμένη με την α υπομονάδα. Η ημερήσια παραγωγή της FSH είναι διεθνείς μονάδες /24ωρο (IU/24h). 69

71 Ειδικά για την FSH (θυλακιότροπο ορμόνη) 2/5 Η περιεκτικότητα των γοναδοτρόφων κυττάρων είναι σχετικά μικρή στην αρχή του κύκλου αλλά αυξάνεται προοδευτικά και δείχνει μεγαλύτερη αύξηση στην διάρκεια της ωορρηξίας ενώ κατά την εκκριτική φάση μειώνεται αισθητά. Στο αίμα κυκλοφορεί 2,5-10 mΙU/ml. Η ορμόνη εξαφανίζεται από την κυκλοφορία με μία ταχύτητα 5-10 φορές βραδύτερη εκείνη της LH. Το 30% της FSH αποβάλλεται από τα ούρα. 70

72 Ειδικά για την FSH (θυλακιότροπο ορμόνη) 3/5 Όσον αφορά την δράση της, η FSH στα θήλεα άτομα φαίνεται ότι διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των κοκκιωδών κυττάρων του ωοθυλακίου. Επίσης διεγείρει την παραγωγή αρωματοποιητικού ενζύμου στα κοκκιώδη κύτταρα της ωοθήκης. Έτσι, τα ανδρογόνα που παράγονται από αυτήν την ωοθήκη παρουσία του αρωματοποιητικού ενζύμου το οποίο έχει διεγερθεί παραγόμενο μετατρέπονται σε οιστρογόνα. Αυτό βοηθά σημαντικά την επιλογή αλλά και την ωρίμανση του ωοθυλακίου που πρόκειται να μεγεθυνθεί και να εμφανιστεί στην διάρκεια αυτού του κύκλου της γυναίκας. Επίσης η FSH αυξάνει, τον αριθμό των υποδοχέων της LΗ στην έσω θήκη του ωοθυλακίου καθώς και τον αριθμό των υποδοχέων της ίδιας της FSH. 71

73 Ειδικά για την FSH (θυλακιότροπο ορμόνη) 4/5 Ειδικά για τον άντρα η FSH δρα και στα σπερματικά σωληνάρια και στα κύτταρα Sertoli ώστε να παραχθεί μια πρωτεΐνη για την μεταφορά ανδρογόνων στα γειτονικά κύτταρα της σπερματογένεσης και τον αυλό των σπερματικών σωληναρίων. Επομένως, αμέσως και εμμέσως, βοηθά την σπερματογένεση από το σπερματικό επιθήλιο των ανδρών. Τα οιστρογόνα δρουν συνεργικά στην δράση της FSH, διότι κι αυτά διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κοκκιωδών κυττάρων, αυξάνουν τους υποδοχείς της FSH και της LΗ στην ωοθήκη, προκαλούν θετική ή αρνητική παλίνδρομη κίνηση στον υποθάλαμο και θετική ή αρνητική παλίνδρομη κίνηση στα γοναδοτρόφα κύτταρα της υπόφυσης. 72

74 Ειδικά για την FSH (θυλακιότροπο ορμόνη) 5/5 73 XxhpgaxisXxhpgaxis by Hill, M.A. (2014) Embryology About. Retrieved July 4, 2014, from Embryology:AboutEmbryology:About

75 LH (Ωχρινότροπος) 1/3 Η LΗ αποτελείται κι αυτή από 211 αμινοξέα (Μ.Β.: ). Φαίνεται ότι η LΗ είναι πιο ευαίσθητη από την FSH όσον αφορά την έκκριση της LHRH του υποθαλάμου. Κατά την πρώτη φάση του κύκλου, LH εκκρίνεται παλμικά κάθε 1-2 ώρες, η δε έκκρισή της διαρκεί 5-10‘ και παρουσιάζει χρόνο ημισείας ζωής 50'. Στην 2η φάση του κύκλου την εκκριτική, τα εκκριτικά κύτταρα της LΗ διατηρούνται περίπου 4 ώρες με αυξομειώσεις στο αίμα. Ακριβώς και επειδή η LΗ παρουσιάζει σημαντικές αυξομειώσεις και έκκριση κατά ώσεις, πολλαπλές μετρήσεις πολλές φορές χρειάζονται για να παρατηρηθεί η πραγματική ποσότητά της στο αίμα. Γενικά, ο χρόνος ημισείας ζωής στην 2η φάση του κύκλου είναι ' και κατά 10% η ορμόνη αποβάλλεται στα ούρα. 74

76 LH (Ωχρινότροπος) 2/3 Η εκκριτική ικανότης του γοναδοτρόφου κυττάρου όσον αφορά την έκκριση της LΗ ρυθμίζεται όχι μόνο από την LHRH αλλά και από τα οιστρογόνα. Η LHRH του υποθαλάμου διεγείρει όλες τις φάσεις της εκκριτικής λειτουργίας του γοναδοτρόφου κυττάρου. Προκαλεί άμεση απελευθέρωση της πρώτης αποθήκης. Επίσης, ενισχύει την 2η αποθήκη. Επομένως διευκολύνει την μεταφορά από την 2η αποθήκη στην 1η. Τα οιστρογόνα στα γοναδοτρόφα κύτταρα δρουν τροποποιητικά. Προκαλούν σημαντική νευροέκκριση των κυττάρων που περιέχουν LHRH στον υποθάλαμο. Δρουν πάνω στα γοναδοτρόφα κύτταρα και δρουν μέσω των νευρομεταβιβαστών του εγκεφάλου. 75

77 LH (Ωχρινότροπος) 3/3 Η ίδια η LΗ έχει σημαντική βιολογική δράση τόσο στη γυναίκα όπως και στον άντρα. Στην γυναίκα, κατά πρώτον, διεγείρει την παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της έσω θήκης των ωοθυλακίων. Επίσης διεγείρει, κατά δεύτερον, την ωοθυλακιορρηξία 24 ώρες μετά από την αιχμή της LΗ. Τρίτον, διεγείρει την στεροειδογένεση του ωχρού κατά το δεύτερο μέρος του κύκλου μετά την ωορρηξία. Ειδικά στους άντρες η LΗ διεγείρει τα κύτταρα του Leydig και η διέγερση αυτή των κυττάρων αυξάνει την στεροειδογένεση και τον σχηματισμό της ανδρικής ορμόνης τεστοστερόνης. 76

78 Feedback Τα κυκλοφορούντα στεροειδή του φύλου (sex steroids) επηρεάζουν την έκκριση της GnRH και κατά συνέπεια την έκκριση της FSH και της LH τόσο με θετικό όσο και με αρνητικό feedback. 77

79 Θετικό feedback 1/2 Στην διάρκεια του κύκλου, τα οιστρογόνα προσφέρουν μία θετική επίδραση στην δράση της GnRH επί της έκκρισης της LH και της FSH, και η αύξηση των οιστρογόνων στην διάρκεια της εκκριτικής φάσης του κύκλου, είναι το ερέθισμα για την εκκριτική ωορρηκτική αιχμή της LH και της FSH. Η προγεστερόνη ελαττώνει την διάρκεια της αιχμής της LH και της FSH και αυξάνει την επίδραση των οιστρογόνων. Μετά την εκκριτική αιχμή του μέσου του κύκλου, το δημιουργούμενο ωάριο εγκαταλείπει την ωοθήκη. 78

80 Θετικό feedback 2/2 Η ωορρηξία επισυμβαίνει περίπου ώρες μετά την αιχμή της LH και ώρες μετά την αιχμή της οιστραδιόλης. Τα εναπομείναντα θυλακιώδη κύτταρα στην ωοθήκη, κάτω από την επίδραση της LH, μετατρέπονται σε μία δομή που εκκρίνει προγεστερόνη, το ωχρό σωμάτιο. Μετά από περίπου 12 ημέρες, το ωχρό σωμάτιο υποστρέφεται και οδηγεί σε ελάττωση των επιπέδων των οιστρογόνων και της προγεστερόνης και τελικά σε έμμηνο ρύση. 79

81 Αρνητικό feedback 1/3 Δράση αρνητικού feedback των στεροειδών του φύλου στην γοναδοτροφική έκκριση επίσης συμβαίνει. Στις γυναίκες, η πρωτοπαθής γοναδική ανεπάρκεια ή η εμμηνόπαυση οδηγεί σε αύξηση της LH και της FSH, η οποία μπορεί να ανασταλεί με μακροχρόνια υψηλής δοσολογίας οιστρογονική θεραπεία. Εν τούτοις, μία χορήγηση χαμηλής δόσης οιστρογόνων μπορεί να διεγείρει την απάντηση της LH στην LHRH (GnRH). 80

82 Αρνητικό feedback 2/3 Στους άνδρες, η πρωτοπαθής γοναδική ανεπάρκεια με χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης σχετίζεται επίσης με υψηλές τιμές γοναδοτροφινών. Εν τούτοις, η τεστοστερόνη δεν είναι ο μοναδικός αναστολέας της γοναδοτροφικής έκκρισης στους άνδρες, αφού η επιλεκτική καταστροφή των σπερματοζωαρίων (πχ θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη) οδηγεί σε αζωοσπερμία και αύξηση μόνον της FSH. 81

83 Αρνητικό feedback 3/3 Η ινχιμπίνη, ένα πολυπεπτίδιο (ΜΒ 32,000), το οποίο εκκρίνεται από τα κύτταρα Sertoli των σπερματικών σωληναρίων, είναι ο μεγαλύτερος παράγων που παρεμποδίζει την έκκριση της FSH με αρνητικό feedback. Η ινχιμπίνη αποτελείται από χωριστές αλφα και βήτα υπομονάδες που συνδέονται με δισουλφιδικές γέφυρες. Τα ανδρογόνα διεγείρουν την παραγωγή της ινχιμπίνης. Αυτό το πεπτίδιο μπορεί να δρα βοηθητικά στην τοπική ρύθμιση της σπερματογένεσης. 82

84 Εφηβεία 1/13 Εφηβεία είναι η διαδικασία η οποία μετατρέπει το παιδί σε σεξουαλικά ώριμο πρόσωπο, ικανό για αναπαραγωγή. Περιλαμβάνει αλλαγές στην έκκριση πολλών ορμονών, ενζύμων και άλλων φυσιολογικών ουσιών. Συνοδεύεται επίσης από εκσεσημασμένες αλλαγές στην φυσική αύξηση και ωρίμανση και σε πολλές συμπεριφορές. Οι σημαντικότερες ορμονικές αλλαγές περιλαμβάνουν αλλαγές στην λειτουργία του υποθαλαμο - υποφυσιακού – οργάνου στόχου άξονα. 83

85 Εφηβεία 2/13 Σε ένα από τα σημαντικότερα για την εφηβεία συστήματα, στον υποθαλαμο-υποφυσιακό- γοναδικό άξονα, οι νευροεκκριτικοί νευρώνες, οι οποίοι ευρίσκονται κυρίως στο μεσοβασικό υποθάλαμο και στον τοξοειδή πυρήνα και οι οποίοι καταλήγουν στην μέση εξοχή (όπου συντίθεται και εκκρίνεται στο πυλαίο σύστημα και μεταφέρεται στην υπόφυση το πεπτίδιο GnRH), αλλάζουν τον τρόπο της έκκρισής τους. 84

86 Εφηβεία 3/13 Από το τέλος του πρώτου χρόνου της ζωής μέχρι τα 6-8 χρόνια, η συγκέντρωση των περισσοτέρων ορμονών που ενέχονται στην εφηβική ανάπτυξη αλλάζει πολύ λίγο μέρα με την μέρα. Το σύστημα του αρνητικού feedback φαίνεται ότι είναι λειτουργικό, και η επεισοδιακή έκκριση επισυμβαίνει για τις περισσότερες ορμόνες, αλλά το θετικό feedback δεν φαίνεται να συμμετέχει. Στα 6-8 χρόνια περίπου, αυξάνει η έκκριση των ανδρογονικών ορμονών από τα επινεφρίδια. 85

87 Εφηβεία 4/13 Αυτό δε αναφέρεται ως αδρεναρχή. Αυτή την εποχή, η δευδροεπιανδροστερόνη και άλλα ασθενή ανδρογόνα εκκρίνονται από τα επινεφρίδια, άσχετα από τον τροφικό έλεγχο των ορμονών (δεν επισυμβαίνει αύξηση ούτε στην ACTH, ούτε στην LH/FSH). Στην διάρκεια της αδρεναρχής, η συγκέντρωση των ανδρογόνων είναι σημαντικά υψηλότερη από εκείνη που συναντάμε στα μικρά παιδιά. Αυτή η αλλαγή συμβαίνει αρκετά χρόνια πριν από τα κλινικά σημεία της εφηβείας, όπως η ανάπτυξη της τρίχωσης των γεννητικών οργάνων, αλλά σε μερικά παιδιά παρατηρούνται αυξήσεις των σμηγματογόνων και των αποκρινών αδένων με ελαιώδες δέρμα και οσμή σώματος ενήλικα. 86

88 Εφηβεία 5/13 Τα γεγονότα του υποθαλαμο-υποφυσιακου-γοναδικού άξονα είναι καλύτερα κατανοητά απ’ ότι η έκκριση των επινεφριδιακών ανδρογόνων. Φυσιολογικά, ο φλοιός των επινεφριδίων εκκρίνει DHEA, DHEAs, και ανδροστενδιόνη σε αυξημένα ποσά στα 6-7 χρόνια στα κορίτσια και στα 7-8 χρόνια στα αγόρια. Αυξημένη έκκριση ανδρογόνων συνεχίζεται μέχρι τα προχωρημένα στάδια της εφηβείας. Η αδρεναρχή παρατηρείται πριν από την γοναδαρχή. Η ηλικία της αδρεναρχής δεν επηρεάζει σημαντικά την ηλικία της γοναδαρχής 87

89 Εφηβεία 6/13 Παρ’ ότι μερικοί ενδοκρινολόγοι θεωρούν την αδρεναρχή ότι είναι ο αρχικός παράγων ελέγχου της έναρξης της εφηβείας, άλλοι πιστεύουν ότι ο υπεύθυνος μηχανισμός είναι μία αλλαγή στην ευαισθησία του συστήματος του αρνητικού feedback. Ένα μέρος αυτού του συστήματος, το οποίο θεωρείται ότι ευρίσκεται στον εγκέφαλο, και ονομάζεται γοναδοστάτης, φαίνεται ότι είναι ευαίσθητο στις χαμηλές συγκεντρώσεις των στεροειδών του φύλου στην διάρκεια της προεφηβικής περιόδου. 88

90 Εφηβεία 7/13 Στην εφηβεία, αλλά πριν την κλινικά ορατή της εμφάνιση, η ευαισθησία του γοναδοστάτη αυξάνεται, ώστε χρειάζονται υψηλότερες συγκεντρώσεις στεροειδών του φύλου για να επιτευχθεί αρνητικό feedback. Λόγω αυτής της αλλαγής, εκκρίνονται μεγαλύτερα ποσά γοναδοτροφινών, τα οποία οδηγούν σε μεγαλύτερη παραγωγή στεροειδών του φύλου από τις γονάδες. Έτσι επιτυγχάνεται ένα νέο setpoint για τον γοναδοστάτη. Έτσι, στα προχωρημένα στάδια της προεφηβείας και κατά την έναρξη της εφηβείας, συμβαίνει η αδρεναρχή και επιτυγχάνεται ελάττωση της ευαισθησίας του γοναδοστάτη στα στεροειδή του φύλου, που οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις της FSH, LH, ανδρογόνων και οιστρογόνων. Σε αυτό το στάδιο, η συγκέντρωση των γοναδοτροφινών είναι ελάχιστα υψηλότερη στην διάρκεια του ύπνου, απ’ ότι στην εγρήγορση. Στο πρώτο στάδιο της εφηβείας, το θετικό feedback δεν έχει ακόμη επιτευχθεί. 89

91 Εφηβεία 8/13 Καθώς προχωρεί η εφηβεία, συμβαίνουν αλλαγές στις συγκεντρώσεις ή στο τύπο έκκρισης σε δύο σημαντικά συστήματα έκκρισης. Στο υποθαλαμο-υποφυσιακό-γοναδικό σύστημα και Στο σύστημα της αυξητικής ορμόνης –IGF-1. H αλλαγή στον υποθαλαμο-υποφυσιακό-γοναδικό σύστημα ονομάζεται γοναδαρχή. Στην διάρκεια του ύπνου, επισυμβαίνουν σημαντικές αυξήσεις στην συγκέντρωση της FSH και της LH, αλλά χωρίς αύξηση της μέσης συγκέντρωσης στην διάρκεια της εγρήγορσης. 90

92 Εφηβεία 9/13 Επισυμβαίνει δε επεισοδιακή έκκριση των γοναδοτροφινών. Αυτή η αλλαγή ονομάστηκε ορμονική εφηβεία, καθώς τα συμβάντα λαμβάνουν χώρα χωρίς εμφανή αύξηση του μεγέθους των γονάδων. Συμπεραίνεται ότι στην διάρκεια των πρωιμοτέρων σταδίων αυτής της φάσης, παρατηρείται αύξηση της έκκρισης της GnRH, με μικρή η χωρίς καθόλου αύξηση των στεροειδών του φύλου. 91

93 Εφηβεία 10/13 Στις γυναίκες, η αύξηση της οιστραδιόλης που προέρχεται από την αυξημένη έκκριση της FSH και LH, δεν συμβαίνει στην διάρκεια του ύπνου (όπως η τεστοστερόνη στους άνδρες), αλλά παρατηρείται γύρω στις 3.00 με 5.00 μμ. Ο λόγος για αυτήν την διαφορά σχετικά με το φύλο, δεν είναι γνωστή. Τα πρώτα σημεία ήβης παρατηρούνται στα θήλεα σε αυτήν την χρονική περίοδο. Η δε φάση αυτή καλείται πρώτο στάδιο της εφηβείας (early puberty). Καθώς προχωρά η εφηβεία, και στα δύο φύλα, η συγκέντρωση των γοναδοτροφινών και των στεροειδών του φύλου, συνεχίζει να αυξάνεται. 92

94 Εφηβεία 11/13 Στο μέσον της εφηβείας, η συγκέντρωση αυτών των ορμονών αυξάνει στην διάρκεια της εγρήγορσης καθώς και στην διάρκεια του ύπνου, αλλά η συγκέντρωση της LH και της FSH και της τεστοστερόνης παραμένει σημαντικά αυξημένη στην διάρκεια του ύπνου. Αργά το απόγευμα, η συγκέντρωση της οιστραδιόλης παραμένει σημαντικά υψηλότερη απ’ ότι στην διάρκεια του ύπνου. Έχει προταθεί ότι οι εκκριτικές αιχμές των γοναδοτροφινών επισυμβαίνουν με χαμηλότερη συχνότητα στο προεφηβικό παιδί, και αυξάνουν περίπου στα 90 λεπτά καθώς προχωρά η εφηβεία. 93

95 Εφηβεία 12/13 Επιπρόσθετα, το εύρος αυτών των αιχμών αυξάνεται σημαντικά σε σύγκριση με τα πρώτα στάδια της εφηβείας (early puberty). -Στα τελευταία στάδια της εφηβείας (late puberty), το εύρος των κυμάτων αυξάνει περαιτέρω. Οι συγκεντρώσεις αιχμής της LH και της FSH στην διάρκεια του ύπνου, αυξάνουν περισσότερο από κάθε άλλη φορά. Στους ενήλικες, η μέση συγκέντρωση τεστοστερόνης και οιστραδιόλης αυξάνονται αλλά δεν ξεπερνούν τις τιμές των ενηλίκων. 94

96 Εφηβεία 13/13 Σε αυτό το χρονικό διάστημα, η μέγιστη αύξηση του ύψους (peak height velocity) έχει επιτευχθεί στα περισσότερα άτομα. Στις γυναίκες, η μέγιστη αύξηση του ύψους (peak height velocity) και οι μέγιστες τιμές οιστραδιόλης συμπίπτουν. Στους άνδρες, η μέγιστη αύξηση του ύψους και το 45% της μέγιστης συγκέντρωσης της τεστοστερόνης συμπίπτουν. Στο τέλος της εφηβείας, η συγκέντρωση των γοναδοτροφινών και των στεροειδών του φύλου είναι η αυτή στην διάρκεια του ύπνου και της εγρήγορσης. Η εξαφάνιση του φαινομένου της αύξησης των ορμονών στην διάρκεια του ύπνου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μέθοδος για να καθορισθεί το τέλος της εφηβικής διαδικασίας. 95

97 Γοναδικές αλλαγές στην εφηβεία Είναι γνωστό ότι η SHBG δεσμεύει ως μεταφορική πρωτεΐνη τα περισσότερα από τα στεροειδή του φύλου στο αίμα. Η συγκέντρωση της SHBG ελαττώνεται στην εφηβεία και το ποσό των στεροειδών του φύλου αυξάνει. Αυτό μπορεί να παίζει ρόλο στην ταχύτητα προόδου της εφηβείας. Στην διάρκεια της εφηβικής ανάπτυξης, αναπτύσσεται στα θήλεα θετικό feedback. Σε πολλά ωστόσο, δεν εφαρμόζεται εντελώς, παρά μόνον μετά από αρκετά χρόνια από την έναρξη της εμμήνου ρύσεως, πράγμα που εξηγεί τις διαταραχές στον τρόπο επέλευσης της περιόδου σε πολλές νέες γυναίκες (ανωορρηκτικοί κύκλοι). 96

98 Μελατονίνη Η επίφυση παίζει σημαντικό ρόλο στην αναπαραγωγική ενδοκρινολογία. Η επίφυση ρυθμίζει τις εποχιακές αλλαγές στην αναπαραγωγική λειτουργία των ζώων που εμφανίζουν τέτοια χαρακτηριστικά. Στους ανθρώπους παρ’ ότι δεν ποικίλουν αναπαραγωγικά με την εποχή του έτους, ο ρόλος της επίφυσης είναι σημαντικός. Δεν συμφωνούν όλοι οι ερευνητές, αλλά τα δεδομένα δείχνουν ότι η επίφυση μπορεί να είναι σημαντική στην σεξουαλική ωρίμανση. 97

99 Κεντρικοί μηχανισμοί στην έναρξη της εφηβείας 1/4 Ο μηχανισμός του ΚΝΣ για την αναστολή του ενεργοποιητή των αιχμών της LHRH στην διάρκεια της νεανικής παύσης λειτουργίας, περιλαμβάνει τον ανασταλτικό μεταβιβαστή GABA. Η έναρξη της εφηβείας συνδυάζεται με μία πτώση των επιπέδων του νευρομεταβιβαστού GABA. Μετά την πτώση της νευρομεταβίβασης GABA, υπάρχει ταυτόχρονη αύξηση στην είσοδο των διεγερτικών αμινοξέων (συμπεριλαμβανομένου και του γλουταμικού) και πιθανώς των αυξητικών παραγόντων που προέρχονται από τα αστρογλιακά κύτταρα. 98

100 Κεντρικοί μηχανισμοί στην έναρξη της εφηβείας 2/4 Αρκετά άλλα κεντρικά και περιφερικά μηνύματα ρυθμίζουν τις δραστηριότητες των GnRH νευρώνων για την έναρξη της εφηβείας. Η νορ-επινεφρίνη (ΝΕ) και το νευροπεπτίδιο Y (NPY) φαίνεται ότι είναι διεγερτικά, ενώ η β-ενδορφίνη και η ιντερλευκίνη-1 είναι ανασταλτικά. Η γαλανίνη είναι δυνατόν επίσης να παίζει κάποιο ρόλο. Επίσης άγνωστοι και παράγοντες που δεν έχουν ακόμη απομονωθεί μπορεί επίσης να ενέχονται. 99

101 Κεντρικοί μηχανισμοί στην έναρξη της εφηβείας 3/4 Μεγάλα κενά στην γνώση μας απομένουν όσον αφορά τους νευροβιολογικούς, γενετικούς και περιβαλλοντικούς μηχανισμούς που ενέχονται στον έλεγχο της εφηβείας. Περισσότερες δε μελέτες χρειάζονται για να αποκαλύψουν τον τρόπο και τα ερεθίσματα της διέγερσης του ενεργοποιητή της GnRH. Οι νευρώνες που χρησιμοποιούν διεγερτικά και ανασταλτικά αμινοξέα ως νευρομεταβιβαστές αναπαριστούν μεγάλους ρυθμιστές στον διασυναπτικό έλεγχο της εφηβείας. Η έναρξη της εφηβείας ωστόσο χρειάζεται τόσο τις διασυναπτικές αλλαγές επικοινωνίας, αλλά και την ενεργοποίηση σημάτων γλοιακών και νευρικών κυττάρων. 100

102 Κεντρικοί μηχανισμοί στην έναρξη της εφηβείας 4/4 Η ηλικία έναρξης της εφηβείας ελαττώθηκε σταθερά τα τελευταία 100 χρόνια. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην κοινωνιοοικονομική βελτίωση, στην καλύτερη διατροφή και καλύτερη γενική υγεία. Τις τελευταίες 5 δεκαετίες αυτό σταμάτησε που σημαίνει ότι επετεύχθησαν οι ιδανικές συνθήκες για να επιτρέψουν την έναρξη της ήβης. Γενικά η μέτρια παχυσαρκία μπορεί να συνδυάζεται με πρωιμότερη έναρξη της εφηβείας, και η χρόνια νόσος και η κακή διατροφή συχνά καθυστερούν της εφηβεία. 101

103 Αλλαγές στα κορίτσια 1/7 Το πρώτο σημείο είναι αύξηση στην ταχύτητα ανάπτυξης. Αλλά στην κλινική πράξη η ανάπτυξη του στήθους είναι το πρώτο σημείο και διεγείρεται από τα ωοθηκικά οιστρογόνα. Υπάρχουν στανταρισμένα μεγέθη για αλλαγές στην διάμετρο της θηλής. Η διάμετρος της θηλής αλλάζει από τα στάδια Β1 σε Β3 (κατά μέσον όρο 3-4 mm), αλλά μεγενθύνεται σημαντικά στα επόμενα στάδια (7.4 mm στο Β4 μέχρι 10mm στο Β5). Οι θηλές γίνονται πιο μελαγχρωτικές και στυτικές καθώς προχωρά η εφηβεία. Παρατηρείται διόγκωση των μικρών χειλέων, «dulling» του κολπικού βλεννογόνου και παραγωγή καθαρής η ελαφρά λευκωπής έκκρισης πριν από την εμμηνορρυσία. 102

104 Αλλαγές στα κορίτσια 2/7 Στάδια μαστών Β1 ανόρθωση των θηλών, Β2 «Bud» μαστών, Β3 διαπλάτυνση της διαμέτρου της άλω, Β4 προβολή της άλω και της θηλής πάνω από το στήθος, Β5 ώριμο στάδιο, προβολή μόνο της θηλής, υποστροφή της άλω. 103

105 Αλλαγές στα κορίτσια 3/7 Τρίχωση του εφηβαίου (καθορίζεται κυρίως από επινεφριδιακή και ωοθηκική έκκριση) P1 (προεφηβικό)-χωρίς εφηβική τρίχωση), P2 αραιή αύξηση μακριών ελαφρά μελαγχρωματικών τριχών, ίσιων η ελαφρά κατσαρών-κύρια στα μεγάλα χείλη, P3 η τρίχωση είναι σκουρότερη, τραχύτερη και περισσότερο κατσαρή, P4 η τρίχωση είναι τώρα ενήλικου τύπου, ωστόσο η καλυπτόμενη περιοχή είναι μικρότερη των ενηλίκων χωρίς εξάπλωση στην μέση επιφάνεια των μηρών, P5 η τρίχωση είναι τύπου ενήλικος τόσο σε τύπο, όσο και σε ποσότητα-ανεστραμμένο τρίγωνο κλασσικού θήλεος τύπου. 104

106 Αλλαγές στα κορίτσια 4/7 Μέγεθος μήτρας Η αναλογία πυθμένα/τραχήλου αυξάνει λόγω διέγερσης από τα οιστρογόνα και η μήτρα επιμηκύνεται. Ωοθήκες Διαπλατύνονται από <1 σε 2-10 ml. Μικρές κύστες μπορεί να παρουσιαστούν αλλά συνήθως η όψη δεν είναι πολυκυστική. 105

107 Αλλαγές στα κορίτσια 5/7 Το αναπτυξιακό «τίναγμα» (spurt) της εφηβείας εμφανίζεται σε διάφορες χρονικές στιγμές και στα δύο φύλα. Στα κορίτσια, το εφηβικό άλμα ανάπτυξης αρχίζει πριν από την εμφάνιση των δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου. Το άλμα ανάπτυξης των αγοριών εμφανίζεται δύο περίπου χρόνια μετά το αντίστοιχο των κοριτσιών. Το αναπτυξιακό «τίναγμα» στα κορίτσια ξεκινά περίπου στην ηλικία των 10 ετών, ενώ στα αγόρια περίπου στην ηλικία των 12 ετών. Στις ηλικίες των 12 και 13 ετών, τα κορίτσια τείνουν να είναι ψηλότερα σε σύγκριση με τα αγόρια, όμως από τα 13 έτη και μετά, τα αγόρια, κατά μέσο όρο, είναι ψηλότερα από τα κορίτσια -ένα φαινόμενο που διατηρείται στην υπόλοιπη ζωή. 106

108 Αλλαγές στα κορίτσια 6/7 Το μέσο ύψος το οποίο αποκτάται κατά τη διάρκεια του εφηβικού άλματος ανάπτυξης είναι περίπου 28 cm στα αγόρια και 25 cm στα κορίτσια. Η μέση διαφορά των 12,6 cm μεταξύ ανδρών και γυναικών οφείλεται κυρίως στο ψηλότερο ανάστημα των αγοριών κατά την έναρξη του εφηβικού άλματος ανάπτυξης, καθώς και στο αυξημένο ύψος που αποκτά το αγόρι στη διάρκεια της εφηβείας σε σχέση με το κορίτσι. 107

109 Αλλαγές στα κορίτσια 7/7 108

110 Φυσιολογία της ΤSH 1/3 Η TSH είναι μία γλυκοπρωτεΐνη που περιέχει 211 αμινοξέα, εξόζες, εξοζαμίνες και σιαλικό οξύ. Αποτελείται από δύο υπομονάδες την α και την β. Η α υπομονάδα προέρχεται από ένα γονίδιο του χρωμοσώματος 6. Η α υπομονάδα της TSH είναι ακριβώς ίδια σε δομή με την α υπομονάδα της LΗ και της FSH. Η β υπομονάδα της TSH παράγεται από το γονίδιο του χρωμοσώματος 1. Η λειτουργική εξειδίκευση προσφέρεται στην TSH από την β υπομονάδα. 109

111 Φυσιολογία της ΤSH 2/3 Οι δύο υπομονάδες α και β ενώνονται μεταξύ τους μέσα στα θυρεοειδοτρόφα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης. Η ένωση α και β υπομονάδων γίνεται για να ασκηθεί η βιολογική δράση της TSH. Από είδος σε είδος η δομή της TSH ποικίλλει. Παρ' όλα αυτά η TSH από άλλα ζωικά είδη, είναι ενεργή στο ανθρώπινο είδος (διαφορά από GH). 110

112 Φυσιολογία της ΤSH 3/3 Ο TRH του υποθαλάμου αυξάνει την βιολογική δραστικότητα της TSH και φαίνεται πως αλλάζει την προσθήκη υδατανθράκων στο μόριό της. Η βιολογική δράση της TSH είναι περίπου 60'. Η TSH καταστρέφεται κατά μεγάλο μέρος από τα νεφρά και ένα μικρότερο μέρος από το ήπαρ. Η έκκριση της είναι κατά ώσεις. Φαίνεται πως εκκρίνεται κατά μέσο όρο γύρω στις 10 μ.μ. το βράδυ και οι κορυφές η μεγαλύτερη δηλαδή έκκρισή της είναι γύρω στα μεσάνυχτα. Το επίπεδο στο αίμα κατά μέσο όρο είναι 2 μUnits/ml. 111

113 Δράση της TSH 1/3 Εάν η υπόφυση απομακρυνθεί, γνωρίζουμε ότι η θυρεοειδική λειτουργία ελαττώνεται και ο θυρεοειδής αδένας ατροφεί. Επομένως, η TSH είναι απαραίτητη για την κανονική λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα. Όταν η TSH χορηγείται, η θυρεοειδική λειτουργία του αδένα διεγείρεται. Λεπτά μετά από ένεση TSH στον οργανισμό έχουμε 1.Αύξηση στην σύνδεση του ιωδίου μέσα στον θυρεοειδή. 2.Σύνθεση της Τ3 και Τ4 από τις ιωδοτυροσίνες. 3.Έκκριση της θυρεοσφαιρίνης στο κολλοειδές του θυροειδούς και 4.Ενδοκυττάρωση του κολλοειδούς. 112

114 Δράση της TSH 2/3 Μερικές ώρες μετά την ένεση της TSH έχουμε μια αύξηση στην παγίδευση του ιωδίου από την κυκλοφορία, είσοδο στο θυρεοειδή. Εάν χρονίως δίνουμε θεραπεία με TSH, αυτή θα οδηγήσει σιγά-σιγά σε υπερτροφία των κυττάρων και αύξηση του βάρους του θυρεοειδούς αδένος. Με χρόνια διέγερση από TSH, ο θυρεοειδής αδένας μεγενθύνεται και αυτή η μεγέθυνση του θυροειδούς καλείται βρογχοκήλη. 113

115 Δράση της TSH 3/3 Ο υποδοχέας της TSH είναι τυπικός, ερπητοειδής υποδοχέας (serpentine receptor), ο οποίος λειτουργεί μέσω αδενυλκυκλάσης και πρωτεϊνών G όπως ακριβώς ο υποδοχέας της FSH και της LH. Φαίνεται πως έχει μια μεγάλη γλυκοζιωμένη εξωτερική υπομονάδα και μία μικρότερη εσωτερική υπομονάδα. Φαίνεται πως τα θυρεοειδικά κύτταρα έχουν πλήθος υποδοχέων TSH αλλά όχι μόνο. Τα θυρεοειδικά κύτταρα εμπεριέχουν και υποδοχείς και για τον IGF1 και για τον παράγοντα EGF (epidermal growth factor) άρα, παραγόντων οι οποίοι προάγουν το μέγεθος του θυρεοειδούς. 114

116 Ρύθμιση της TSH 1/3 Η διέγερση της TSH γίνεται από τον υποθαλαμικό παράγοντα TRH. Ο υποθαλαμικός παράγοντας TRH είναι τριπεπτίδιο, εκκρίνεται κατά ώσεις και διεγείρει την υποφυσιακή έκκριση της TSH η οποία με την σειρά της διεγείρει τον θυρεοειδή αδένα για να παράγει Τ3 και Τ4. Η Τ3 και Τ4, τα προϊόντα του θυρεοειδούς ασκούν αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση στο επίπεδο της υπόφυσης αλλά και εν μέρει στο επίπεδο του υποθαλάμου. Επομένως ο μεν TRH ρυθμίζει με θετική παλίνδρομη ρύθμιση την TSH, η δε TSH με θετική παλίνδρομη κίνηση τον θυρεοειδή αδένα και ο θυρεοειδής αδένας με αρνητική παλίνδρομη κίνηση μέσω των προϊόντων του, τόσο την έκκριση του TRH όσο και την έκκριση της TSH. 115

117 Ρύθμιση της TSH 2/3 Φαίνεται ότι επίσης άλλες ουσίες συμμετέχουν στην έκκριση της TSH και του TRH όπως το stress το οποίο έχει αρνητική επίδραση στην έκκριση του TRH, η δοπαμίνη και η σωματοστατίνη που αναστέλλουν την έκκριση της TSH σε υποφυσιακό επίπεδο και των γλυκοκορτικοειδών που επίσης αναστέλλουν την έκκριση της TSH. 116

118 Ρύθμιση της TSH 3/3 Το ποσό των θυρεοειδικών ορμονών που είναι απαραίτητο για να διατηρήσει φυσιολογική μεταβολική λειτουργία σε άτομα στα οποία έχει αφαιρεθεί ο θυρεοειδής είναι εκείνο το ποσό των ορμονών που θεωρείται ότι είναι απαραίτητο για να έχουμε κανονικό βασικό μεταβολισμό και είναι εκείνο το οποίο θεωρείται ότι είναι απαραίτητο στο να επιστρέψει η TSH στα φυσιολογικά επίπεδα μετά από μια θυρεοδεκτομή. Στην καθ' ημέρα πράξη η TSH θεωρείται η καλύτερη ορμόνη για την μέτρηση και την εκτίμηση της θυρεοειδικής λειτουργίας. Ο μέσος όρος Τ4 που φέρνει την TSH στα φυσιολογικά επίπεδα είναι περίπου 112 μg την ημέρα και το 80% αυτής της δόσης απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα. 117

119 Η φυσιολογία της ACΤH (φλιοοεπινεφριδιοτρόπος ορμόνη, adrenocorticotropic hormone) Η βασική έκκριση των γλυκοκορτικοειδών των επινεφριδίων αλλά και η απάντηση του οργανισμού όσον αφορά την έκκριση των γλυκοκορτικοειδών σε stress εξαρτάται από την έκκριση της ACTH, ενώ εν αντιθέσει, η έκκριση αλδοστερόνης από την σπειροειδή ζώνη των επινεφριδίων εξαρτάται από την ουσία που καλείται αγγειοτενσίνη ΙΙ (σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης). Φαίνεται πως στην έκκριση των γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια δρουν και άλλες ουσίες όπως η σεροτονίνη, η AVP, το VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Παρόλα αυτά αυτές οι ουσίες δεν προκαλούν απευθείας φυσιολογικό ελεγκτικό μηχανισμό της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών της έκκρισης των επινεφριδίων. 118

120 Ειδική χημεία για την ACΤH 1/7 119 © nutritionandmetabolism.com

121 Ειδική χημεία για την ACΤH 2/7 Το μεγάλο μόριο POMC (προοποιομελανοκορτίνη) είναι η πηγή σημαντικών βιολογικών μορίων. Το POMC διασπάται στις εξής αλύσους: N-Terminal Peptide of Proopiomelanocortin (NPP, or pro-γ- MSH) γ-Melanotropin (γ-MSH) Corticotropin (Adrenocorticotropic Hormone, or ACTH) 120

122 Ειδική χημεία για την ACΤH 3/7 α-Melanotropin (α-Melanocyte-Stimulating Hormone, or α- MSH) Corticotropin-like Intermediate Peptide (CLIP) β-Lipotropin (β-LPH) Lipotropin Gamma (γ-LPH) β-Melanotropin (β-MSH) β-Endorphin [Met]Enkephalin 121

123 Ειδική χημεία για την ACΤH 4/7 Η ACTH είναι ένα πολυπεπτιδικό μόριο μιας αλυσίδας και περιλαμβάνει 39 αμινοξέα. Προέρχεται από ένα ιδιαίτερο μόριο που συντίθεται μέσα στα κορτικοτρόφα κύτταρα της πρόσθιας υπόφυσης και το οποίο καλείται προ-οποιο-μελανοκορτίνη (POMC). Από αυτό το μόριο προέρχεται η ACTH ως εξής: Από το μεγάλο μόριο που καλείται προ-οποιο­μελανοκορτίνη περιέχονται μέσα σ' αυτό ορισμένες ουσίες γνωστές σαν γ ­MSH, ACTH και β-LPH. Τα πρώτα αμινοξέα του POMC αποτελούν το signal πεπτίδιο (Ν terminal η pro-γ-MSH). Η υδρόλυση του μεγάλου αυτού μορίου των κορτικοτρόφων κυττάρων οδηγεί στην δημιουργία ενός ανεξάρτητου μορίου της ACTH με 39 αμινοξέα, ενός ανεξαρτήτου μορίου της β-LΡΗ και ενός κομματιού που καλείται terminal. 122

124 Ειδική χημεία για την ACΤH 5/7 Από το terminal κομμάτι προέρχεται η ουσία γ-MSH με υδρόλυση, από την ίδια την ACTH μπορεί να προκύψει η α - MSH, και ένα πεπτίδιο που καλείται clip και από την β - LΡΗ προέρχεται η γ-LΡΗ και β ­ενδορφίνη. Από την γ - LΡΗ και την β-ενδορφίνη παράγεται η β-MSH και οι μετεγκεφαλίνες. Για τον ρόλο της β-LΡΗ της γ-LΡΗ, της α-MSH, της β-MSH καθώς και του clip στον άνθρωπο δεν γνωρίζουμε ποιοι είναι οι βιολογικοί όροι. Οι β-ενδορφίνες και οι μετεγκεφαλίνες συμμετέχουν στο σύστημα τωνοποιοειδών Αφού δημιουργηθεί η ACTH εκκρίνεται ως πολυπεπτιδικό μόριο με αμινοξέα από το μεγάλο αυτό μόριο, το POMC. 123

125 Ειδική χημεία για την ACΤH 6/7 Αφού δημιουργηθεί η ACTH εκκρίνεται ως πολυπεπτιδικό μόριο με αμινοξέα από το μεγάλο αυτό μόριο, το POMC. Τα πρώτα 23 αμινοξέα στην αλυσίδα της ACTH φαίνεται πως είναι τα απαραίτητα για την δραστικότητα του μορίου και είναι ίδια σε όλα τα είδη του ζωικού βασιλείου. Τα αμινοξέα φαίνεται ότι απλώς σταθεροποιούν το μόριο και ποικίλουν από είδος σε είδος. Φαίνεται πως η κάθε ACTH μπορεί να είναι δραστική στο άλλο είδος, εν αντιθέσει με την αυξητική ορμόνη που είναι δραστική μόνο στο είδος που παράγεται, μόνο που η ACTH μπορεί, ακριβώς κι επειδή, κάθε μόριο της σε άλλο είδος έχει και διαφορετική ποικιλία να προκαλέσει αντιγονικές ιδιότητες σε άλλα είδη. 124

126 Ειδική χημεία για την ACΤH 7/7 Η ACTH έχει χρόνο ημισείας ζωής περίπου 10'. Το μεγάλο μόριο POMC φαίνεται πως δεν παράγεται μόνο στην υπόφυση αλλά έχει βρεθεί και στον υποθάλαμο και σε άλλα μέρη του εγκεφάλου και στους πνεύμονες και στο γαστρεντερικό αλλά και στον πλακούντα. 125

127 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 1/10 Όταν κάνουμε υποφυσεκτομή, αυτή μέσα σε μία ώρα οδηγεί στην ελάττωση της σύνθεσης και της έκκρισης των γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια των ειδών. Αλλά μόλις χορηγήσουμε ACTH ενέσιμη εκ των έξω, αμέσως μέσα σε λίγη ώρα η έκκριση των γλυκοκορτικοειδών αυξάνεται και σύντομα επιτυγχάνεται ένα maximum απαντητικότητας. Φαίνεται ότι η ACTH αυξάνει και την ευαισθησία των επινεφριδίων σε επόμενες δόσεις ACTH. Επομένως η ACTH είναι απαραίτητη για την ρύθμιση και την έκκριση των στεροειδών των επινεφριδίων και συγκεκριμένα ιδιαίτερα της κορτιζόλης και των ανδρογόνων. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν αρνητική επίδραση και εμποδίζουν την ίδια την έκκριση της ACTH. 126

128 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 2/10 Ρυθμός Η ACTH εκκρίνεται σε ώσεις και κατά κύματα κατά την διάρκεια της ημέρας. Η κορτιζόλη ακολουθεί τον ρυθμό της ACTH και τείνει να ανυψώνεται και να πέφτει σε απάντηση με αυτά τα κύματα. Στους ανθρώπους αυτές οι ώσεις έκκρισης της ACTH είναι πολύ πιο συχνές στις πρώτες πρωινές ώρες και το 75% της καθημερινής παραγωγής κορτιζόλης παράγεται μεταξύ 4-10 το πρωί. 127

129 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 3/10 Οι ώσεις της ACTH είναι πολύ λιγότερες στην διάρκεια του απογεύματος. Φαίνεται ότι ο ρυθμός της ACTH είναι πολύ ισχυρός και διατηρείται ακόμα εάν το άτομο μετακινηθεί από το ένα ημισφαίριο στο άλλο όπου η αλλαγή των ωρών τείνει να φέρει τη νύκτα μέρα. Ο ρυθμός της έκκρισης της ACTH φαίνεται να διατηρείται και σε άτομα τα οποία έχουν επινεφριδιακή ανεπάρκεια και παίρνουν δόσεις γλυκοκορτικοειδών έξωθεν. Δεν επηρεάζεται εύκολα από το stress, από τραυματικές εμπειρίες και από αλλαγή κλίματος. 128

130 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 4/10 Ακόμα και αν επιμηκυνθεί η μέρα πειραματικά πάνω από 24 ώρες στην αρχή ο επινεφριδιακός ρυθμός δεν επιμηκύνεται και μόνο μετά από καιρό υφίσταται μεταβολές. Θεωρείται ότι ο βιολογικός ρυθμός της έκκρισης της ACTH είναι συνδεδεμένος με το βιολογικό ρολόι το οποίο εδράζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου και ρυθμίζεται και από την έκκριση του CRH (corticotrophin releasing hormone) (βλ επίσης μελατονίνη). Η ώθηση της ACTH σε υγιή άτομα είναι περίπου κατά την διάρκεια του πρωινού της τάξης των 25 pg/ml. 129

131 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 5/10 Η μέτρηση στο αίμα της ACTH είναι δύσκολη δεδομένου ότι το πεπτίδιο τείνει να αποσυντίθεται γρήγορα και να μην προσμετράται το ακριβές ποσό. Έχουν βρεθεί ειδικοί τύποι μετρήσεων και ειδικοί τύποι σωλήνων ώστε να διατηρείται το μόριο περισσότερο ενώ μεταφέρεται στο εργαστήριο με πάγο ώστε να μην αποσυντεθεί και οι τιμές της ACTH στο αίμα να βρίσκονται σε ψευδώς αρνητικά επίπεδα. Φαίνεται ότι κατά τη διάρκεια του stress, η ACTH εκκρίνεται σε πολύ περισσότερα ποσά ούτως ώστε να αυξήσει την παραγωγή των γλυκοκορτικοειδών στο ποσοστό απαραίτητο ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη απαντητικότητα. Η αύξηση της ACTH για να αντιμετωπίζει πάντοτε τις ανάγκες του οργανισμού γίνεται με τη βοήθεια του υποθαλάμου. Ο υποθάλαμος εκκρίνει τον παράγοντα CRH. 130

132 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 6/10 Ο υποθαλαμικός CRH εκκρίνεται από την μέση εξοχή και μεταφέρεται μέσω του πυλαίου υποφυσιακού συστήματος στην πρόσθια υπόφυση όπου δρα στα κορτικοτρόφα κύτταρα και διεγείρει την έκκριση της ACTH. Διάφορα ερεθίσματα διεγείρουν την έκκριση του CRH από τα ψυχογενή έως χειρουργικά stress μέχρι διάφορες άλλες ουσίες. Συγκεκριμένα, συγκινησιογόνοι παράγοντες, τραύματα διεγείρουν την έκκριση του CRH και αυτός ασκεί θετική παλίνδρομη ρύθμιση για την έκκριση της ACTH. 131

133 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 7/10 Η ACTH παραγόμενη από την επίδραση του CRH, δρα στα επινεφρίδια και προκαλεί θετική παλίνδρομη ρύθμιση για την έκκριση των γλυκοκορτικοειδών. Όμως η παραγωγή των γλυκοκορτικοειδών ασκεί αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση τόσο στο επίπεδο της υπόφυσης ώστε να αναστέλλεται η έκκριση της ACTH όσο και στο επίπεδο του υποθαλάμου ώστε να αναστέλλεται η έκκριση του CRH. Έτσι καταλήγουμε ότι μια αύξηση των ελεύθερων γλυκοκορτικοειδών δρα ανασταλτικά στην έκκριση της ACTH ενώ μια ελάττωση των επιπέδων των γλυκοκορτικοειδών θα διεγείρει την έκκριση της ACTH. 132

134 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 8/10 Φαίνεται ότι ο ρυθμός έκκρισης της ACTH είναι το άθροισμα δύο αντίθετων δυνάμεων. Πρώτον, τα νευρικά ερεθίσματα τα οποία έρχονται από την μέση εξοχή, μέσω CRH, και δεύτερον τα φρένα που ασκούν τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνοντας και ελαττώνοντας την έκκριση της ACTH ανάλογα με τα επίπεδά τους. Παράλληλα νευρομεταβιβαστές από τα ανώτερα κέντρα του εγκεφάλου ρυθμίζουν την έκκριση της ACTH και συγκεκριμένα θετικά δρουν η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη οι οποίοι ουσιαστικά διεγείρουν την έκκριση του CRH για να εκκριθεί η ACTH. 133

135 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 9/10 Συνοψίζοντας, οι δράσεις της ACTH είναι περιληπτικά οι εξής: Συνθέτει και εκκρίνει την ορμόνη κορτιζόλη και τα ανδρογόνα από την χοληστερίνη η οποία μετατρέπεται σε πρεγνενολόνη αρχίζοντας το μονοπάτι της ενζυμικής σύνθεσης στεροειδών. Γνωρίζουμε ότι η στεροειδογένεση στα επινεφρίδια δεν χρειάζεται την ACTH αφότου η χοληστερίνη μετατραπεί στα επινεφρίδια σε πρεγνενολόνη. Τα επόμενα ενζυματικά βήματα φαίνεται ότι γίνονται ταχύτατα. 134

136 Δράση της ACTH στα επινεφρίδια 10/10 Φαίνεται επίσης ότι η ACTH έχει και δευτερογενή δράση. Προκαλεί λιπολυτική δράση και απελευθερώνει λιπαρά οξέα σε μικρότερο βέβαια βαθμό απ' ότι η αυξητική ορμόνη. Ενδεχομένως να δρα στην μελανογένεση στους ανθρώπους (αν και αυτό είναι άγνωστο) καθώς και στην συμπεριφορά τουλάχιστον στα ζώα. Επίσης γνωρίζουμε ότι η αλδοστερόνη μπορεί να επηρεάζεται σε μικρό μόνο βαθμό από την ACTH. Η έκκριση της δεν χρειάζεται τόσο την ACTH όσο χρειάζεται την αγγειοτενσίνη. 135

137 Ορμόνες της οπίσθιας υπόφυσης Η οπίσθια υπόφυση (pars nevrosa), εκκρίνει δύο ορμόνες μόνο, την ωκυτοκίνη και την αργινίνη βαζοπρεσσίνη ή AVP ή αντιδιουρητική ή ADH. Και οι δύο αυτές ορμόνες είναι οκταπεπτίδια δηλαδή πολύ μικρότερου μοριακού βάρους απ' ότι οι ορμόνες της πρόσθιας υπόφυσης οι οποίες είναι πρωτεΐνες. Τόσο η αργινίνη - βαζοπρεσσίνη όσο και η ωκυτοκίνη ανακαλύφθηκαν από τον ίδιο ερευνητή τον du Vigneaud. Η μεν ωκυτοκίνη το 1949, η δε αργινίνη βαζοπρεσσίνη το 1951 και απομονώθηκε το

138 Ωκυτοκίνη Για την ωκυτοκίνη γνωρίζουμε μόνο ότι χρειάζεται σε ορισμένες περιπτώσεις στον άνθρωπο. Είναι οκταπεπτίδιο, παράγεται από τα νευρικά κύτταρα επομένως είναι ορμόνη που παράγεται από νευρικό κύτταρο των πυρήνων του υποθαλάμου (νευροορμόνη) και μεταφέρεται μ' ένα μεγάλο μόριο που καλείται νευροφυσίνη 2. Προκειμένου να ασκήσει τη δράση της η ωκυτοκίνη αποσπάται από την νευροφυσίνη 2 και παραμένει οκταπεπτίδιο. Η ωκυτοκίνη χρειάζεται μόνο για την βοήθεια της έκκρισης του γάλακτος που έχει παράγει η προλακτίνη από τον μαστό στην διάρκεια του θηλασμού καθώς επίσης και στην διάρκεια του τοκετού που βοηθά τις συσπάσεις της εγκύμονος μήτρας. 137

139 Η αργινίνη βαζοπρεσσίνη 1/3 Η AVP παράγεται από τα νευρικά κύτταρα του υποθαλάμου δηλαδή από νευρώνες πυρήνων του υποθαλάμου και συγκεκριμένα του παρακοιλιακού πυρήνα και του υπεροπτικού πυρήνα του υποθαλάμου. Ερεθίσματα τα οποία διεγείρουν την έκκρισή της είναι η αύξηση της ωσμωτικότητας του αίματος η οποία δρα μέσω ωσμοϋποδοχέων διεγείροντας τον υπεροπτικό πυρήνα. Άλλο ερέθισμα που προκαλεί έκκριση της αργινίνης βαζοπρεσσίνης είναι η ελάττωση του όγκου του αίματος ο οποίος δρα θετικά διεγείροντας τον παρακοιλιακό και τον υπεροπτικό πυρήνα για την παραγωγή και έκκριση της αργινίνης - βαζοπρεσσίνης στο αίμα. 138

140 Η αργινίνη βαζοπρεσσίνη 2/3 Αρνητικά ερεθίσματα φαίνεται πως είναι τα ψυχολογικά ερεθίσματα καθώς και η αύξηση του όγκου του αίματος. Η πτώση της πίεσης του αίματος δρα θετικά στην έκκριση αργινίνης - βαζοπρεσσίνης μέσω μηχανο-υποδοχέων. Θετικά φαίνεται πως δρα στην έκκριση αργινίνης βαζοπρεσσίνης η νικοτίνη εν αντιθέσει με το αλκοόλ που φαίνεται πως δρα αρνητικά. Φυσικά τα ψυχολογικά ερεθίσματα, η νικοτίνη, το αλκοόλ είναι δευτερεύοντα ερεθίσματα στην ρύθμιση της έκκρισης της ΑVP, ενώ τα κυριότερα ερεθίσματα παραμένουν η ωσμοτικότητα, ο όγκος του αίματος καθώς και η αρτηριακή πίεση. 139

141 Η αργινίνη βαζοπρεσσίνη 3/3 Συμπερασματικά θα μπορούσαμε να πούμε ότι αυξάνουν την έκκριση της ΑVP, η όρθια στάση, η πτώση της πιέσεως, η αύξηση της ωσμωτικότητας, η υποογκαιμία, η καρδιακή ανεπάρκεια, ερεθίσματα κεντρικής αιτιολογίας. Εν αντιθέσει, υπερέκκριση της ΑVP παθολογικού τύπου μπορούν να προκαλέσουν υποθαλαμικές βλάβες, εγκεφαλικές βλάβες, βλάβες των πνευμόνων, όγκοι, διάφορα φάρμακα, ο υποθυρεοειδισμός και άλλα φάρμακα όπως η νικοτίνη, η μορφίνη, η καρβαμαζεπίνη κ.α. 140

142 Ανατομικές σχέσεις της υπόφυσης 141 “Hypophyseal gland” από Anatomist90 διαθέσιμη με άδεια CC BY-SA 3.0Hypophyseal glandAnatomist90CC BY-SA 3.0

143 Τέλος Ενότητας

144 Σημειώματα

145 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Αθήνας, Μαρία Βενετίκου Μαρία Βενετίκου. «Παθολογία Ενδοκρινών Αδένων. Ενότητα 4: Ενδοκρινικό Σύστημα - Φυσιολογία Υπόφυση». Έκδοση: 1.0. Αθήνα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: ocp.teiath.gr.ocp.teiath.gr 144

146 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά, Μη Εμπορική Χρήση Παρόμοια Διανομή 4.0 [1] ή μεταγενέστερη, Διεθνής Έκδοση. Εξαιρούνται τα αυτοτελή έργα τρίτων π.χ. φωτογραφίες, διαγράμματα κ.λ.π., τα οποία εμπεριέχονται σε αυτό. Οι όροι χρήσης των έργων τρίτων επεξηγούνται στη διαφάνεια «Επεξήγηση όρων χρήσης έργων τρίτων». Τα έργα για τα οποία έχει ζητηθεί άδεια αναφέρονται στο «Σημείωμα Χρήσης Έργων Τρίτων». [1] Ως Μη Εμπορική ορίζεται η χρήση: που δεν περιλαμβάνει άμεσο ή έμμεσο οικονομικό όφελος από την χρήση του έργου, για το διανομέα του έργου και αδειοδόχο που δεν περιλαμβάνει οικονομική συναλλαγή ως προϋπόθεση για τη χρήση ή πρόσβαση στο έργο που δεν προσπορίζει στο διανομέα του έργου και αδειοδόχο έμμεσο οικονομικό όφελος (π.χ. διαφημίσεις) από την προβολή του έργου σε διαδικτυακό τόπο Ο δικαιούχος μπορεί να παρέχει στον αδειοδόχο ξεχωριστή άδεια να χρησιμοποιεί το έργο για εμπορική χρήση, εφόσον αυτό του ζητηθεί.

147 Επεξήγηση όρων χρήσης έργων τρίτων 146 Δεν επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου, παρά μόνο εάν ζητηθεί εκ νέου άδεια από το δημιουργό. © διαθέσιμο με άδεια CC-BY διαθέσιμο με άδεια CC-BY-SA διαθέσιμο με άδεια CC-BY-NC-SA διαθέσιμο με άδεια CC-BY-NC Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου και η δημιουργία παραγώγων αυτού με απλή αναφορά του δημιουργού. Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού, και διάθεση του έργου ή του παράγωγου αυτού με την ίδια άδεια. Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού. Δεν επιτρέπεται η εμπορική χρήση του έργου. Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού και διάθεση του έργου ή του παράγωγου αυτού με την ίδια άδεια. Δεν επιτρέπεται η εμπορική χρήση του έργου. διαθέσιμο με άδεια CC-BY-ND Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού. Δεν επιτρέπεται η δημιουργία παραγώγων του έργου. διαθέσιμο με άδεια CC-BY-NC-ND Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου με αναφορά του δημιουργού. Δεν επιτρέπεται η εμπορική χρήση του έργου και η δημιουργία παραγώγων του. διαθέσιμο με άδεια CC0 Public Domain διαθέσιμο ως κοινό κτήμα Επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου, η δημιουργία παραγώγων αυτού και η εμπορική του χρήση, χωρίς αναφορά του δημιουργού. χωρίς σήμανσηΣυνήθως δεν επιτρέπεται η επαναχρησιμοποίηση του έργου.

148 Διατήρηση Σημειωμάτων Οποιαδήποτε αναπαραγωγή ή διασκευή του υλικού θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει:  το Σημείωμα Αναφοράς  το Σημείωμα Αδειοδότησης  τη δήλωση Διατήρησης Σημειωμάτων  το Σημείωμα Χρήσης Έργων Τρίτων (εφόσον υπάρχει) μαζί με τους συνοδευόμενους υπερσυνδέσμους. 147

149 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στo πλαίσιo του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο ΤΕΙ Αθηνών» έχει χρηματοδοτήσει μόνο την αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους. 148


Κατέβασμα ppt "Παθολογία Ενδοκρινών Αδένων Ενότητα 4: Ενδοκρινικό Σύστημα - Φυσιολογία Υπόφυση Mαρία Bενετίκου, MD, MSc, DipEndo, PhD, Ιατρός ενδοκρινολόγος, καθηγήτρια."

Παρόμοιες παρουσιάσεις


Διαφημίσεις Google