ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ

ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ Α΄ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΘΝΙΚΟΥ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΛΑΪΚΟ» ΑΘΗΝΑ Μαρίνα Π. Σιακαντάρη Επ. Καθηγήτρια

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Ορισμός-Συχνότητα Πρωτοπαθή NHL ΓΕΣ: κύριο φορτίο νόσου στον πεπτικό σωλήνα Σπάνια νόσος: 1-4% των κακοηθειών στομάχου, λεπτού και παχέος εντέρου Διαφορετική προσέγγιση και αντιμετώπιση από το αδενοκαρκίνωμα ΓΕΣ

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Προδιαθεσικοί παράγοντες Λοίμωξη από Helicobacter pylori Ανοσοκαταστολή (συγγενή σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας, χρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία) Αυτοάνοσα νοσήματα Λοίμωξη HIV Κοιλιοκάκη Φλεγμονώδη νοσήματα εντέρου;

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Παθογένεια Ι Συσχετισμός H.pylori γαστρίτιδας και λεμφώματος MALT: οι περισσότεροι ασθενείς έχουν προηγηθείσα γαστρίτιδα από H.p Η θεραπεία εκρίζωσης ακολουθείται από ύφεση του λεμφώματος σε ικανό ποσοστό ασθενών Ταυτόσημος νεοπλασματικός κλώνος σε γαστρικές βιοψίες ασθενών με Hp γαστρίτιδα και σε βιοψίες των ίδιων ασθενών με λέμφωμα που αναπτύχθηκε μετά από αρκετά χρόνια

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Παθογένεια ΙΙ Συσχετισμός H.pylori γαστρίτιδας και λεμφώματος MALT: Ο μικροοργανισμός διευκολύνει τον πολλαπλασιασμό των λεμφωματικών κυττάρων (strain specific effect) Hp T-λεμφοκύτταρα +κυττοκίνεςΒ-λεμφοκύτταραμονοκλωνικός πληθυσμός Β-λεμφοκυττάρωνΒ-λέμφωμα

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση H.pylori Ι Μη ενδοσκοπικές μέθοδοι Ι ανίχνευση αντισωμάτων στον ορό με τη μέθοδο ELISA (IgG, IgA) με ευαισθησία 90-100% και ειδικότητα 76-96%. Δεν διακρίνει προσφάτως θεραπευθείσα από ενεργό λοίμωξη. Πρακτικά για ασθενείς που ζουν σε περιοχές με χαμηλή επίπτωση H. pylori ή σε όσους δεν μπορούν να διακόψουν αντιεκκριτική θεραπεία

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση H.pylori ΙΙ Μη ενδοσκοπικές μέθοδοι ΙΙ Δοκιμασία αναπνοής ουρίας με 13C ή 14C (CUB test). Υδρόλυση της ουρίας από το H pylori σε CO2 και NH3. Ο ασθενής λαμβάνει σεσημασμένο ισότοπο C peros. Το CO2 μετράται στον εκπνεόμενο αέρα Ανιχνεύει ενεργό λοίμωξη. Η ευαισθησία μειώνεται με τη σύγχρονη χορήγηση αναστολέων αντλίας πρωτονίων ή βισμουθίου και αντιμικροβιακώνμείωση φορτίου μικροβίων ή δραστικότητας ουρεάσης Ευαισθησία: 88-95%, ειδικότητα: 95-100% Αντιγόνο κοπράνων με πολυκλωνικό ή μονοκλωνικό αντίσωμα Ευαισθησία: 94%, ειδικότητα: 86% 8

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση H.pylori ΙΙΙ Ενδοσκοπικές μέθοδοι μέθοδος ουρεάσης: γρήγορη, οικονομική, αξιόπιστη με μειονέκτημα τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα κατά τη θεραπεία με αναστολείς αντλίας πρωτονίων Τροποποιημένη χρώση Giemsa σε ιστολογικές τομές. Μέθοδος με μεγάλη ειδικότητα, ταυτόγχρονη πλήρης εκτίμηση της νόσου. Απαιτεί εμπειρία. Καλλιέργειες γαστρικού ιστού: σε λίγα διαγνωστικά κέντρα, χρονοβόρος διαδικασία όμως απαραίτητη για την ανάδειξη στελεχών ανθεκτικών στη κλαριθρομυκίνη

Σύστημα Musshoff για το λέμφωμα στομάχου (Τροποποίηση Ann Arbor) ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Σταδιοποίηση Ι Σύστημα Musshoff για το λέμφωμα στομάχου (Τροποποίηση Ann Arbor)

Τροποποιημένο Σύστημα Blackledge ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Σταδιοποίηση ΙI Τροποποιημένο Σύστημα Blackledge

Διάγνωση-Ενδοσκόπηση Ι ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση-Ενδοσκόπηση Ι Η ενδοσκόπηση με την πλήρη χαρτογράφηση του στομάχου είναι η μέθοδος εκλογής για τη διάγνωση του λεμφώματος στομάχου. Δίνει πληροφορίες για την ‘οριζόντια’ έκταση της νόσου Συνήθης μορφολογία: υπερτροφία γαστρικών πτυχών, οζώδεις, ελκωτικές ,πολυποειδείς, διηθητικές βλάβες, που δύσκολα διακρίνονται από τον γαστρικό καρκίνο

Διάγνωση-Ενδοσκόπηση ΙI ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση-Ενδοσκόπηση ΙI Υπερτροφία γαστρικών πτυχών: Χρόνια γαστρίτις-λεμφοζιδιακή υπερπλασία (40%) Καλοήθεις όγκοι (16%) Κακοήθεια (12%) Zollinger-Ellison (10%) Νόσος Menetrier (8%) 13

Διάγνωση-Ενδοσκόπηση III ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση-Ενδοσκόπηση III Ιστολογική εξέταση βιοψιών Ανοσοϊστοχημεία Λήψη υλικού για επιπρόσθετες εξετάσεις: - κ/α ιστού για Η.p και αντιβιόγραμμα - λήψη νωπού ιστού για μοριακή μελέτη - μελέτη της IgH αναδιάταξης με PCR - αναδιάταξη API2/MALT1 - RNA για t(11;18) με FISH

Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα Ι ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα Ι Η μέθοδος προσφέρει πληροφορίες για την ‘κάθετη’ έκταση νόσου στο τοίχωμα του στομάχου Μπορεί να προβλέψει ιστολογικά χαρακτηριστικά Εντοπίζει τη διήθηση περιοχικών λεμφαδένων Συμβάλλει στη παρακολούθηση για την υποστροφή της βλάβης

Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα ΙΙ ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα ΙΙ Aκριβής περιγραφή της ενδοτοιχωματικής διήθησης 90-100% Ευαισθησία 67% στη διάκριση βλεννογονίων- υποβλενογονίων βλαβών και 83% στη διάκριση διηθήσεων μυϊκού από τον ορογόνο χιτώνα Fujishima H et al, Am J Gastroenterol 1991. Fischbach W et al, Gastroinest Endosc 2002

Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα ΙΙΙ ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα ΙΙΙ Mendelson RM, Austral Radiol 2005

Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα IV ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση Ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα IV Mendelson RM, Austral Radiol 2005

Διάγνωση – Παρακολούθηση ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση – Παρακολούθηση

Διάγνωση - Αξονική Τομογραφία ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση - Αξονική Τομογραφία Mendelson RM, Austral Radiol 2005

Διάγνωση - Μαγνητική Τομογραφία ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Διάγνωση - Μαγνητική Τομογραφία

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία Ι

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία ΙΙ Συνολική Επιβίωση Ασθενών με MALT NHL Thieblemont et al, Blood 2000

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία ΙΙΙ Επιβίωση Χωρίς Επιδείνωση Ασθενών με MALT NHL Thieblemont et al, Blood 2000

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία ΙV Σήμερα, για το NHL στομάχου MALT επικρατεί η τάση συντηρητικής θεραπείας, ειδικά σε εντοπισμένη νόσο (στάδιο Ι). Προτείνεται η εκρίζωση του H.pylori, επί ανεύρεσής του, ως μόνη αρχική θεραπεία και στη συνέχεια, επί παραμονής νόσου, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή συνδυασμός

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία V Εκρίζωση H. pylori. Περίπου 50% των ασθενών εμφανίζουν πλήρη ύφεση (ΠΥ) με διάμεσο χρόνο επίτευξης της ΠΥ από την έναρξη της αγωγής 5 μήνες (3-18). Μοριακή ύφεση 46% μέχρι και 2 έτη μετά την ιστολογική ΠΥ ~15% υποτροπή Για τους ασθενείς που αποτυγχάνουν στην αντιελικο-βακτηριδιακή αγωγή ή είναι H. pylori (-), δεν υπάρχει ενιαία θεραπευτική στρατηγική.

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία VΙ Χειρουργική θεραπεία: - Παλαιότερα ήταν η θεραπεία εκλογής - 5-ετής συνολική επιβίωση 95% για το στάδιο ΙΕ και 82% για ΙΙΕ ανεξάρτητα αν οι ασθενείς έχουν μόνο χειρουργηθεί ή έλαβαν συμπληρωματική ακτινοθεραπεία ή μόνο χημειοθεραπεία - 8-10% περιεγχειρητική θνητότητα - Μετεγχειρητικές επιπλοκές: Σύνδρομο Dumping, απώλεια βάρους, δυσαπορρόφηση - Υποτροπή στο κολόβωμα του στομάχου

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία VΙΙ EXE ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ ΣΤΑΔΙΩΝ Ι ΚΑΙ ΙΙ Int J. Radiation Oncology Biol Phys , 2000

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ MALT Θεραπεία VΙΙΙ ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ ΣΤΑΔΙΩΝ Ι ΚΑΙ ΙΙ Int J. Radiation Oncology Biol Phys, 2000

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Treatment ΙX Chemotherapy is not adequately evaluated in randomized studies Chlorambucil resulted in CR in 58-75% of cases that did not respond to antibiotics GELA, Am J Gastroenter 2002: 292-7 Hammel et al, J Clin Oncol 1995: 2524-9

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Treatment X

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Treatment XI Due to the B-cell origin of MALT lymphomas, immunotherapy with monoclonal antibodies is an interesting option Limited data in the literature Anti- CD20 monotherapy leads to CR~50% of patients with advanced stage MALT lymphomas Raderer M et al, Oncology 2003

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Trial profile British J Haematol, 2008

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Recurrence/Progression British J Haematol, 2008

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Progression Free Survival British J Haematol, 2008

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Overall Survival British J Haematol, 2008

GASTRIC MALT LYMPHOMAS Θεραπεία Πρωτόκολλο IELSG 19 Τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέτη χλωραμβουκίλης vs χλωραμβουκίλης + Rituximab σε εξωλεμφαδενικά NHL τύπου MALT Στη διάγνωση ή υποτροπή μετά από τοπική θεραπεία ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ Βραχίονας Α Χλωραμβουκίλη 6mg/m2/d. p.o. (Εβδομάδες 1-6, 9-10, 13-14, 17-18, 21-22) Βραχίονας Β Χλωραμβουκίλη όπως στο βραχίονα Α + Rituximab 375mg/m2 I.v. (Ημέρες 1,8,15,22,56,84,112,140)

MALT GASTRIC LYMPHOMAS

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Zucca et al, JCO 2013

MALT GASTRIC LYMPHOMAS

MALT GASTRIC LYMPHOMAS

MALT GASTRIC LYMPHOMAS Treatment XII

Θεραπευτική Στρατηγική Λεμφώματος Στομάχου MALT H.p Επιδείνωση αντιβιοτικά Αποτυχία ή H.p (-) Συνδ. φαρμάκων +/- ΑΚΘ Λέμφωμα ΠΥ Χλωραμβουκίλη + Rituximab για 6 μήνες Παρακολούθηση με ενδοσκόπηση, ιστολογική και μοριακή μελέτη κάθε 6 μήνες ΜΥ ή ΣΝ  αντι-CD20 ΠΥ Παρακολούθηση

ΛΕΜΦΩΜΑ ΣΤΟΜΑΧΟΥ ΔΙΑΧΥΤΟ ΑΠΟ Β ΜΕΓΑΛΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Treatment of Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) Treatment of DLBCL remains controversial Retrospective studies of chemotherapy as monotherapy exhibit equivalent results to surgery plus chemotherapy IPI score is proved to be the most independent and powerful prognostic factor for the outcome of DLBCLs

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Treatment of Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) Ο Διεθνής Προγνωστικός Δείκτης (IPI) συμπεριλαμβάνει τις μεταβλητές: - ηλικία >60 έτη - αύξηση τιμής LDH - κατάσταση ικανότητος >1 - στάδιο νόσου ΙΙΙ-IV - αριθμός εξωλεμφαδενικών εστιών >1 Cortelazzo S et al, Ann Oncol 1999 International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM 1993

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Treatment II Overall Survival of Patients with DLBCL according to IPI

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Treatment III Event free survival according to treatment (589 pts) Aviles A, Ann Surg 2004

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Treatment IV Overall survival according to treatment Aviles A, Ann Surg 2004

CHOP Alone Compared With CHOP Plus Radiotherapy for Localized Aggressive Lymphoma in Elderly Patients: A Study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. JCO.2006.07.0722 CHOP plus radiotherapy did not provide any advantage over CHOP alone for the treatment of low-risk localized aggressive lymphoma in elderly patients.

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS CHOP vs Rituximab-CHOP (OS) Leopardo D, 2010

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS CHOP vs Rituximab-CHOP (DFS) Leopardo D, 2010

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΕΝΤΕΡΟΥ

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas The main histological subtype is DLΒCL T cell lymphomas are extremely rare and almost exclusively in the small intestine. Survival of T cell intestinal lymphomas is poor. (40% of patients do not complete the scheduled treatment ) (Pellatt J et al Ann Hematol 2002)

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Λέμφωμα εντέρου από Τ-λεμφοκύτταρα συνδεόμενο με εντεροπάθεια (EATCL) EATL συνδέεται με κοιλιοκάκη , ανθεκτική ή όχι σε δίαιτα ελεύθερης γλουτένης Υψηλότερο ποσοστό ανάπτυξης EATL σε RCDII (μονοκλωνικά IEL) 20-40% δεν γνωρίζουν την εντεροπάθεια Διάγνωση επείγουσα διεγχειρητικώς (διάτρηση, απόφραξη, αιμορραγία )

Λέμφωμα εντέρου από Τ-λεμφοκύτταρα συνδεόμενο με εντεροπάθεια (EATCL) 5ετής επιβίωση 60% στο λέμφωμα σχετιζόμενο με κοιλιοκάκη ανταποκρινόμενη στη δίαιτα ελεύθερης γλουτένης (RCDI) και 0% στην ανθεκτική Εντατική θεραπεία συμβάλλει στην επιβίωση Συνδυασμός χειρουργικής και χημειοθεραπείας υπερέχει της χημειοθεραπείας ως μονοθεραπείας (debulking surgery) Μεγαθεραπεία + ASCT > ΧΜΘ (διάμεση επιβίωση 10-50 μήνες) Sieniawski M et al, Blood 2010 Malamut G et al, Digestive and Liver Disease 2013

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ EATCL Malamut G et al, Digestive and Liver Disease 2013

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Λέμφωμα εντέρου IPSID 1976: Ανοσοϋπερπλαστική νόσος λεπτού εντέρου (WHO) Περιέλαβε το μεσογειακό λέμφωμα και τη νόσο α-αλύσεων με κοινά επιδημιολογικά, ανοσολογικά και παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Σήμερα αποτελεί υποκατηγορία MALT λεμφώματος (ανεξάρτητα από τον τύπο παραγόμενης ανοσοσφαιρίνης)

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Λέμφωμα εντέρου IPSID ΙΙ Economidou I et al, Eur J Gastr and Hepatol 2006

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Λέμφωμα εντέρου IPSID ΙΙΙ Ατροφία βλεννογόννου και διήθηση από άωρα πλασματοκύτταρα Economidou I et al, 2006

ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ Λέμφωμα εντέρου IPSID IV Συσχετισμός με Cambylobacter jejuni Σε αρχικό στάδιο, υποστροφή νόσου με αντιμικροβιακή αγωγή (τετρακυκλίνη + μετρονιδαζόλη) Αν μετά από 6 μήνες χορήγησης αντιβιοτικών δεν επιτευχθεί CR, συστηματική ΧΜΘ (CHOP) Σε προχωρημένα στάδια, νόσος με πτωχή πρόγνωση (5ετής επιβίωση 67%)

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Follicular Lymphoma Primary follicular GI lymphomas <7% of extranodal GI lymphomas Prognosis and therapy remain unknown Small bowel is infiltrated more often Polypoid lesions as in mantle cell lymphomas

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Follicular lymphomas Tari A et al, World J Gastroenterol 2013

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Follicular Lymphoma Με τις μοντέρνες τεχνικές ενδοσκόπησης (με κάψουλα και διπλού μπαλονιού), επιτυγχάνεται πρώϊμη διάγνωση λεμφωμάτων εντέρου Η συχνότης των λεμφωμάτων από τα βλαστικά κέντρα αυξάνεται Δύο στρατηγικές αντιμετώπισης: «watch and wait» και συνδυασμός ΧΜΘ+Rituximab

Double-balloon endoscopy system Matsumoto, T. et al. Am. J. Roentgenol. 2008;191:175-181 Copyright © 2008 by the American Roentgen Ray Society

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas Overall Survival and Freedom from Progression of 445 Pts with Primary Gastrointestinal NHL according to site of disease Nakamura S et al, Cancer 2003

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas Survival curves of 445 pts with primary gastrointestinal NHL according to histology Nakamura S et al, Cancer 2003

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas Survival curves of 445 pts with primary gastrointestinal NHL of MALT and non-MALT type Nakamura S et al, Cancer 2003

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas Comparison of treatment strategies for patients with intestinal diffuse large B-cell lymphoma: surgical resection + chemotherapy vs chemotherapy alone Kim SJ et al, Blood 2011

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas retrospective cohort study 345 patients with either localized or disseminated intestinal DLBCL The 3-year overall survival rate was 91% in the surgery plus chemotherapy group and 62% in the chemotherapy-alone group (P < .001) When rituximab was used with CHOP, there was no improvement of the outcomes in patients treated with primary surgical resection

GASTROINTESTINAL LYMPHOMAS Intestinal lymphomas 3year PFS 92.2 vs 74.8% p=0.009 Lee HS et al, Am J Clin Oncol 2012