Διαβητική Νεφροπάθεια Π. Πασαδάκης Καθηγητής Νεφρολογίας ΔΠΘ

Σακχαρώδης Διαβήτης: Επιπλοκές Μακροαγγειακές Μικροαγγειακές Αγγειοεγκεφαλικόεπεισόδιο Καρδιακή νόσος και υπέρταση προβλήματα ποδιού Περιφερική αγγειακή νόσος Οφθαλμική νόσος (αμφιβληστροειδοπάθεια - καταράκτης) Νεφροπάθεια Νευροπάθεια προβλήματα ποδιού Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29. 2

Διαβητική Νεφροπάθεια Αποτελεί μια μικροαγγειοπαθητική επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη, που χαρακτηρίζεται από την λευκωματινουρία και την συνεχή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας μέχρι την νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. 3

Διαβητική Νεφροπάθεια Υπερδιήθηση (hyperfiltration) Μικρολευκωματινουρία (microalbuminuria) Λευκωματουρία (proteinuria-protein excretion) 12 ml/min/year GFR Νεφρική ανεπάρκεια 4

Διαβητική Νεφροπάθεια Στο κλινικό αυτό σύνδρομο περιλαμβάνονται[1-4]: Σταθερή λευκωματουρία (>300 mg/24 ή >200 μg/min) Eλάττωση του GFR (2-20 mL/min/έτος) Αύξηση αρτηριακής πίεσης Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης διαταραχής [1]. Deckert T, Parving H-H, Andersen AR, et al: Advances in Diabetes Epidemiology. Elsevier Biomedical Press, Amsterdam, 1982,. [2]. Parving H-H, Smidt UM, Friisberg B, et al: Diabetologia 20:457-461, 1981. [3]. Malins JM: Clinical Diabetes Mellitus. Eyre & Spottiswoode, London, 1968 [4]. Mogensen CE:. Scand J Clin Lab Invest 36:383-388, 1976. 5

Σε τι ποσοστό διαβητικών ασθενών εμφανίζεται η Διαβητική Νεφροπάθεια(ΔΝ)?

EΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΔΝ σε διαβητικούς τύπου 1 και 2 τύπος 1(IDDM) 35-40% ΔΝ τύπος 2 (NIDDM) 25-30% ΔΝ Ο κίνδυνος για ΔΝ είναι παρόμοιος (ισοδύναμος) στους διαβητικούς τύπου 1 και τύπου 2. στο 35% των ασθενών η ΔΝ θα προχωρήσει σε ΧΝΝΤΣ (ESRD)  George L Bakris, 2002, Ritz, E, N Engl J Med 1999; 341:1127, Rossing P, et al.Diabetes, 1993. 7 7

Εμφάνιση ΔΝ σε διαβητικούς ασθενείς τύπος 1 τύπος 2 Διαβητική Νεφροπάθεια 80% 20% 1/3 περίπου 20-30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 ή 2 θα εμφανίσουν ΔΝ, 30% 60-90% των διαβητικών είναι τύπου 2 Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association Diabetes Care 26:S94-S98, 2003 8 8

αιτία της ΧΝΝ σε Νέους Ασθενείς (%) USRDS 2001 MC NT CH IP DM GN2 GN % Diabetes (DM) Hypertension (HTN) Glomerulonephritis (GN) Secondary GN/vasculitis (GN2) Interstitial nephritis/pyelonephritis (IP) Cystic/hereditary/congenital disease (CH) Neoplasms/tumors (NT), and Miscellaneous conditions (MC) HTN 9

Incident patients with diabetic nephropathy USRDS 2001 ADR 13

Percent of incident patients with diabetes, 2004 USRDS Data presented only for those countries from which relevant information was available. All rates are unadjusted. Incident data from Israel, Jalisco, Japan, Pakistan, the Philippines, & Taiwan are dialysis only. 2006 ADR

Percentage of incident patients with ESRD due to diabetes, 2007 Figure 12.4 (Volume 2)

Percentage of incident patients with ESRD due to diabetes, 2008 Figure 12.4 (Volume 2)

vol 2 Figure 10.3 Percentage of incident ESRD patients with diabetes as the primary ESRD cause, by country, in 2012 Vol 2, ESRD, Ch 10

Incident counts & adjusted rates of ESRD, by primary diagnosis Figure 1.8 (Volume 2) Incident ESRD patients. Adj: age/gender/race; ref: 2005 ESRD patients.

vol 2 Figure 1.7 Trends in (a) ESRD incident cases, in thousands, and (b) adjusted* ESRD incidence rate, per million/year, by primary cause of ESRD, in the U.S. population, 1980-2012 (a) Incident Cases (b) Incidence Rates Data Source: Reference tables A.1, A.2(2). *Adjusted for age, sex, and race. The standard population was the U.S. population in 2011. Abbreviation: ESRD, end-stage renal disease. Vol 2, ESRD, Ch 1

«Ποιά είναι η Φυσική Πορεία της Διαβητικής Νεφροπάθειας ?»

Φυσική πορεία ΔΝ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΔΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ πάχυνση ΒΜ διάταση μεσαγγείου ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ νεφροί GFR ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ υπερδιήθηση ατελής έλεγχος σακχάρου υπέρταση microalbuminuria Χρόνια 2 5 11-23 13-25 15-27 Έναρξη ΣΔ Λευκωματουρία Κρεατινίνης GFR 12ml/min/y XNA ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ 21

Microalbuminuria η αυξημένη έκκριση λευκωματίνης στα ούρα, κάτω από το επίπεδο κλινικής λευκωματουρίας (Albustix), η M προβλέπει την ανάπτυξη ΔΝ και στους δύο τύπους ΣΔ, 1 [1-3 ] και 2, [4-6]. [1].Parving H-H, Oxenbøll B, Svendsen PA, et al: Acta Endocrinol , 1982. [2].Viberti GC, Hill RD, Jarrett RJ, et al: Lancet i:1430-1432, 1982. [3].Mogensen CE, Christensen CK: N Engl J Med 311:89-93, 1984. [4].Mogensen CE: N Engl J Med 310:356-360, 1984. [5].Nelson RG, Knowler WC, Pettitt DJ, et al: Arch Intern Med 151:1761-1765, 1991. [6].Ravid M, Savin H, Jutrin I, et al: Ann Intern Med 118:577-581, 1993. 22

«Ποιές είναι οι Ιστολογικές αλλοιώσεις της Διαβητικής Νεφροπάθειας ?» Βαθμιαία και προοδευτική συσσώρευση εξωκυττάριας ουσίας (ECM) στο Μεσάγγειο και τη Σπειραματική Βασική Μεμβράνη. Francesco P. Schena* and Loreto Gesualdo† Pathogenetic Mechanisms of Diabetic Nephropathy J Am Soc Nephrol 16: S30–S33, 2005

Φυσιολογικό Σπείραμα

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ 3 μείζονες ιστολογικές αλλαγές: Διάταση Μεσαγγείου διάχυτος τύπος όζοι Kimmelstiel-Wilson (ακυτταρική συσσώρευση) Πάχυνση GBM, TBM Σπειραματοσκλήρυνση ίσως μέσω αυξημένης παραγωγής matrix ή glycosylation των matrix πρωτεϊνών προκαλείται από σπειραματική υπέρταση (από τη διάταση των προσαγωγών αρτηριδίων ή από ισχαιμική βλάβη που προκαλείται από την υαλοειδή στένωση των αγγείων που αιματώνουν το σπείραμα). GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane 17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20:549. 18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095. 25

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ Κοινό μικροσκόπιο: Διάταση Μεσαγγείου διάχυτος τύπος όζοι Kimmelstiel-Wilson Πάχυνση GBM, TBM Σπειραματοσκλήρυνση diffuse mesangial hypercellularity and expansion with only small nodule formation. Periodic acid-Schiff stain, original magnification X200. GBM = glomerular basement membrane TBM = tubular basement membrane 17. Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. An overview of renal pathology in insulin-dependent diabetes mellitus in relationship to altered glomerular hemodynamics. Am J Kidney Dis 1992; 20:549. 18. Adler, S. Diabetic nephropathy: Linking histology, cell biology, and genetics. Kidney Int 2004; 66:2095. 26

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ Φυσιολογικό Σπείραμα Light micrograph in advanced diabetic nephropathy shows diffuse and nodular mesangial expansion and characteristic hyaline thickening of the arteriole at the glomerular hilum (arrow). Although not shown, diabetes typically affects both afferent and efferent arterioles; in comparison, only the afferent arteriole is usually involved with hypertensive injury. Προχωρημένη Διαβητική Σπειραματοσκλήρυνση Light micrograph of a normal glomerulus. There are only 1 or 2 cells per capillary tuft, the capillary lumens are open, the thickness of the glomerular capillary wall (long arrow) is similar to that of the tubular basement membranes (short arrow), and the mesangial cells and mesangial matrix are located in the central or stalk regions of the tuft (arrows).

Ιστολογικές Αλλοιώσεις ΔΝ η πρώτη αποδείξιμη απόκλιση από κανονικό Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: Η τριχοειδική σπειραματική βασική μεμβράνη (GBM) είναι παχύτερη του φυσιολογικού. Διάταση Μεσαγγείου (κατάληψη μεγαλύτερου τμήματος του θυσάνου). [1].Steffes MW, et al: Diabetes 41:679-684, 1992. [2].Mauer SM, et al: J Clin Invest 74:1143-1155, 1984. οι μεσαγγειακές αλλαγές συσχετίζονται περισσότερο με τη λειτουργική επιδείνωση [ 1.2 ] 28

Μέγεθος σπειραμάτων - νεφρών Τα σπειράματα και οι νεφροί είναι συνήθως αρχικά φυσιολογικά ή αυξημένα σε μέγεθος, γεγονός που διακρίνει τη διαβητική νεφροπάθεια από τις περισσότερες άλλες μορφές της ΧΝΝ, όπου το μέγεθος των νεφρών μειώνεται (εκτός από νεφρική αμυλοείδωση και πολυκυστική νόσος των νεφρών).

Αλλοιώσεις Ποδοκυττάρων σε ΔΝΝ (a) Φυσιολογικά slit diaphragm is disrupted (b) Μερικά υφίστανται apoptosis (c) Υπερτροφία - Ελάττωση του συνολικού αριθμού Π J A Jefferson, S J Shankland and R H Pichler Proteinuria in diabetic kidney disease: A mechanistic viewpoint Kidney International 74, 22–36 (1 July 2008) |

Διαβητική Νεφροπάθεια 31

Ποια είναι η παθογένεια της ΔΝ?

παθογενετικοί παράγοντες ΔΝ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ αυξημένη παραγωγή matrix γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών matrix αναστρέψιμα πρόωρα προϊόντα γλυκοζυλίωσης αυξημένα τελικά προϊντα γλυκοζυλίωσης (AGES), Σπειραματική υπέρταση & υπερδιήθηση Αυξητικοί παράγοντες -cytokines, Σορβιτόλη (polyol pathway) Ενεργοποίηση πρωτεϊνικής κινάσης C(PKC), Γενετική ευαισθησία* * mediated by TGF-ß, Congenital mutations in nephrin 33

Mechanisms of Diabetic Microvascular disorder 34

Oxidative Stress Inflammation PKC-MAPK hypothesis Hyperglycemia profibrotic elements inflammation Hyperglycemia PKC-MAPK hypothesis ERK* TGFβ cultured glomerular mesangial cells (ECM) *extracellular-signal regulated-protein kinase (ERK)

«Ποιοι παράγοντες καθορίζουν τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής νόσου «Ποιοι παράγοντες καθορίζουν τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής νόσου?»

Παράγοντες που καθορίζουν τον ρυθμό επιδείνωσης της νεφρικής νόσου ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΤΡΙΤΟΓΕΝΗΣ 120 65% 100 80 GFR ml/min 35% 60 Progression Promoters 40 20 ESRD NORMOALBUMINURIA MICROALBUMINURIA MACRO-ALB 37

ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΉ ΝΕΦΡΟΠΆΘΕΙΑ Γενετική ευαισθησία type 2 diabetes DD polymorphism, inheritance of one allele of the aldose reductase gene Κίνδυνος υπέρτασης important in patients with HbA1c > 12 %,increased production of vasodilator PGs Σπειραματική υπερδιήθηση in GFR > 150 ml/min the risk for overt nephropathy is increased Κακός γλυκαιμικός έλεγχος type 1 with HbA1c < 8.1 % are at much lower risk for renal disease Φυλή (Black, Mexican, Pima indians) Δραστηριότητα προρενίνης πλάσματος Na-Li & Na-H+ αντιμεταφορείς (type 1) Υπερλιπιδαιμία, Μικρολευκωματινουρία Fioretto, P, Steffes, MW, Brown, DM, Mauer, SM. Am J Kidney Dis 1992; 20:549. Mogensen, CE. Diabetes 1990; 39:761. 38 38

Στοχευμένη θεραπεία ΔΝ εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος ελεγχος αρτηριακής υπέρτασης - RAAS

Primary prevention intensive vs conventional glycemic control DCCT σε ΣΔΤ1& UKPDS σε ΣΔΤ2 έδειξαν ότι εντατική vs συμβατική θεραπεία μείωσε τον αριθμό των ασθενών ανάπτυξη de novo microalbuminuria* Η αθροιστική συχνότητα εμφάνισης microalbuminuria ήταν 34.5% vs 21.4% in the DCCT 25.4% vs 19.2% and UKPDS. * defined as AER > 28 mcg/min DCCT and an albumin concentration > 50 mg/L in the UKPDS. AER = albumin excretion rate [1]. The Diabetes Control and Complications Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329:977-986. [2]. UKPDS 33. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in NIDDM. Lancet. 1998;352:837-52. 40

DCCT Diabetes Control Complications Trial Type 1 DM DCCT Diabetes Control Complications Trial intensive insulin therapy can delay the development of microalbuminuria HbA1c from 9.0% to 7.0% p < 0.04 of microalbuminuria by 39% of macro- 54% * insulin pump or (>3/ D ) insulin injections, 1441 patients were followed for 6.5 years The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) N Engl J Med. 1993;329;977-86 41

UKPDS 33: relative risk reduction with intensive treatment Any diabetes endpoint Microvascular MI Cataract extraction Retinopathy (12 years) Albuminuria 10 20 30 * ** (diet, sulfonylurea, metformin, and insulin) Intensive treatment reduced HbA1c by 0.9% (7.9% to 7.0%) in 3,867 pts type 2 diabetes for a median of 10 years * p < 0.05 ** p < 0.01 Relative risk reduction for intensive treatment (%) Type 2 DM UKPDS 33. U.K. Prospective Diabetes Study Lancet 1998;352(9131):837-853. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes **

Primary prevention Blood Pressure control δεν υπάρχουν σημαντικά στοιχεία να δείχνουν ότι αντιυπερτασική θεραπεία μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη μικρολευκωματινουρίας. Οι μελέτες EUCLID σε ΣΔΤ1 & MICROHOPE έδειξαν μη σημαντική μείωση του ρυθμού έκκρισης λευκωματίνης (AER) & του λόγου albumin/creatinine, αντίστοιχα. Type 1 DM [3]. EUCLID Study Group. Randomized placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet. 1997;349:1787-1792. [4]. HOPE Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE and MICROHOPE sub study. Lancet. 2000;355:253-259. 43

Secondary prevention glycemic control ? σε ασθενείς με microalbuminuria, αρχικές σκανδιναβικές βραχυπρόθεσμες μελέτες πρότειναν ότι η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου εμπόδισε την αύξηση της λευκωματουρίας, Τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν επιβεβαιωθεί από τη DCCT [7] ή τη Συνεργατική ομάδα μελέτης μικρολευκωματινουρίας UK [8] [7]. DCCT. Effect of intensive therapy on the prevention and development of diabetic nephropathy in the diabetes control and complications trial. Kidney Int. 1995:42:1703-1720. [8]. Microalbuminuria Collaborative Study Group UK. Intensive therapy and progression to clinical albuminuria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. BMJ. 1995;311:973-977. 44

Secondary prevention Blood Pressure control Τα στοιχεία για δευτερογενή πρόληψη* ευνοούν την αντιυπερτασική θεραπεία, ειδικά χρησιμοποιώντας αποκλεισμό του συστήματος RAS με α-ΜΕΑ (ACE-i) σε ΣΔΤ1 angiotensin II receptor blockers (ARB) σε ΣΔΤ2. * secondary prevention an increase in albuminuria to the clinically proteinuric range 45

Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) and Type 2 Diabetes reduce the incidence of a doubling of the plasma Cr by 25 % and ESRD by 28 % (LO) 20% - 23% reduction in the risk of progression of advanced DN (IR) Type 2 DM Tertiary prevention 70% reduction in the risk of progression (IR) RENAAL IR = irbesartan 300mg, LO = losartan 100mg Lewis EJ, Hunsicker LG, et al: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N EJ M 2001; 345: 851–860. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N EJ M 2001; 345: 861–9. 46

glycemic control Type 1 DM,DN Tertiary prevention retrospective,158 type1DM with proteinuria: with HbA1c 8.7±1.6%, BP=143/82±15/7 mmHg, the decline in GFR was 3.8±3.7 ml/min/year in pts with HbA1c <8.0% and DAP<85 mmHg the decline in GFR was 1.7±2.3 ml/min/year 47

Type 2 DM, risk of cardiovascular events * median follow-up 3.5 - 5.0 yrs, adults with T2D, mean age, 62-66 ys, D duration 8-10ys, HbA1 7.2-8.1% risk of cardiovascular events treatment goal of a mean HbA1C < 6.0% 6.5%, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) * Lower rates of onset or progression of early stage microvascular complications in intensive glycemic control arm vs Conv. * intensive-control group required to receive the sulfonylurea gliclazide at initiation. Thiazolidinedione < 20% 50% receiving aspirin & 50% receiving statins no restrictions on glucose-lowering treatments to reach glycemic targets, Rosiglitazone > 90% 75% receiving aspirin & 88% receiving statins

Optimal treatment = Combined Treatment the Steno type 2 randomised study Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria stepwise implementation of behaviour modification, pharmacological therapy targeting hyperglycaemia, hypertension, dyslipidaemia, and Microalbuminuria Optimal treatment = Combined Treatment Patients in the intensive group had significantly lower rates of nephropathy (odds ratio 0.27), retinopathy (0.45), and autonomic neuropathy (0.32) than those in the standard group .Gaede, P, Vedel, P, Parving, H-H, Pedersen, O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:617. 49