Φάρμακα που προκαλούν υπερκαλιαιμική υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση Χρήστος Πλέρος Νεφρολογικό Τμήμα Γενικό Νοσοκομείο Λαμίας

Υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση …ή αλλιώς μεταβολική οξέωση με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων Η υπερχλωραιμία αποτέλεσμα της παθολογικής διεργασίας Συνηθέστερες υπερχλωραιμικές μεταβολικές οξεώσεις: Η μοναδική ΝΣΟ που συνοδεύεται από υπερκαλιαιμία είναι η τύπου IV και εκφράζει το αποτέλεσμα γενικευμένης διαταραχής του άπω σωληναρίου Απώλεια HCO3- από το ΓΕΣ (διάρροια) Νεφροσωληναριακές οξεώσεις

Άπω σωληνάριο – απέκκριση καλίου Προσφορά Na στο σωληναριακό αυλό Αλδοστερόνη Ρυθμός ροής σωληναριακού υγρού Συγκέντρωση εξωκυττάριου καλίου Εξωκυττάριο pH

Hoorn et al, J Am Soc Nephrol 2011; 22: 605-614

Άπω σωληνάριο – απέκκριση ιόντων υδρογόνου Ηλεκτρογενής ενεργητική μεταφορά Η+ Η Η + /ATPάση διεγείρεται απευθείας από την αλδοστερόνη Η Η+-Κ+ -ATPάση χρησιμεύει κυρίως στην επαναρρόφηση Κ+ σε καταστάσεις υποκαλιαιμίας NH3 + H+  NH4+, pKa=9 Κινητήριος δύναμη η καρβονική ανυδράση τύπου ΙΙ

Νεφροσωληναριακή οξέωση τύπου IV Η συχνότερη ΝΣΟ και η μοναδική που συνοδεύεται από υπερκαλιαιμία Αίτια: Σπάνια οφείλεται σε ένα και μοναδικό αίτιο (λ.χ. σύνδρομο Gordon, νόσος Addison) Συνήθως πρόκειται για πολυπαραγοντική διαταραχή Αληθής ή φαινομενικός υποαλδοστερονισμός Υπερκαλιαιμία Karet, J Am Soc Nephrol 2009; 20: 251-254

Υπερκαλιαιμία ΝΣΟ IV Η θεραπεία της υπερκαλιαιμίας μπορεί να αναστρέψει την οξεοβασική διαταραχή Ενδείξεις (όχι αποδείξεις) ότι προκαλεί μείωση της παραγωγής αμμωνίας στο εγγύς σωληνάριο Πιο πιθανή η θεωρία της ενδοκυττάριας αύξησης του pH Szylman et al, N Eng J Med 1976; 294: 361-365 Altenberg, Miner Electrolyte Metab 1990; 16: 197-201

Συνηθέστερο κλινικό σενάριο Υποαλδοστερονισμός Υπερκαλιαιμία ΣΔ ΧΝΝ Φάρμακα Υποαλδοστερονισμός Υπερκαλιαιμία ΝΣΟ IV

Perazella, Am J Med 2000; 109: 307-314

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) Αναστέλλουν το ένζυμο κυκλοξυγενάση (COX)

Δράση PGs στο νεφρό Παραγωγή ρενίνης Νατριούρηση macula densa medulla

Καρδιαγγειακές και Νεφρικές επιπλοκές ΜΣΑΦ Καρδιαγγειακές και Νεφρικές επιπλοκές Απορρύθμιση αρτηριακής πίεσης Κατακράτηση νατρίου - οίδημα Οξεία νεφρική βλάβη Χρόνια διάμεση νεφρίτιδα Υπερκαλιαιμία Υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση Αυξημένη επίπτωση σε καταστάσεις ενεργοποίησης του άξονα ΡΑΑ και του ΣΝΣ, όπου ο GFR εξαρτάται από την αγγειοδιασταλτική δράση των PGs Harris, Am J Cardiol 2002; 89: 10D-17D

Braden et al, Nephrol Dial Tranplant 2004; 19: 1149-1153

β - αναστολείς Ανακατανομή σε κυτταρικό επίπεδο Αναστολή έκκρισης ρενίνης

β - αναστολείς Σπανίως έχουν ενοχοποιηθεί για κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία Εξαίρεση η λαβηταλόλη (υπερκαλιαιμία λόγω ανακατανομής) Εν δυνάμει αίτια υπερκαλιαιμίας και ΝΣΟ IV Αυξημένη επίπτωση σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ΧΝΝ κ.ά.

α-ΜΕΑ / ARBs

α-ΜΕΑ / ARBs Μαζί με τα ΜΣΑΦ αποτελούν τα συχνότερα φαρμακευτικά αίτια ΝΣΟ IV Υπερκαλιαιμία σε ποσοστό ~10% των ασθενών Σοβαρή υπερκαλιαιμία > 6 mEq/L σε ποσοστό 1% Προδιαθεσικοί παράγοντες: Μεγάλη ηλικία Καρδιακή ανεπάρκεια Νεφρική νόσος Σακχαρώδης διαβήτης Πολυφαρμακία > 15 διαφορετικά φάρμακα Raebel, Cardiovasc Ther 2012; 30: e156-e66.

α-ΜΕΑ + ARBs ???

Αναστολείς ρενίνης Μοναδικό διαθέσιμο φάρμακο της κατηγορίας το aliskiren (Rasilez/Tekturna) Θεωρητικά προσφέρει μία πληρέστερη αναστολή του άξονα ΡΑΑ περιορίζοντας τη δραστικότητα ρενίνης πλάσματος συγκριτικά με τους λοιπούς αναστολείς Πιθανότατα αναστέλλει και το ιστικό σύστημα ρενίνης - αγγειοτενσίνης

Στην πράξη… Οι αρχικές μελέτες μιλούν για εφάμιλλη αποτελεσματικότητα και καλύτερο προφίλ παρενεργειών σε σχέση με α-ΜΕΑ/ARBs Σοβαρές παρενέργειες (λ.χ. υπερκαλιαιμία) : ίδια επίπτωση Συνδυασμός aliskiren με α-ΜΕΑ ή ARB σε ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ: αύξηση καρδιαγγειακών συμβαμάτων White et al, J Clin Hypertens (Greenwich) 2010; 12: 765-775 Parving et al, ALTITUDE investigators. N Engl J Med 2012; 367: 2204-2213

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης aldosterone

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Σημαντικότερη παρενέργεια η υπερκαλιαιμία, η οποία συνοδεύεται συχνά από υπερχλωραιμική μεταβολική οξέωση Προδιαθεσικοί παράγοντες εμφάνισης ΝΣΟ IV: Η σπιρονολακτόνη επιδεινώνει προϋπάρχουσα χρόνια μεταβολική οξέωση αφ’ ενός λόγω υποαλδοστερονισμού, αλλά κυρίως εξαιτίας αύξησης της ενδογενούς παραγωγής οξέων Νεφρική νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια ΣΔ Συγχορήγηση άλλων αναστολέων του ΡΑΑ Henger et al, J Lab Clin Med 2000; 136: 379-389

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Παραδοσιακά η σπιρονολακτόνη φάρμακο εκλογής σε κίρρωση ήπατος Οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης αυξάνουν την επιβίωση και αποτελούν τμήμα της βέλτιστης φαρμακευτικής αγωγής των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια Pitt et al, N Engl J Med 1999; 341: 709-717 Pitt et al, N Engl J Med 2003; 348: 1309-1321

Καμία διαφορά ως προς τα ποσοστά εμφάνισης υπερκαλιαιμίας και ΝΣΟ IV Υπερκαλιαιμία 5-10% σε συγχορήγηση με α-ΜΕΑ/ARB (πιθανή υποεκτίμηση) Πρόσφατα ολοκληρώθηκε κλινική μελέτη φάσης 2 ενός νέου φαρμάκου της ίδιας κατηγορίας Pitt et al, Eur Heart J 2013;34:2453-63

Αναστολείς διαύλων ENaC Αμιλορίδη – Τριαμτερένη Εμποδίζουν την έκκριση καλίου Δυσχεραίνουν την έκκριση H+ Εν δυνάμει αίτια ΝΣΟ IV μέσω υπερκαλιαιμίας Κλινική χρησιμότητα : συγχορήγηση με διουρητικά προς αποφυγή υποκαλιαιμίας Προς το παρόν δεν έχουν θέση στη θεραπεία της υπέρτασης Heran et al, Cochrane Database Syst Rev 2012; 11:CD008167

Τριμεθοπρίμη - Πενταμιδίνη Χρησιμοποιούνται ευρέως στην πρόληψη και θεραπεία ευκαιριακών λοιμώξεων σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς Δομική συγγένεια με την αμιλορίδη Ο ENaC αναστέλλεται μόνο από την ιονισμένη μορφή των φαρμάκων Δοσοεξαρτώμενη πρόκληση ΝΣΟ IV και υπερκαλιαιμίας Μεγάλη εμπειρία και πολλές μελέτες σε HIV+ ασθενείς Kidney Int 1994; 45: 1070-1076.

Τριμεθοπρίμη - Πενταμιδίνη Σε HIV+ υπό θεραπεία με TMP για λοίμωξη από Pn. jiroveci εμφανίζεται υπερκαλιαιμία >5 mEq/L και > 6 mEq/L σε ποσοστά 50% και 10% Σχεδόν το 100% των HIV+ ασθενών με ευκαιριακές λοιμώξεις που λαμβάνουν πενταμιδίνη πάνω από 6 ημέρες θα αναπτύξουν υπερκαλιαιμία Η ΝΣΟ IV εμφανίζεται συχνά στις παραπάνω περιπτώσεις ακόμη και απουσία υποαλδοστερόνισμού ή σοβαρής νεφρικής βλάβης Αυξημένη επίπτωση στην 3η ηλικία, ακόμη και σε φυσιολογικές δόσεις Η αλκαλοποίηση των ούρων αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την υπερκαλιαιμία από TMP Δεν ισχύει το ίδιο για την πενταμιδίνη λόγω υψηλότερης pKa Perazella, Am J Med 2000; 109: 307-314 Lam et al, Am J Kidney Dis 2011; 57: 521-523 Schreiber et al, Kidney Int 1996; 49: 82-87

Ηπαρίνη Υποαλδοστερονισμός με άγνωστο μηχανισμό Απευθείας παρεμβολή στο βιοσυνθετικό μονοπάτι των αλατοκορτικοειδών στο φλοιό των επινεφριδίων Μείωση του αριθμού και της συγγένειας των υποδοχέων Ang ΙΙ της σπειροειδούς ζώνης Oster et al, Am J Med 1995; 98: 575-586

Ηπαρίνη Δοσοεξαρτώμενη καταστολή σύνθεσης αλδοστερόνης Ακόμη και μικρές δόσεις ενέχουν σοβαρό κίνδυνο υπερκαλιαιμίας όταν συνυπάρχουν κι άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες (ΣΔ, ΧΝΝ, φάρμακα κ.ά.) Μέγιστη κατακράτηση καλίου μετά από 3-5 ημέρες χορήγησης Εμφάνιση υπερκαλιαιμίας σε ποσοστό 2-8% των ασθενών που λαμβάνουν ηπαρίνη Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες προκαλούν υπερκαλιαιμία σε ποσοστό 2,4% Απαιτείται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων καλίου σε ασθενείς υπό θεραπεία με ηπαρίνη Siebels et al.,Thromb Res 1992; 66: 467-473 Canova et al, Lancet 1997; 349: 1447-1448 Oster et al, Am J Med 1995; 98: 575-586 Gheno et al, Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 373-377

Oster et al, Am J Med 1995; 98: 575-586

Oster et al, Am J Med 1995; 98: 575-586

Αναστολείς καλσινευρίνης (CsA-TAC)

Αναστολείς καλσινευρίνης (CsA-TAC) Η υπερκαλιαιμία και η ΝΣΟ IV αποτελούν γνωστές παρενέργειες των CNIs ΝΣΟ IV πιθανότατα στα πλαίσια πρόκλησης υπερκαλιαιμίας Η ακριβής επίπτωση είναι δύσκολο να προσδιοριστεί εξαιτίας της ετερογένειας των ασθενών ως προς τα συνυπάρχοντα νοσήματα και τη συνοδό θεραπευτική αγωγή Παρέμβαση CsA στην έκφραση των WNK κινασών οδηγεί σε υπέρταση, υπερκαλιαιμία και υπασβεστιουρία Αναστολή Na+-K +- ATPάσης Δημιουργία shunt CI- στα κύτταρα του αθροιστικού σωληναρίου Αναστολή διαύλων καλίου στο αθροιστικό σωληνάριο Melnikov et al, Eur J Clin Invest 2011; 41: 1113-1120 Lea et al,Kidney Int 1994; 46: 647-652. Tumlin et al, Kidney Int 1993; 43: 246-251 Kamel et al, J Am Soc Nephrol 1992; 2: 1279-1284 Ling & Eaton DC, Kidney Int 1993; 44: 974-984

Κετοκοναζόλη Αντικατάσταση από τριαζόλες (φλουκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη κ.ά) στην αντιμετώπιση μυκητιασικών λοιμώξεων Αναστολή στεροειδογένεσης (δοσοεξαρτώμενη) Χρησιμοποιείται στη φαρμακευτική αντιμετώπιση του σ. Cushing Μεμονωμένες αναφορές έχουν ενοχοποιήσει τη φλουκοναζόλη για πρόκληση επινεφριδιακής ανεπάρκειας Albert et al, Crit Care Med 2001; 29: 668-670 van der Pas et al, J Endocrinol 2012; 215: 403-412

ketoconazole ketoconazole

Συμπεράσματα Η παρουσία Na+ στο αθροιστικό σωληνάριο αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση απέκκρισης K+ από τα κύρια κύτταρα. Δεν ισχύει το ίδιο για την αλδοστερόνη Η ΝΣΟ IV εκφράζει γενικευμένη διαταραχή του άπω σωληναρίου και αποτελεί συνήθως πολυπαραγοντική διαταραχή Η ΝΣΟ IV σπανίως εμφανίζεται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία Ο υποαλδοστερονισμός και η υπερκαλιαιμία συνοψίζουν παθοφυσιολογικά όλα τα αίτια ΝΣΟ IV Τα ΜΣΑΦ και οι αναστολείς του άξονα ΡΑΑ αποτελούν τα συχνότερα φαρμακευτικά αίτια ΝΣΟ IV

Συμπεράσματα Ο κίνδυνος της υπερκαλιαιμίας από συγχορήγηση α-ΜΕΑ/ARB και ανταγωνιστών αλδοστερόνης είναι πιθανότατα υποεκτιμημένος Η χορήγηση υψηλών δόσεων τριμεθοπρίμης σε HIV θετικούς ασθενείς προκαλεί υπερκαλιαιμία >5 mEq/L σε ποσοστό 50% Χρειάζεται τακτική παρακολούθηση των επιπέδων K+ σε ασθενείς υπό θεραπεία με ηπαρίνη, η οποία καταστέλλει την παραγωγή αλδοστερόνης Η ΝΣΟ IV αποτελεί συχνή διαταραχή στους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού που λαμβάνουν αναστολείς καλσινευρίνης Η αλκαλοποίηση των ούρων αντιμετωπίζει αποτελεσματικά την υπερκαλιαιμία από χορήγηση τριμεθοπρίμης

Paracelsus Alle Dinge sind Gift, und nichts ohne Gift; allein die Dosis macht, daß ein Ding kein Gift ist Paracelsus