Ιωάννης Βακαλόπουλος FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Ουρολογίας ΑΠΘ Η ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΩΤΕΡΩΝ ΚΙΝΟΛΟΝΩΝ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ιωάννης Βακαλόπουλος FEBU Χειρουργός Ουρολόγος Λέκτορας Ουρολογίας ΑΠΘ

Φθοριοκινολόνες: “η κλασσική γνώση” Φθοριοκινολόνες: “η κλασσική γνώση”

Φθοριοκινολόνες: Η εξέλιξη Ενίσχυση του αντιμικροβιακού φάσματος και της ενδογενούς δραστικότητας τους Από κάλυψη Gram-αρνητικών σε κάλυψη και Gram-θετικών, αναερόβιων και άτυπων μικροβίων Αποφυγή ειδικής και μη ειδικής στις κινολόνες αντίστασης Ενίσχυση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών τους ιδιοτήτων Βελτίωση της βιοδιαθεσιμότητας (Per os και IV μορφές) Από πολλαπλές δόσεις σε δόση άπαξ ημερησίως Βελτίωση της συγκέντρωσης των φαρμάκων στη θέση της λοίμωξης Αποφυγή της δημιουργίας αντίστασης Ενίσχυση των κλινικών ενδείξεων Χρήση από UTI’s και σε συστηματικές και λοιμώξεις του αναπνευστικού Μείωση του συνολικού θεραπευτικού κόστους

Φθοριοκινολόνες : Φάσμα δράσης Φθοριοκινολόνες : Φάσμα δράσης S. aureus Group Atypical pathogens Enterobacter. H. influenzae P. aeruginosa Anaerobes S. pneumoniae 1st generation Nalidixic acid + - - - - - 2nd genera tion Norfloxacin ++ + ++ + + - Pef loxacin ++ + ++ ++ + - Ciprofloxacin ++++ ++ ++++ +++ ++++ + Ofloxacin +++ ++ ++++ +++ ++ + 3rd/4th generation Sparfloxacin ++ +++ +++ ++++ ++ + Levofloxacin +++ ++++ ++++ +++ +++ + Gatifloxacin +++ ++++ ++++ ++++ +++ ++ Moxifloxaci n +++ ++++ ++++ ++++ ++ ++

Ταξινόμηση UTI’s και λοιμώξεων του ανδρικού γεννητικού συστήματος Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτις Οξεία Πυελονεφρίτις Μη επιπεπλεγμένη Επιπεπλεγμένη Επιπεπλεγμένες UTIs / Νοσοκομειακές UTIs Ουροσήψη Άλλες: ουρηθρίτις, προστατίτις, επιδυδιμίτις, ορχίτις

Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτις 20–30% των ενήλικων γυναικών εμφανίζουν ≥1 επεισόδιο δυσουρίας το χρόνο με τα περισσότερα επεισόδια να οφείλονται σε UTIs1 Παθογόνα2 Escherichia coli (70–90%), Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella spp., Proteus mirabilis Αρχική εμπειρική θεραπεία2 Trimethoprim–sulphamethoxazole: 3 ημέρες Trimethoprim: 5–7 ημέρες Fluoroquinolone: 3 ημέρες Fosfomycin trometamol: 1 ημέρα Pivmecillinam: 7 ημέρες Nitrofurantoin: 5–7 ημέρες 1Sanford. Annu Rev Med 1975;26:485–98; 2EAU guidelines, 2006 update;

Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτις levofloxacin vs ofloxacin Clinical success Bacteriological success Adverse events (%) Success rate (%) * Levofloxacin 1 x 250 mg, 3 days Ofloxacin 2 x 200 mg, 3 days Levofloxacin 1 x 250 mg, 3 days Ofloxacin 2 x 200 mg, 3 days Richard et al. 1998; Proceedings of the Sixth International Symposium on New Quinolones, Denver, Colorado, US:S11-04

Οξεία πυελονεφρίτις Κλινική ταξινόμηση Μη επιπεπλεγμένη οξεία πυελονεφρίτις Χωρίς συνυπάρχουσα ουρολογική ή άλλη νόσο Επιπεπλεγμένη οξεία πυελονεφρίτις Με συνυπάρχουσα επιβαρυντική νόσο (π.χ διαβήτης) Με συνυπάρχουσα βλάβη νεφρικού παρεγχύματος (νεφροπάθεια) Με συνυπάρχουσα ουρολογική νόσο (αποφρακτική ουροπάθεια)

Οξεία μη επιπεπλεγμένη πυελονεφρίτις Συνήθη παθογόνα Escherichia coli Proteus spp. Klebsiella spp. Other enterobacteria Staphylococcus spp. Εμπειρική θεραπεία *Fluoroquinolones Cephalosporin (τρίτης γενεάς) *Aminopenicillin + αναστολέας β-λακταμάσης Aminoglycoside *Co-trimoxazole *Μόνο επί ευαισθησίας των παθογόνων Διάρκεια θεραπείας 7-10 ημέρες EAU guidelines, 2006 update (www.uroweb.org)

Ciprofloxacin-resistant E. Coli (%) Ciprofloxacin-resistance of E. coli Urologic Clinic, Straubing, 1990–2005 First isolate of each patient, MIC  4mg/L 159 197 192 174 154 128 163 Ciprofloxacin-resistant E. Coli (%) 104 113 114 133 107 103 112 80* 100 *n; total numberof E. coli isolates (each patient entered only once) Wagenlehner et al. Int J Antimicrob Agents. In press

Στην οξεία πυελονεφρίτιδα 94% 94% 92% Λεβοφλοξασίνη 250mg p.o. od, για 7 ημ. Σιπροφλοξασίνη 500mg p.o. bid, για 10 ημ. 88% Η λεβοφλοξασίνη αποτελεί άριστη επιλογή για την εμπειρική θεραπεία της οξείας πυελονεφρίτιδας. Ανεπιθύμητες ενέργειες Urology 1998; 52:51-55

Νοσοκομειακές και επιπεπλεγμένες UTIs Αίτια Παράγοντες επιπλοκής (π.χ απόφραξη, λιθίαση) Ουρολογικές επεμβάσεις Καθετήρες η stents Εντόπιση Λοιμώξεις κατώτερου ουροποιητικού Λοιμώξεις ανώτερου ουροποιητικού Προβλήματα Αλλαγή παθογόνου Ανάπτυξη αντοχής Δημιουργία Biofilm

Νοσοκομειακές και επιπεπλεγμένες UTIs ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ Escherichia coli Enterococcus spp. Pseudamonas spp. Staphylococcus spp. Klebsiella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Άλλα enterobacteria Candida spp. ΑΡΧΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Fluoroquinolone Cephalosporin 3a Aminopenicillin + -lactamase inhibitor Aminoglycoside Σε περίπτωση σοβαρής λοίμωξης (π.χ ουροσήψη), θεραπευτικής αποτυχίας, μόνιμου καθετήρα ή προηγούμενης αντιβιοτικής αγωγής: Acylaminopenicillin + -lactamase inhibitor Cephalosporin 3b, 4 Carbapenem ± aminoglycoside Flucanozole, Amphotericin B Διάρκεια θεραπείας: 3–5 ημέρες μετά από απυρεξία ή αντιμετώπιση των επιπλοκών EAU, UTI guidelines 2006 (www.uroweb.org)

Καθετήρες Teflon δημιουργία & biofilm Day 0 Day 4 Day 8 Goto et al. Int J Antimicrob Agents 1999;11:227–31

Goto et al. Int J Antimicrob Agents 1999;11:227–31

Λεβοφλοξασίνη έναντι σιπροφλοξασίνης σε επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουρογεννητικού Κλινική επιτυχία Τυχαιοποιημένη συγκριτική διπλή-τυφλή,πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς (n=385) με επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουρογεννητικού. Τα κυριότερα παθογόνα ήταν : E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis. n=385 250mg PO OD X 10 ημέρες 500mg PO ΒΙD X 10 ημέρες Η λεβοφλοξασίνη 250mg μία φορά την ημέρα είναι εξίσου αποτελεσματική και καλά ανεκτή με την σιπροφλοξασίνη (500mg δύο φορές την ημέρα) στη θεραπεία των επιπλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιογεννητικού. Clin. Infect. Dis. 1996; 23:914

Median urinary bactericidal titres Urinary bactericidal titres (n=11) levofloxacin (500 mg) vs ciprofloxacin XR (1000 mg) 1024 P. aeruginosa (# 568) 512 256 Levofloxacin; MIC 2.0 mg/L Ciprofloxacin; MIC 0.5 mg/L 128 64 Median urinary bactericidal titres 32 16 8 4 2 1 0–4 4–8 8–12 12–16 16–24 24–28 28–32 32–36 Time (hours) XR, extended release Wagenlehner et al. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:3947–9

Σύνδρομα προστατίτιδας Ταξινόμηση NIH 1. Οξεία βακτηριακή προστατίτις 2. Χρόνια βακτηριακή προστατίτις 3. Σύνδρομα χρόνιου πυελικού άλγους (CPPS) 3a. Φλεγμονώδη CPPS 3b. Μη φλεγμονώδη CPPS 4. Ασυμπτωματική προστατίτις National Institute of Health (NIH): Chronic Prostatitis Workshop, 1995, Maryland, US

Οξεία βακτηριακή προστατίτις Σοβαρή λοίμωξη κυρίως από gram αρνητικά Συνήθως απομόνωση των μικροβίων από τα ούρα Η προστατική μάλαξη και συνεπώς το test των 4 ποτηριών αντενδείκνυται Wagenlehner, Naber. Urologe A 2001;40:24–8

Θεραπεία οξείας προστατίτιδας Εμπειρική θεραπεία με φθοριοκινολόνες ή β-λακταμικά αντιβιοτικά Προσαρμογή θεραπείας ανάλογα με το test ευαισθησίας των αντιβιοτικών Συνέχιση της θεραπείας μετά τη βελτίωση των συμπτωμάτων για 2-4-6 εβδομάδες Wagenlehner, Naber. Urologe A 2001;40:24–8

Χρόνια βακτηριακή προστατίτις Η συχνότερη αιτία υποτροπιαζουσών UTI’s στους άνδρες Ενδιάμεσα των εξάρσεων είναι συνήθως ασυμπτωματική Η διάγνωση γίνεται με το test των 4 ποτηριών (Meares-Stamey) Μόνο το 5%-10% του συνδρόμου του χρόνιου πυελικού άλγους είναι ΧΒΠ Krieger. J New Rem Clin 1998;47:4–15; Schaeffer. Int J Antimicrob Agents 1999;11:205–11

Levofloxacin profiles συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα και στο προστάτη 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 5 15 25 Time (hours) Concentration (mg/L o mg/gm) Prostate Plasma Drusano et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2046–51

Συγκεντρώσεις στα σωματικά υγρά 3 ώρες μετά τη πρόσληψη Σωματικό υγρό Levofloxacin 250 mg single dose mg/L (n) Ciprofloxacin 250 mg single dose mg/L (n) Πλάσμα (Cmax) 3.10 (15)* 1.37 (15)* Προστατικό υγρό 0.89 (8)* 0.16 (7)* Σπερματικό υγρό 3.25 (8) 2.59 (8) Ολικό σπέρμα 3.21(8) 2.63 (5) *p<0.05 Bulitta et al. Abstract presented at 40th ICAAC, Toronto, Canada, 17–20 September 2000

Τίτλος μελέτης: Προοπτική, πολυεθνική, πολυκεντρική, μη συγκριτική, ανοικτή μελέτη με 6μηνο follow-up για την ανάδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της levofloxacin, 500 mg άπαξ ημερησίως, για τη θεραπεία της ΧΒΠ Συμμετοχή: Γαλλίας, Ουγγαρίας, Γερμανίας, Ελλάδας, Ιταλίας, Ρωσίας, Ισπανίας Αριθμός 117 ασθενών: Διάρκεια 4 εβδομάδες θεραπείας:

4-weeks treatment with 500mg OD Σχεδιασμός μελέτης Day -7 to -1 1 12–16 5–12 28 ± 3 3m ±1w 6m ±1w 4-weeks treatment with 500mg OD Post treatment period Visit 2 3 4 5 6 7 Assess-ments: MBE CE SA U,L Q Q,U,L CE+R CE+ R Q,U MBE = Microbiological evaluation CE = Clinical evaluation CE+R = Clinical evaluation incl. relapse rate SA = Safety assessment Q = Symptom assessment questionnaire U = Urinalysis L = Clinical safety laboratory End of treatment Study day 28

Μικροβιολογική αποτελεσματικότητα Κλινική αποτελεσματικότητα Πρωτογενής σκοπός: Ποσοστό εκρίζωσης 1 μήνα μετά τη θεραπεία: Μικροβιολογική εκρίζωση 82/104 (78.8%) (95% CI [69.7, 86.2]%) in the ITT data set Δευτερογενής σκοπός: Ποσοστό συνεχιζόμενης εκρίζωσης 6 μήνες μετά θεραπεία: Μικροβιολογική εκρίζωση 46/50 (92.0%) (95% CI [80.8, 97.8]%) in the ITT data set Δευτερογενείς σκοποί: : Ποσοστό κλινικής επιτυχίας(βελτίωση ή απαλλαγή από συμπτώματα): Ημέρα 5-12 ΜΘ (V4): 92/100 (92%) (95%CI [84.8, 96.5]%) Μακροπρόθεσμη επιτυχία: 1 μήνα ΜΘ (V5): 82/106 (77.4%) (95%CI [68.2, 84.9]%) 3 μήνες ΜΘ (V6): 70/106 (66.0%) (95%CI [56.2, 75.0]%) 6 μήνες ΜΘ (V7): 65/105 (61.9%) (95%CI [51.9, 71.2]%)

Ανεπιθύμητες ενέργειες (n=117) 15 ασθενείς (12.8%) με ΑΕ σχετιζόμενες με τη θεραπεία (AE κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 7 ακόμη ημέρες) Οι AE αφορούσαν κύρια το ΓΕΣ (7 ασθενείς; 6.0%) και το μυοσκελετικό και το συνδετικό ιστό (6 ασθενείς; 5.1%) 6 ασθενείς (5.1%) παρουσίασαν ΑΕ πιθανώς σχετική με τα φάρμακα της μελέτης 3 ασθενείς (2.6%) διέκοψαν τη μελέτη λόγω AE 1 σοβαρή AE (εντερορραγία), μη σχετιζόμενη με τα φάρμακα της μελέτης

Περίληψη: levofloxacin στις UTIs & προστατίτιδες > από 10 έτη Οι ενδείξεις κλειδιά για τη θεραπεία των UTIs είναι: Ευρύ αντιβακτηριδιακό φάσμα Εξέχουσες φαρμακοκινητικές ιδιότητες Υψηλή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη θεραπεία της χρόνιας βακτηριακής προστατίτιδας

Levofloxacin; Εξέχουσα φαρμακοκινητική Από του στόματος/παρεντερικό αντιβιοτικό Υψηλή βιοδιαθεσιμότητα με υψηλή απορρόφηση από το ΓΕΣ Χαμηλή δέσμευση από τις πρωτεΐνες, καλές ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις Συγκεντρώσεις στη περιοχή της λοίμωξης πάνω από τη MIC για τα περισσότερα παθογόνα Χρόνος ημιζωής(και μετά-αντιβιοτικό αποτέλεσμα), που επιτρέπουν τη χορήγηση άπαξ ημερησίως Νεφρική κάθαρση του φαρμάκου (σωληναριακή απέκκριση/σωληναριακή διήθηση) Οι περισσότερες φαρμακοκινητικές της ιδιότητες (πχ χρόνος ημιζωής, κάθαρση) είναι ανεξάρτητες της δόσης Γραμμική φαρμακοκινητική με αύξηση στη συγκέντρωση του ορού ανάλογη με τη δόση

ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Αερόβιοι Gram-θετικοί Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus meth-S Staphylococcus haemolyticus meth-S Staphylococcus saprophyticus Streptococci, group C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae pen-S/I/R Streptococcus pyogenes Αερόβιοι Gram-αρνητικοί Acinetobacter baumannii Klebsiella oxytoca Brucella melitensis Klebsiella pneumoniae Citrobacter freundii Moraxella catarrhalis β+/β- Eikenella corrodens Morganella morganii Enterobacter aerogenes Pasteurella multocida Enterobacter agglomerans Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Proteus vulgaris Escherichia coli Providencia rettgeri Haemophilus influenzae amp-S/R Providencia stuartii Haemophilus parainfluenzae Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens

ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΙ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ Αναερόβιοι Άτυποι Bacteroides fragilis Chlamydia pneumoniae Clostridium perfringens Chlamydia psittaci Peptostreptococcus Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Bordetella pertussis Francisella tularensis

ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΝΔΙΑΜΕΣΗΣ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟΙ ΕΝΔΙΑΜΕΣΗΣ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ Αερόβιοι Gram-θετικοί Αναερόβιοι Staphylococcus haemolyticus meth-R Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron Αερόβιοι Gram-αρνητικοί Bacteroides vulgatus Burkholderia cepacia Clostridium difficile

Αντιμικροβιακή θεραπεία Αντιβιοτικό Αντιβιοτικό Φαρμακοδυναμική Φάσμα Βακτηριοκτόνο Χρόνο-εξαρτώμενη Εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση Φαρμακοκινητική Απορρόφηση Κατανομή Μεταβολισμός Απέκκριση Effect Concentration (log) Pharmacodynamics Concentration vs effect Concentration Time Pharmacokinetics (PK) Concentration vs time Effect Time PK - PD Effect vs time But before answering to these enquires, it has to be considered that in antimicrobial therapy when on the basis of microbiological and epidemiological aspects we have chosen an appropriate antibiotic, in order to gain clinical efficacy we have also to keep in mind its PD characteristics, that is its spectrum of activity, but also the kind of antibacterial activity, namely its time-dependency or concentration-dependency. Moreover, also its PK characteristics together with various potential changes due to patient’s pathophysiological situations should not be neglected, since it is only by merging PK and PD that we may obtain optimal efficacy Κλινική αποτελεσματικότητα Κλινική αποτελεσματικότης

ιδιότητες αντιβιοτικών PK – PD ιδιότητες αντιβιοτικών Συγκέντρωση στον ορό (µg/mL) PD προσδιορίζει αποτελεσματικότητα Cmax / MIC AUC24h/MIC Cmax AUC Dosing interval (hours) MIC (µg/mL) Since fq exhibit concentration dependent bactericidal activity, the most important pd determinants for their efficacy are Cmax/MIC ratio and AUC/MIC ratio. In particular, several authors, mainly the group of Schentag for ciprofloxacin and that of Drusano for levofloxacin, showed that optimal in vivo exposure to fq may be ensured when cmax/mic ratio is higher than 12.2 and auc/mic ratio is higher than 100-125 h Άριστη δράση : Cmax/MIC > 12.2 AUC24h/MIC > 100-125 h for Gram (–) AUC24h/MIC > 30 - 40 h for Gram (+)

Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Yu et al. Antimicrobial Therapy & Vaccines 2005 (2nd ed)

Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Ικανοποιητική βιοδιαθεσιμότητα 20 10 8 7 5 3 2 1 500 mg i.v. 500 mg p.o. Plasma levofloxacin concentration (mg/L) 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) Furlanut et al. J Antimicrob Chemother 2003;51:101–6

Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Συγκέντρωση στα ούρα (υγιείς εθελοντές) Median urine concentration (μg/mL) Levofloxacin Ciprofloxacin 500.0 100.0 50.0 10 5.0 1 0.5 0.1 0.05 0–6 6–12 12–24 24–36 36–48 48–72 72–96 96–120 Time (h) Wagenlehner et al. Int JAntimicrob Agents 2006;51:101–6

Φαρμακοκινητική της Levofloxacin Prostate/plasma concentration ratio (500 mg/24 h orally 2 days) Epithelial lining fluid (ELF)/plasma concentration ratio (750 mg/24 h orally 5 days) 20 20 Penetration ratio = 2.96 Penetration ratio = 1.161 Derived from population mean parameter estimates Derived from population mean parameter estimates 10 Prostate Concentration (mg/L) 10 ELF Concentration (mg/L or mg/gm) Plasma Plasma 5 10 15 20 25 5 10 15 20 25 Time (hours) Time (hours) Drussano et al. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2046–51 Drussan et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:586–9

Αντοχή στα αντιβιοτικά Susceptible bacteria Resistant bacteria Mutations XX Resistant bacteria Gene transfer Bacteria have evolved numerous mechanisms to evade antimicrobial drugs. Chromosomal mutations are an important source of resistance to some antimicrobials. Acquisition of resistance genes or gene clusters, via conjugation, transposition, or transformation, accounts for most antimicrobial resistance among bacterial pathogens. These mechanisms also enhance the possibility of multi-drug resistance. 40

Φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της Levofloxacin Η Levofloxacin κάνει συγκεντρώσεις στη περιοχή της λοίμωξης μεγαλύτερες από τις MICs των στοχευόμενων μικροοργανισμών Η σχέση AUC:MIC αποτελεί την PK/PD παράμετρο, που αντιπροσωπεύει καλύτερα την κλινική αποτελεσματικότητα της levofloxacin Η χρήση των φθοριοκινολονών συμπεριλαμβανομένης της levofloxacin, με τα παραπάνω PK/PD κριτήρια μπορούν να διατηρήσουν την ευαισθησία επικίνδυνων παθογόνων, όπως ο S. pneumoniae και η P. aeruginosa σε αυτά τα σκευάσματα.

Take home messages Οι κινολόνες είναι τα φάρμακα εκλογής στη θεραπεία των λοιμώξεων του ουροποιογεννητικού συστήματος Η φαρμακοκινητική της λεβοφλοξασίνης την καθιστά τουλάχιστον το ίδιο αποτελεσματική στη κλινική θεραπεία των UTI’s σε δοσολογία, που περιορίζει τις παρενέργειες συγκριτικά με άλλες κινολόνες

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ