Ο άξονας οστού-εντέρου-ΚΝΣ Ο ρόλος της σεροτονίνης Ο άξονας οστού-εντέρου-ΚΝΣ Ο ρόλος της σεροτονίνης Δαούσης Δημήτρης Λέκτορας Παθολογίας/Ρευματολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πατρών 14η Επιστημονική Συνάντηση Ρευματολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012 1

Ο σκελετός Δεν προσφέρει απλά μηχανική υποστήριξη Όργανο με πολύπλοκη λειτουργία Σε συνεχή και ενεργό επικοινωνία με τα υπόλοιπα όργανα 2

Μια πρόσφατη σημαντική ανακάλυψη… Το οστό μέσω παραγωγής οστεοκαλσίνης είναι σημαντικός ρυθμιστής της ανδρικής γονιμότητας στα ποντίκια οστεοκαλσίνη

Το οστό είναι ένας ζωντανός ιστός που αναπλάθεται συνεχώς…. Οστεοβλάστες Υπεύθυνοι για παραγωγή νέου οστού Οστεοκλάστες Αποδομούν το οστό Η οστική αναδόμηση (bone remodeling) είναι απαραίτητη για την επιδιόρθωση μικροκαταγμάτων Πλήρης ανανέωση κάθε 7-10 χρόνια 4

Οστεοπόρωση Η οστεοπόρωση είναι μείζον πρόβλημα στον αναπτυγμένο κόσμο Μεγάλο ενδιαφέρον για αναβολικές θεραπείες 5

Τα πειράματα της φύσης….. Σπάνιες γενετικές παθήσεις βοηθούν στην κατανόηση νέων μηχανισμών

LRP5: Μόριο κλειδί στην ρύθμιση οστικής μάζας Σύνδρομο οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματος «Αδρανοποιός» μετάλλαξη στο LRP5 Σύνδρομο αυξημένης οστικής μάζας «Διεγερτική» μετάλλαξη στο LRP5 7

LRP5 και Wnt μονοπάτι Έως τώρα πιστεύαμε ότι η δράση του LRP5 είναι μέσω του Wnt μονοπατιού 8

Τι πιστεύαμε έως τώρα.. Σύνδρομο υψηλής οστικής μάζας Aυξημένη ενεργότητα LRP5 Αυξημένη ενεργότητα Wnt μονοπατιού Αυξημένη οστική μάζα Σύνδρομο οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματος Μειωμένη ενεργότητα LRP5 Μειωμένη ενεργότητα Wnt μονοπατιού Μειωμένη οστική μάζα 9

Το LRP5 knockout ποντίκι Οι οστεοβλάστες όμως από το LRP5-/- ποντίκι δεν έχουν πρόβλημα ex vivo 10

Η έκπληξη….. Το LRP5-/- ποντίκι υπερεκφράζει Tph1 (ένζυμο υπεύθυνο για την σύνθεση της σεροτονίνης) Η υπερέκφραση αυτή αφορά κυρίως το 12δάκτυλο και όχι το οστό 11

Αποδείχθηκε ότι στο ποντίκι αυτό… Τα επίπεδα σεροτονίνης αυξάνονται προοδευτικά με την ηλικία παράλληλα με την μείωση της οστικής μάζας Η σεροτονίνη είναι υπεύθυνη για την οστεοπόρωση μέσω άμεσης καταστολής της οστεοβλαστικής δραστηριότητας 12

Προτεινόμενος μηχανισμός 13

Ο άξονας εντέρου-οστού

Τα νοσήματα αυτά είναι περισσότερο παθήσεις του εντέρου παρά του οστού!!!! Σύνδρομο οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματος Μειωμένη ενεργότητα LRP5 Αυξημένη έκφραση Tph1 Αυξημένη σεροτονίνη Μειωμένη οστική μάζα Σύνδρομο υψηλής οστικής μάζας Aυξημένη ενεργότητα LRP5 Μειωμένη έκφραση Tph1 Μειωμένη σεροτονίνη Αυξημένη οστική μάζα 15

Λίγα λόγια για την σεροτονίνη… Παράγεται ΓΕΣ (enterochromaffin cells). Παράγεται από την Tph1 ΚΝΣ (νευρώνες στελέχους). Παράγεται από την Tph2 Δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό 16

Στο ΚΝΣ.. Σημαντικός ο ρόλος στο ΚΝΣ Κεντρικός ρυθμιστής της ψυχικής σφαίρας Αλλά και της όρεξης…. 17

Στην περιφέρεια… Παράγεται από το έντερο. Ρυθμίζει τον περισταλτισμό Παράγεται από το έντερο. Ρυθμίζει τον περισταλτισμό >95% παραμένει αποθηκευμένη στα αιμοπετάλια-ρόλος στην αιμόσταση Η κυκλοφορούσα σεροτονίνη έχει ενδοκρινικό ρόλο? 18

Επιδρά το ΚΝΣ στο οστό? Η οστική αναδόμηση είναι ουσιαστικά μια ομοιοστατική λειτουργία Όλες οι ομοιστατικές λειτουργίες υπόκειται σε έλεγχο από το ΚΝΣ Υπάρχει κεντρικός μηχανισμός ελέγχου της οστικής αναδόμησης??? 19

Η απάντηση ήταν αναπάντεχη.. Το ob/ob ποντίκι (πλήρης έλλειψη λεπτίνης) Παχυσαρκία Υπογοναδισμός Πολύ υψηλή οστική μάζα!!!!! 20

Λεπτίνη Παράγεται από τον λιπώδη ιστό Ρυθμίζει τον μεταβολισμό και την όρεξη μεταξύ άλλων 21

Ο ρόλος της λεπτίνης… λεπτίνη Οστικός μεταβολισμός όρεξη Σεξουαλική λειτουργία 22

Λεπτίνη και οστικός μεταβολισμός Η αύξηση της οστικής μάζας οφείλεται στην έλλειψη λεπτίνης και όχι στην παχυσαρκία. Πως δρα η λεπτίνη στο οστό?? 23

Η λεπτίνη ρυθμίζει την οστική μάζα μέσω του ΚΝΣ και όχι περιφερικά… Η λεπτίνη δεν δρα απευθείας στους οστεοβλάστες Η χορήγηση λεπτίνης κατευθείαν στο ΚΝΣ μειώνει την οστική μάζα όχι μόνον στα ob/ob ποντίκια αλλά και στα φυσιολογικά!!!! 24

Πως επικοινωνεί το ΚΝΣ με το οστό? Πειράματα έδειξαν ότι η επικοινωνία αυτή δεν γίνεται με «ενδοκρινικό» τρόπο Η επικοινωνία γίνεται μέσω του συμπαθητικού 25

Ο τόνος του συμπαθητικού ρυθμίζει την οστική μάζα Τα οστά έχουν β2AR Τα β2AR-/- ποντίκια έχουν υψηλή οστική μάζα Τα β2AR-/- ποντίκια που έχουν υποστεί γοναδεκτομή προστατεύονται από οστεοπόρωση Στα ποντίκια Η ισοπρετερενόλη μειώνει την οστική μάζα Η προπρανολόλη την αυξάνει 26

Κατά συνέπεια… Αυξημένος τόνος συμπαθητικού Μειωμένος τόνος συμπαθητικού Οστεοπόρωση Αυξημένη οστική μάζα

Η ρύθμιση της οστικής μάζας από το συμπαθητικό δεν αποτελεί έκπληξη….. Η αλγοδυστροφία αποτελεί τυπικό παράδειγμα (reflex sympathetic dystrophy) Τοπική οστεπόρωση από υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού 28

Η δράση της λεπτίνης επιτυγχάνεται μέσω ρύθμισης του τόνου του συμπαθητικού Η λεπτίνη «διεγείρει» τον τόνο του συμπαθητικού Τα ob/ob ποντίκια έχουν χαμηλό τόνο συμπαθητικού 29

Που δρά η λεπτίνη Έως πρόσφατα πιστεύαμε ότι η δράση της ήταν στον υποθάλαμο Μεσοκοιλιακός πυρήνας (VMH) για ρύθμιση οστικής μάζας Τοξοειδής πυρήνας (ARC) για ρύθμιση όρεξης 30

Η δράση της λεπτίνης δεν είναι άμεση… Η εξάλειψη του υποδοχέα της λεπτίνης εκλεκτικά από τον VMH και ARC πυρήνα δεν δημιουργούσε προβλήματα Η λεπτίνη δεν δρα απευθείας στον υποθάλαμο Υπόθεση: Η λεπτίνη ασκεί την δράση της μέσω ενός ενδιάμεσου μεσολαβητή 31

Νέα έκπληξη!!! Ο μεσολαβητής αυτός είναι η σεροτονίνη Η σεροτονίνη είναι γνωστός ρυθμιστής της όρεξης 32

Η σεροτονίνη του ΚΝΣ ευοδώνει την οστεοπαραγωγή Η σεροτονίνη του ΚΝΣ διεγείρει την οστεοπαραγωγή καταστέλλοντας τον τόνο του συμπαθητικού 33

Η συνολική εικόνα… 34

ΚΝΣ συμπαθητικό λεπτίνη Λίπος-Μεταβολισμός ??? οστό 35

Και όμως το οστό συμμετέχει στην ρύθμιση του μεταβολισμού…. Η επικοινωνία γίνεται μέσω οστεοκαλσίνης Η οστεοκαλσίνη διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης και αδιπονεκτίνης 36

ΚΝΣ συμπαθητικό λεπτίνη Λίπος-Μεταβολισμός οστό οστεοκαλσίνη 37

Ερωτήματα Γιατί να συνδέεται η οστική αναδόμηση με την ρύθμιση του μεταβολισμού?? Σε πρώιμες φάσεις της ανθρώπινης εξέλιξης η «επισκευή» των καταγμάτων ήταν κριτικής σημασίας για την επιβίωση 38

Ενδιαφέρουσα θεωρία… Ο σκελετός εμφανίσθηκε αργά στη εξέλιξη Τότε περίπου εμφανίσθηκε και η λεπτίνη Μήπως η λεπτίνη δημιουργήθηκε για αυτό τον ρόλο? (σύνδεση οστικής αναδόμησης και μεταβολισμού) 39

Γιατί να μας ενδιαφέρουν όλα αυτά?? Μεγάλο ενδιαφέρον για «οστεοαναβολικές» θεραπείες. Θα μπορούσαμε να αναστείλουμε την σεροτονίνη που παράγεται από το έντερο για να αυξήσουμε την οστική μάζα? 40

Αναστολέας του Tph1 σε ποντίκια που έχουν υποστεί γοναδεκτομή βελτιώνει θεαματικά την οστική μάζα Το φάρμακο αυτό δοκιμάζετα ήδη κλινικά σε ανθρώπους για το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου 41

Δράση συγκρίσιμη με την PTH Η δράση αυτή επιτυγχάνεται με μέτρια μείωση των επιπέδων σεροτονίνης (<50%) Όχι επιπτώσεις σε αιμόσταση και κινητικότητα εντέρου 42

Τι κάνουν τα SSRI στα οστά? Δημοφιλή φάρμακα Επηρεάζουν την οστεοπαραγωγή?? 43

Φαίνεται πως ΝΑΙ!! Η χρήση SSRI αυξάνει το κίνδυνο κατάγματος Ίσως αυξάνουν τοπικά στο μικροπεριβάλον του οστού τα επίπεδα σεροτονίνης και αναστέλλουν έτσι την οστεοπαραγωγή Έχει ήδη εκδοθεί οδηγία για την προσεκτική χρήση τους σε εφήβους 44

Σχετίζεται η σεροτονίνη με οστεοπόρωση??? Υπο εντατική διερεύνηση 45

Συμπεράσματα… «Περιφερικός» μηχανισμός Η «περιφερική» σεροτονίνη μειώνει την οστική μάζα 46

Κεντρικός μηχανισμός.. Η «κεντρική» σεροτονίνη αυξάνει την όρεξη και την οστική μάζα 47

Ο άξονας εντέρου-οστού-ΚΝΣ

Τα SSRI μάλλον αυξάνουν τον κίνδυνο οστεοπόρωσης Οι αναστολείς Tph1 είναι υποσχόμενα μόρια για την θεραπεία της οστεπόρωσης Τα SSRI μάλλον αυξάνουν τον κίνδυνο οστεοπόρωσης 49

ευχαριστώ! Email: jimdaoussis@hotmail.com 50