ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Δρ Χ. Χριστοδούλου Παθολόγος – Ογκολόγος Αν. Δ/ντής Β’ Ογκολογικής Κλινικής Νοσοκομείο Metropolitan

Αντικαρκινικές Θεραπείες Χειρουργική Ακτινoθεραπεία Ορμονοθεραπεία Χημειοθεραπεία Ανοσοθεραπεία “Στοχευμένες Θεραπείες ή Βιολογικές Θεραπείες”

Χειρουργική Ογκολογία (1)

Χειρουργική Ογκολογία (2) Εξαίρεση πρωτοπαθούς εστίας (ριζική θεραπεία) Εξαίρεση μεταστάσεων (ριζική θεραπεία – παρηγορητική)

Ακτινοθεραπευτική Ογκολογία Εξωτερική Ακτινοβολία (κοβάλτιο, γραμμικός επιταχυντής) Βραχυθεραπεία (ενδοκοιλοτική π.χ. μήτρα, κόλπος, βρόγχοι, οισοφάγος ή ενδοϊστική π.χ. γλώσσα, χείλος, προστάτης) Με ραδιοφάρμακα ( I131 στον θυροειδή, στρόντιο/ ρήνιο/ σαμάριο στις οστικές μεταστάσεις, ίνδιο σε νευροενδοκρινείς όγκους)

Ορμονοθεραπεία (1) Καρκίνος του μαστού Καρκίνος του προστάτη Καρκίνος του ενδομητρίου

Ορμονοθεραπεία (2) Καρκίνος του μαστού LHRH-αγωνιστές Εκλεκτικοί τρoποποποιητές ορμονικών υποδοχέων (SERMS) π.χ. ταμοξιφένη, φουλβεστράντη Αναστολείς και αδρανοποιητές αρωματάσης π.χ. αναστραζόλη, λετροζόλη, εξεμεστάνη Άλλα (προγεστερινοειδή, ανδρογόνα)

Ορμονοθεραπεία (3) Καρκίνος του προστάτη LHRH-αγωνιστές Αντιανδρογόνα Υψηλές δόσεις οιστρογόνων

Ορμονοθεραπεία (3) Καρκίνος του ενδομητρίου Προγεστερινοειδή Αναστολείς-αδρανοποιητές αρωματάσης Ταμοξιφένη

Χημειοθεραπεία (1) Κυτταροστατικά Μη ειδικά του κύκλου φάρμακα Αλκυλιούντες παράγοντες (κυκλοφωσφαμίδη, ιφωσφαμίδη, μελφαλάνη κ.λ.π) Αντιβιοτικά (ανθρακυκλίνες, μιτομυκίνη κ.λ.π) Ειδικά του κύκλου φάρμακα Φάσεως G1 (ένζυμα, L-ασπαραγινάση) Φάσεως S (αντιμεταβολίτες π.χ. 5F4, μεθοτρεξάτη, καπεσιταμπίνη, γεμσιταμπίνη) Φάσεως G2 (μπλεομυκίνη, ετοποσίδη) Φάσεως Μ (αλκαλοειδή vinca,ταξάνες, παράγωγα πλατίνας κ.λ.π.)

Χημειοθεραπεία (2) Τοξικότητα Μυελοτοξικότητα Καρδιοτοξικότητα Νεφροτοξικότητα Γαστρεντερική τοξικότητα Ηπατοτοξικότητα Δερματική τοξικότητα Πνευμονική τοξικότητα Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Χημειοθεραπεία (3) Συμπληρωματική (adjuvant) Προεγχειρητική (neo-adjuvant) Θεραπεία για μεταστατική νόσο (πρώτης, δεύτερης κ.λ.π. γραμμής)

Χημειοθεραπεία (4) Υποστηρικτικοί παράγοντες Αντιεμετικά φάρμακα (ανταγωνιστές S-HT3, ανταγωνιστές υποδοχέων ΝΚ-1) Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες (GCSF, ερυθροποιητίνη) Βελτίωσαν σε σημαντικό βαθμό την ποιότητα ζωής των ασθενών, που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία

Ανοσοθεραπεία (1) Κυτταροκίνες (ιντερφερόνη, ιντερλευκίνη) Κυτταροκίνες (ιντερφερόνη, ιντερλευκίνη) μελάνωμα, Ca νεφρού Μονοκλωνικά αντισώματα Ca μαστού, Ca πνεύμονα, Ca εντέρου, Ca νεφρού Εμβόλια

Ανοσοθεραπεία (2) Εμβόλια Ολόκληρα άθικτα καρκινικά κύτταρα (αυτόλογα, ετερόλογα) Γενετικά τροποποιημένα καρκινικά κύτταρα (η γονιδιακή μεταφορά γίνεται μέσω ιών, πλασμιδιακού ή “γυμνού” DNA, λιποσωμάτων, δενδριτικών κυττάρων)

Ανοσοθεραπεία (3) Άλλο τα “καρκινικά” εμβόλια και άλλο τα αντι-ιικά εμβόλια π.χ. έναντι HBV ή HPV

“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές” θεραπείες (1) Είδη μορίων: Μονοκλωνικά αντισώματα Μικρά μόρια, αναστολείς τυροσινικών κινασών Άλλα

“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές” θεραπείες (2) Μονοκλωνικά και στόχοι τους HER2/neu ή cerbB2 Trastuzumab (Herceptin) Ca μαστού EGFR Cetuximab (Erbitux) Ca εντέρου, πλακώδες Ca κεφαλής-τραχήλου (πλην ρινοφάρυγγα) VEGF Bevacizumab (Avastin) Ca εντέρου, Ca μαστού, NSCLC, Ca νεφρού, Γλοιώματα (;), HKK (;)

“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές” θεραπείες (3) Αναστολείς Τυροσινικής Κινάσης και στόχοι τους EGFR Erlotinib (Tarceva) NSCLC EGFR Gefitinib (Iressa) VEGFR1, VEGFR2, PDGFR Sunitinib (Sulent) Ca νεφρού, GIST VEGFR1, VEGFR2, PDGFR Sorafenib (Nexavar) Ca νεφρού, ΗΚΚ, κακοήθες μελάνωμα (;) C –kit, PDGFR Imatinib (Glivec) GIST, ΧΜΛ

“Στοχευμένες” ή “Βιολογικές” θεραπείες (4) Άλλα μόρια και στόχοι τους Αναστολείς πρωτεασώματος (Bortezomib, πολλαπλό μυέλωμα) Αναστολείς farnesyl transferase Αναστολείς μεταλλοπρωτεϊνασών Αναστολείς πρωτεϊνικών κινασών

Προκλινικές Μελέτες Μελέτες σε πειραματόζωα (προσδιορισμός LD10) Μελέτες σε κυτταρικές σειρές (προσδιορισμός IC50, μελέτη ιδιοτήτων του φαρμάκου π.χ. επίδραση στο DNA, στον κυτταρικό κύκλο, στην απόπτωση κ.λ.π.)

Κλινικές Μελέτες Φάσεως Ι Φάσεως ΙΙ Φάσεως ΙΙΙ

Κλινικές Μελέτες Φάσεως Ι Ασθενείς με διάφορες κακοήθειες Συνήθως αρκετά προθεραπευμένοι Αυξάνεται σταδιακά η δόση (ομάδες των 3 ασθενών) Σκοπός (1) να προσδιοριστεί η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) και να προταθεί δόση για φάσεως ΙΙ μελέτες Σκοπός (2) να προσδιοριστεί η δοσοπεριοριστική τοξικότητα (DLT) αλλά και οι υπόλοιπες τοξικότητες του φαρμάκου

Κλινικές Μελέτες Φάσεως ΙΙ Ασθενείς με μια συγκεκριμένη κακοήθεια Συνήθως προθεραπευμένοι Σκοπός (1) να προσδιοριστεί η ανταπόκριση του όγκου στο συγκεκριμένο φάρμακο Σκοπός (2) να μελετηθεί καλύτερα η τοξικότητα

Κλινικές Μελέτες Φάσεως ΙΙΙ Ασθενείς μη προθεραπευμένοι ή “λίγo” προθεραπευμένοι Συγκρίνεται η νέα θεραπεία με την καθιερωμένη Σκοπός να προσδιοριστεί η επιβίωση ή το ελεύθερο νόσου διάστημα Συνήθως προηγούνται μελέτες φάσεως ΙΙΙ στην μεταστατική νόσο και ακολούθως στην πρώιμη

Έγκριση νέου φαρμάκου ή νέας θεραπείας από FDA και ΕΜΕΑ Κατατίθεται ο φάκελος του φαρμάκου με τα αποτελέσματα όλων των κλινικών και προκλινικών μελετών που έχουν διεξαχθεί και έχουν ανακοινωθεί σε ΕΓΚΥΡΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ και ΕΓΚΥΡΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ. Απαιτείται τουλάχιστον μία μελέτη φάσεως ΙΙΙ, που δείχνει βελτίωση της επιβίωσης ή του ελευθερου νόσου διαστήματος.

Έγκριση νέου φαρμάκου ή νέας θεραπείας από FDA και ΕΜΕΑ Προφανώς ΔΕΝ λαμβάνονται υπόψιν οι συνεντεύξεις των ερευνητών σε ΜΜΕ, ούτε οι “έγκυρες” ανταποκρίσεις “σοβαρών” δημοσιογράφων. Προφανώς ΔΕΝ λαμβάνονται υπόψιν οι απόψεις των bloggers ή οι αναφορές στο διαδίκτυο περί “θαυματουργών” φαρμάκων.

ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ

Colorectal cancer Treatment of metastatic disease 1960s – 1990s: 5-FU-based chemotherapy most commonly used Multiple biomodulation and dosing strategies explored No clear ‘best’ way to give 5-FU was established 5-FU=5-fluorouracil

Newer agents in CRC Irinotecan (CPT-11, Campto) Oxaliplatin (Eloxatin) Capecitabine (Xeloda) Cetuximab (225, Erbitux) Bevacizumab (Avastin)

Bevacizumab: Recombinant Humanised monoclonal antibody to VEGF-A

Avastin mechanism of action Avastin may act against tumours in three ways regression of existing microvasculature normalisation of mature vasculature inhibition of production of new vasculature

Phase III trial of IFL ± Avastin (AVF2107g): survival Median survival IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3–17.0) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFL + Avastin IFL + placebo Probability of survival 15.6 20.3 0 10 20 30 40 Time (months) CI = confidence interval; HR = hazard ratio Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Probability of survival Phase III trial of Avastin plus FOLFOX in second line (E3200): overall survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.76 A vs B: p=0.0018 B vs C: p=0.95 Probability of survival 10.8 10.2 12.9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months) Total Dead Alive Median A: FOLFOX4 + Avastin 289 246 43 12.9 B: FOLFOX4 290 257 33 10.8 C: Avastin 243 216 27 10.2 Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)

ERBITUX - ERBITUX (cetuximab) is an IgG1 MAb targeting the EGFR with a high specificity and a higher affinity than either of the two main endogenous activating ligands, namely the growth factors EGF and TGF-alpha.[1] - The binding of ERBITUX to EGFR blocks ligand-induced EGFR signaling and results in the inhibition of proliferation, stimulation of apoptosis, inhibition of angiogenesis, and prevention of metastasis formation.[1,2,3] 1. Baselga J. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22 2. Ciardiello F, Tortora G. Clin Cancer Res 2001;7:2958-70 3. Arteaga CL. J Clin Oncol 2001;19:32S-40S

BOND study ERBITUX + irinotecan is active in mCRC ERBITUX % (n=111) ERBITUX + irinotecan % (n=218) P-value Response rate 11 23 0.0074 Disease control 32 56 < 0.001 Median TTP 1.5 mths 4.1 mths Median survival 6.9 mths 8.6 mths 0.48 - The ITT analysis showed a statistically significantly higher response rate (RR) (23% versus 11%, p=0.0074) and disease control rate (DCR) (56% versus 32%, p=0.001) and longer median time to progression (4.1 versus 1.5 mths, p<0.001) for the ERBITUX plus irinotecan combination compared with ERBITUX alone. - The median survival time was also longer in the ERBITUX plus irinotecan versus the monotherapy arm, but this advantage was not statistically significant (8.6 versus 6.9 months, p=0.48). This lack of a significant difference in median survival might be due to a number of factors including the facts that the study was not powered to show a survival benefit of this magnitude and also that patients were able to switch from ERBITUX monotherapy to ERBITUX plus irinotecan at disease progression. - The efficacy of ERBITUX plus irinotecan, in terms of RR and time-related parameters, was independent of the number of prior treatment lines. Also, prior treatment with oxaliplatin did not significantly affect the efficacy of either the ERBITUX plus irinotecan combination or ERBITUX monotherapy. - The results achieved with ERBITUX plus irinotecan compare well with those published for second-line therapy,[2,3] and are outstanding for this heavily pretreated patient population. 1. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. N Engl J Med 2004;351:337-345 2. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. J Clin Oncol 2004;22:229-237 3. Rothenberg ML, Oza AM, Burger B, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:Abstract 2003. Virtual presentation:www.asco.org Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345

Advances in CRC treatment Median overall survival 30 25 20 15 10 5 Months 1980 1985 1990 1995 2002 2006 Best supportive care 5-FU Irinotecan Capecitabine Oxaliplatin ERBITUX Bevacizumab

First-line therapy: response rate ERBITUX FOLFOX41 ERBITUX FUFOX2 ERBITUX AIO IRI/ 5-FU3 ERBITUX FOLFIRI4 FOLFIRI5 FOLFOX5 AIO IRI/5- FU6 1Cervantes A, et al. ECCO (2005); 2Data on file; 3Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005); 4Rougier P, et al. ECCO (2005); 5Tournigand, et al. J Clin Oncol (2004); 6Köhne C-H, et al. EORTC-Study 40986 (2005)

First-line therapy: resectability rate Objective response Resectability OR and resectability rate (%) ERBITUX FOLFOX41 ERBITUX AIO IRI2 ERBITUX+ FOLFIRI3 FOLFIRI4 AIO + IRI5 FOLFOX4 ERBITUX leads to high resection rates  potential for cure or long-term survival 1Cervantes A, et al. ECCO (2005); 2Folprecht G, et al. Ann Oncol (2005); 3Rougier P, et al. ECCO (2005); 4Tournigand, et al. J Clin Oncol (2004); 5Köhne C-H, et al. EORTC-Study 40986 (2005)