Εξατομικευμένη θεραπεία στον πόνο Ευκλείδης Ράπτης MD, PhD Επιστ. Συνεργάτης Ιατρείου Θεραπείας Πόνου και Παρηγορικής Αγωγής Α’ Αναισθ/κής Κλινικής, Αρεταίειο Νοσοκομείο Ιατρικός Σύμβουλος Inflammation/Immunology, Pfizer Hellas

Disclosures Εργάζομαι ως Ιατρικός Σύμβουλος στην Pfizer Hellas Η παρούσα παρουσίαση ουδεμία σχέση έχει με αυτή την ιδιότητά μου

Κάποια ερωτήματα… Πώς μπορούμε να γνωρίζουμε εάν ένας ασθενής θα ανταποκριθεί (ή θα έχει κάποια ανεπιθύμητη ενέργεια) σε ένα φάρμακο; Πώς μπορούμε να επιλέξουμε την πλέον κατάλληλη θεραπεία για έναν ασθενή; Πώς μπορούμε να αναπτύξουμε νέες, αποτελεσματικότερες και ασφαλέστερες θεραπείες; Πώς μπορούμε να μειώσουμε το κόστος θεραπείας και το κόστος ανάπτυξης νέων φαρμάκων;

Εξατομικευμένη ιατρική;

Ορισμός Eξατομικευμένη ιατρική είναι: η προσαρμογή των θεραπειών σε συγκεκριμένες υπο-ομάδες ασθενών με βάση την πιθανότητα να ανταποκριθούν στη θεραπεία ή τον κίνδυνό τους για εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών Η επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου, για τον κατάλληλο ασθενή, την κατάλληλη χρονική στιγμή, στην κατάλληλη δόση, στην κατάλληλη (φαρμακοτεχνική) μορφή Bates S. Drug Discov Today 2010;15:115-120 Ahmedzai SH. J Pain Palliat Care Pharmacother 2013;27:83-85

Κάτι νέο; Nebert DW. Clin Genet1999; 56:247-258

Συνιστώσες της εξατομικευμένης προσέγγισης στον χρόνιο πόνο Φαρμοκογονιδιωματική (π.χ. γονότυπος, μεταβολισμός φαρμάκων) Φαινότυποι πόνου Νευροαπεικόνιση Άλλοι βιοδείκτες Επιγενετική Άλλες παράμετροι Ηλικία, φύλο, συννοσηρότητες, συγχορηγούμενη αγωγή, κατάσταση οργάνων, συμμόρφωση κ.λπ. Ahmedzai SH. J Pain Palliat Care Pharmacother 2013;27:83-85

Φαρμακογονιδωματική / Φαρμακογενετική

Tί μας κάνει μοναδικούς; Υπάρχουν περίπου 15 εκατομμύρια θέσεις στο γονιδίωμά μας όπου μία βάση μπορεί να διαφέρει (single nucleotide polymorphism – SNP) μεταξύ ενός ανθρώπου (ή πληθυσμού) και των άλλων Περαιτέρω αλλαγές στον αριθμό (π.χ. Copy number variants) και τη σειρά των γονιδίων προσθέτουν ποικιλία στο γονιδίωμα του ανθρώπου Pennisi E. Science 2007;318:1842-3

Εντόπιση γενετικών ποικιλομορφιών

Φαρμακογoνιδιωματική (Ι): Μεταβολισμός φαρμάκων Evans WE & Relling MV. Science 1999;286:487-491

CYP2D6: ένα γνωστό μας παράδειγμα… M3G: morphine-3 glucuronide UGT2B7: uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7 gene Stamer UM, et al. Pharmacogenomics 2010;11(6):843-864

Φαρμακογoνιδιωματική: Μεταβολισμός φαρμάκων (Α) Περίπου 80 διαφορετικά αλλήλια 4 διαφορετικοί φαινότυποι μεταβολισμού Πτωχός (≈ 10%) (≈ 20% στην Καυκάσια φυλή) Ενδιάμεσος Εκτενής Υπερταχύς (≈ 3%) (≈ 10-12% στους Μεσογειακούς λαούς) Κωδεΐνη, οξυκοδόνη, τραμαδόλη κ.ά. CYP2D6 Stamer UM, et al. Pharmacogenomics 2010;11:843-864. Samer CF, et al. Personal Med 2006;2:239-269. Walter and Lotsch. Pain 2009;146:270-275. Ahmedzai and Boland. Curr Opin Support Palliat Care 2007;1:117-125. Smith & Muralidharan. Clin Genet 2012;82:321-330.

Φαινότυποι CYP2D6 NEJM 2003; 348:529 Roden DM et al. Ann Intern Med 2006; 145:749-57

Φαρμακογoνιδιωματική: Μεταβολισμός φαρμάκων (Β) ΜΣΑΦ (κίνδυνος αιμορραγίας από το ΓΕΣ) Σιταλοπράμη, διαζεπάμη, βενλαφαξίνη, καρβαμαζεπίνη, μεθαδόνη, μορφίνη CYP2C(8, 9, 18, 19) Φεντανύλη, οξυκοδόνη, μεθαδόνη CYP3A4 Μορφίνη, αντικαταθλιπτικά, ΜΣΑΦ UDP-γλουκορονυλ-τρανσφεράση Stamer UM, et al. Pharmacogenomics 2010;11:843-864. Samer CF, et al. Personal Med 2006;2:239-269. Walter and Lotsch. Pain 2009;146:270-275. Ahmedzai and Boland. Curr Opin Support Palliat Care 2007;1:117-125. Smith & Muralidharan. Clin genet 2012;82:321-330.

Φαρμακογονιδιωματική: Πολυμορφισμοί υποδοχέων και ενζύμων Π.χ. OPRM1 (ο πολυμορφισμός Α118G, που σχετίζεται με μειωμένη δράση των οπιοειδών, ανευρίσκεται σε συχνότητα 8-17% στην Καυκάσια φυλή) Πολυμορφισμοί υποδοχέων COX-1 & COX-2 Διαφορά στην αποτελεσματικότητα ροφεκοξίμπης και ιβουπροφένης ανάλογα με τον πολυμορφισμό COMT Πιθανός ρόλος στις διαφορές που σχετίζονται με τον πόνο μεταξύ ανθρώπων (συναισθηματική συνιστώσα) Μειωμένη απάντηση στα οπιοειδή Οι πολυμορφισμοί της δε φαίνεται να σχετίζονται με τον κίνδυνο εμφάνισης χρόνιου πόνου Πιθανή σχέση με αποτελεσματικότητα κάποιων αποκλειστών αδρενεργικών υποδοχέων στον χρόνιο πόνο Ένζυμα Stamer UM, et al. Pharmacogenomics 2010;11:843-864. Lagas JS, et al. Mol Pharmacol 2010;77(4):687-694. Walter and Lotsch. Pain 2009;146:270-275 Oertel BG, et al. J Biol Chem 2009;284(10):6530-6536. Ahmedzai and Boland. Curr Opin Support Palliat Care 2007;1:117-125. Campa D, et al. Clin Pharmacol Ther 2008;83(4):559-566. Zwisler ST, et al. Fundamental Clin Pharmacol 2010;24(4):517-524. Svetlik S, et al. Mediators Inflamm 2013; ID 864319, p23. Chou WY, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50(7):787-792.Samer CF, et al. Personal Med 2006;2:239-269

Φαρμακογονιδιωματική: Μεταφορείς φαρμάκων P-γλυκοπρωτεΐνη (ABCB1) Συσχέτιση με διαφορές στην αναλγησία από μορφίνη (rs1045642) και οξυκοδόνη (2677A), πιθανά και με ΑΕ από φεντανύλη MPR (multidrug resistance-associated proteins) Πιθανή σημασία για δικλοφενάκη, καρβαμαζεπίνη, μορφίνη, προστανοειδή SLC22A6 (human organic anion transporter 1) Πιθανή συσχέτιση με ΜΣΑΦ SLCO1B1 (ΟΑΤP2) Μεταφορά οπιοειδών δια του αιματοεγκεφαλικού φραγμού Μεταφορείς φαρμάκων Stamer UM, et al. Pharmacogenomics 2010;11:843-864΄Samer CF, et al. Personal Med 2006;2:239-269. Ahmedzai and Boland. Curr Opin Support Palliat Care 2007;1:117-125. Walter and Lotsch. Pain 2009;146:270-275. Campa D, et al. Clin Pharmacol Ther 2008;83(4):559-566. Zwisler ST, et al. Fundamental Clin Pharmacol 2010;24(4):517-524. Svetlik S, et al. Mediators Inflamm 2013; ID 864319, p23. Lagas JS, et al. Mol Pharmacol 2010;77(4):687-694 Chou WY, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50(7):787-792. Oertel BG, et al. J Biol Chem 2009;284(10):6530-6536

Φαρμακογονιδιωματική: συστήματα νευροδιαβιβαστών 5-ΗΤΤ Συσχέτιση με αναλγησία από ρεμιφεντανύλη Συσχέτιση με αντοχή στον πόνο, ενδεχομένως προστατευτική δράση έναντι της ημικρανίας κ.ά. Συσχέτιση με τη συναισθηματική συνιστώσα του πόνου Συσχέτιση με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων στο σύνδρομο ευερεθίστου εντέρου, πιθανά και με την αποτελεσματικότητα των ανταγωνιστών των 5HTR-3 DAT (μεταφορέας ντοπαμίνης) Συσχέτιση με χρόνια καθημερινή κεφαλαλγία με κατάχρηση αναλγητικών SLC1A2 (μεταφορέας γλουταμικού – διεγερτικών αμινοξέων 2) Συσχέτιση με αυξημένη χρήση αναλγητικών σε ασθενείς με ημικρανία και χρόνια καθημερινή κεφαλαλγία Μεταφορείς νευροδιαβιβαστών Διαφορές στην αντίληψη του πόνου Διαφορές στην αποτελεσματικότητα των φαρμάκων Σύνθεση / απελευθέρωση / σύνδεση νευροδιαβιβαστών Lindstedt F, et al. PLoS ONE 2011;6(3): ID e17752. Potvin S, et al. Eur J Pain 2010;14(7):742-746. Schurks M, et al. J Headache Pain 2010;11(4):317-326. Cevoli S, et al. Eur J Neurol 2006;13(9):1009-1013. Shin HE, et al. J Clin Neurol 2011;7(3):143-147. Lee YS, et al. Clin Pharmacol Ther 2006;79(5):407-418. Lacroix-Ralish & Mogil. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009;49:97-121. Costigan M, et al. Brain 2010;133:2519-2527. Zubieta JK, et al. Science 2003;299:1240-1243. Mobascher A, et al. Mol Pain 2010;6. Tammimaki A & Mannisto PT. Pharmacogenet genomics 2012;22:673-91. Kupers R, et al. Neuroimage 2011;54:1336-1343. Diatchenko L. et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:340-350. Kilpatrick LA, et al. Gatroenterology 2011;140:1943-1951

Φαρμακογονιδιωματική: Δίαυλοι ιόντων και συνδυασμοί πολυμορφισμών OPRM1 και COMT, ABCB1 και COMT Διαφορές στις αναλγητικές δόσεις μορφίνης Κεντρικές ΑΕ από οπιοειδή Συνδυασμός πολυμορφισμών γονιδίων KCNS1 (Κv9.1) Αλλήλιο έχει προταθεί ως προγνωστικός δείκτης για τον κίνδυνο εμφάνισης χρόνιου πόνου (αλλήλιο βαλίνης – rs734784): το 20% του πληθυσμού είναι ομόζυγος και το 50% ετερόζυγος για αυτό το αλλήλιο Δίαυλοι Lindstedt F, et al. PLoS ONE 2011;6(3): ID e17752. Potvin S, et al. Eur J Pain 2010;14(7):742-746. Schurks M, et al. J Headache Pain 2010;11(4):317-326. Cevoli S, et al. Eur J Neurol 2006;13(9):1009-1013. Shin HE, et al. J Clin Neurol 2011;7(3):143-147. Lee YS, et al. Clin Pharmacol Ther 2006;79(5):407-418. Lacroix-Ralish & Mogil. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2009;49:97-121. Costigan M, et al. Brain 2010;133:2519-2527. Zubieta JK, et al. Science 2003;299:1240-1243. Mobascher A, et al. Mol Pain 2010;6. Tammimaki A & Mannisto PT. Pharmacogenet genomics 2012;22:673-91. Kupers R, et al. Neuroimage 2011;54:1336-1343. Diatchenko L. et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:340-350. Kilpatrick LA, et al. Gatroenterology 2011;140:1943-1951

Αναλύσεις στο σύνολο του γονιδιώματος Φαίνεται να απαιτείται πολυγονιδιακή ή ολογονιδιωματική προσέγγιση ως βάση για την εξατομικευμένη θεραπεία του πόνου με βάση το γονότυπο του ασθενούς: Γνωρίζουμε λίγα μόνο γονίδια που σχετίζονται με τον πόνο και τη θεραπεία του Διαφορετικά γονίδια μπορεί να έχουν συνεργικές ή ανταγωνιστικές δράσεις στο φαινότυπο του ασθενούς (π.χ. αλληλο-αναστολή) Δεδομένου ότι πολλές λειτουργικές γενετικές παραλλαγές απαντώνται σε συχνότητα 10-50% του πληθυσμού, δεν είναι πιθανό μία τέτοια γενετική παραλλαγή να απαντάται μόνη της σε ένα άτομο Ρόλος μη γενετικών επιρροών (π.χ. φυλή, κοινωνικο-πολιτισμικές) Lotsch J, et al. Pharmacol Ther 2009;124:168-184

Roche AmpliChip: FDA-Approved Σταγόνα αίματος ή επίχρισμα από το βλεννογόνο της παρειάς Έλεγχος 31 διαφοροποιήσεων σε δύο γονίδια (CYP2D6 και CYP2C19) Xie and Frueh., Personalized Medicine 2005, 2, 325-337

www.dnagenetics.gr

Φαινότυποι πόνου

Φαινότυποι Πόνου Οι διαφορετικοί μηχανισμοί του πόνου συνδέονται με διαφορετικούς συνδυασμούς σημείων, συμπτωμάτων και (παθο-)φυσιολογικών εκφάνσεων («αισθητηριακοί φαινότυποι») Διερεύνηση φαινότυπων πόνου: Μέθοδοι νευροφυσιολογίας π.χ. QST (quantitative sensory testing): μελετά κυρίως «προκλητά» συμπτώματα και σημεία Κατάλληλα ερωτηματολόγια (π.χ. NPSI): αξιολογούν κυρίως «αυτόματα» εκδηλούμενα συμπτώματα / σημεία] Maier C, et al. Pain 2010;150:439-440. Pfau DB, et al. Curr Pain Headache Rep 2012;16:199-206 Haanpää M, et al. pain 2011;152:14-27. Baron R, et al. Lancet Neurol 2012;11:999-1005. Attal N, et al. Pain 2008;138:343-353

Παράδειγμα φαινότυπων πόνου Νευροπαθητικός Πόνος: Με τη χρήση του QST, δημιουργήθηκαν 12 διαφορετικά προφίλ αισθητηριακών συμπτωμάτων για την κατηγοριοποίηση των ασθενών Αντίστοιχα, το PainDETECT χώρισε τους ασθενείς με νευροπαθητικό πόνο σε 6 κατηγορίες Baron R, et al. Pain 2009;146:34-40 Mahn F, et al. PLoS One 2011;6:e18018 Maier C, et al. Pain 2010;150:439-50

Παράδειγμα φαινότυπων πόνου Προφίλ 1 Προφίλ 2 (το 5a) Baron R, et al. Pain 2009;146:34-40 Mahn F, et al. PLoS One 2011;6:e18018 Maier C, et al. Pain 2010;150:439-50

Γιατί είναι απαραίτητη η διερεύνηση του φαινότυπου πόνου του εκάστοτε ασθενούς; Διαφορετικής αιτιολογίας διαγνώσεις νευροπαθητικού πόνου ΔΕΝ έχουν ειδικά προφίλ πόνου (ειδικά για την κάθε διάγνωση) Κάθε διάγνωση αντιστοιχεί σε ποικίλα αισθητηριακά προφίλ (εντός της κάθε διάγνωσης) Τα σημεία/συμπτώματα είναι παρόμοια στις διαφορετικές διαγνώσεις Η χρήση του ερωτηματολογίου NPSI και των δοκιμασιών QST εντόπισε διάφορα όμοια προφίλ χαρακτήρων του πόνου σε ομάδες ασθενών με διαφορετική αιτιολογική διάγνωση του πόνου Freeman R, et al. Pain 2014;155:367-376

Φαρμακευτική αγωγή και φαινότυποι πόνου (Ι) Η απάντηση στα συστηματικά χορηγούμενα οπιοειδή στη μεθερπητική νευραλγία έχει συσχετιστεί με υψηλότερο ουδό θερμικού πόνου Η ενδοφλέβια ξυλοκαΐνη ήταν πιο αποτελεσματική στη μεθερπητική νευραλγία όταν υπήρχε μηχανική αλλοδυνία Η πρεγκαμπαλίνη ήταν αποτελεσματική στους ασθενείς με νευροπάθεια από HIV που παρουσίαζαν υπεραλγησία στο νυγμό (αλλά όχι στους λοιπούς ασθενείς) Ranoux D, et al. Ann Neurol 2008;64:274-83. Edwards RR, et al. Anesthesiology 2006;104:1243-48. Attal N, et al. Neurology 2004;62:218-25. Simpson DM, et al, Neurology 2010;74:413-20. Yarnitsky D, et al. Pain 2012;153:1193-98. Campbell CM, et al. Pain 2012;153:1815-23. Attal N, et al. Pain 2008;138:343-353. Attal N, et al. Eur J Neurol 2006;13:1153-69

Φαρμακευτική αγωγή και φαινότυποι πόνου (ΙΙ) Οι ασθενείς με επώδυνη διαβητική νευροπάθεια με διαταραχή στη λειτουργία των κατιόντων ανασταλτικών δεματίων απαντούν καλύτερα στη ντουλοξετίνη σε σύγκριση με εκείνους που παρουσιάζουν φυσιολογική λειτουργία αυτών των δεματίων (εκτιμώμενη με QST) Στην ιδιοπαθή νευραλγία τριδύμου, η οποία έχει συσχετιστεί αποκλειστικά με αισθήματα ηλεκτρικής εκκένωσης, οι αποκλειστές διαύλων νατρίου (π.χ. καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη) επιδεικνύουν καλύτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με άλλα σύνδρομα νευροπαθητικού πόνου Ranoux D, et al. Ann Neurol 2008;64:274-83. Edwards RR, et al. Anesthesiology 2006;104:1243-48. Attal N, et al. Neurology 2004;62:218-25. Simpson DM, et al, Neurology 2010;74:413-20. Yarnitsky D, et al. Pain 2012;153:1193-98. Campbell CM, et al. Pain 2012;153:1815-23. Attal N, et al. Pain 2008;138:343-353. Attal N, et al. Eur J Neurol 2006;13:1153-69

Νευροαπεικόνιση

Τεχνικές νευροαπεικόνισης fMRI PET MEG ΗΕΓ Απεικόνιση τανυστή διάχυσης (μαγνητική τομογραφία διάχυσης) Φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού πρωτονίων Ογκομετρική απεικόνιση Σήμανση αρτηριακής ιδιοστροφορμής (arterial spin labeling) Άλλα… Tracey I. Nat Rev Neurol 2011;7:173-181

Τεχνικές απεικόνισης ανάλογα με τον τύπο του σήματος που επιδιώκουμε να ανιχνεύσουμε Fdg: flurodeoxyglucose NIRS: near infrared spectroscopy Tracey I. Br J Anaesth 2008;101(1):32-39

Νευροαπεικόνιση Οι μελέτες νευροπεικόνισης υποδεικνύουν ότι γενετικοί, περιβαλλοντικοί, συναισθηματικοί, και ειδικοί-για-τη-βλάβη παράγοντες συνδυάζονται για να δημιουργήσουν μία μοναδική εγκεφαλική «υπογραφή» η οποία παράγει μα μοναδική εμπειρία του πόνου Μπορούν να υποδείξουν τη συμμετοχή φυσιολογικών («οργανικών»), ψυχολογικών, γνωστικών κ.α. μηχανισμών στον εκάστοτε πόνο και την ισορροπία μεταξύ περιφερικών και κεντρικών μηχανισμών Βοηθούν στην επιλογή φαρμακολογικής, χειρουργικής, γνωστικής-συμπεριφορικής θεραπείας, φυσικοθεραπείας κ.λπ. Brooks and Tracey. J Anat 2005;207:19-33. Chapin H, et al. Neurosci Lett 2012;520(2):174-181 Tracey I. Br J Anaesth 2008;101:32-39 MEG: μαγνητοεγκεφαλογράφημα

Απεικόνιση λειτουργίας Lee MC & Tracey I. Br J Anaesth 2013;111(1):64-72

Απεικόνιση δομών (ανατομίας) Lee MC & Tracey I. Br J Anaesth 2013;111(1):64-72

Απεικόνιση νευροχημικών συνιστωσών Lee MC & Tracey I. Br J Anaesth 2013;111(1):64-72

Ποιοι μπορεί να είναι κάποιοι απεικονιστικοί δείκτες; Lee MC & Tracey I. Br J Anaesth 2013;111(1):64-72

Παραδείγματα νευροαπεικονιστικών ευρημάτων στο χρόνιο πόνο Οι ανωμαλίες στον όγκο του προμετωπιαίου φλοιού (PFC) ενδέχεται να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο μετάπτωσης σε χρόνιο πόνο και το πάχος του PFC μπορεί να αποτελεί σχετικό ενδοφαινότυπο πόνου Εικόνα κεντρικής ευαισθητοποίησης σε ασθενείς με επώδυνη οστεοαρθρίτιδα χωρίς σημαντικά ακτινολογικά ευρήματα Η χρήση λειτουργικής MRI «πραγματικού χρόνου», έχει χρησιμοποιηθεί ως θεραπευτικό εργαλείο που βοηθά τους ασθενείς να ελέγξουν τον πόνο τους Οι αλλαγές (ατροφία) της φαιάς ουσίας (οπίσθιος-έξω προμετωπιαίος φλοιός και δεξιός θάλαμος) σχετίζονται ισχυρά με τα χαρακτηριστικά του πόνου, με διαφορετική εικόνα στο νευροπαθητικό από το μη-νευροπαθητικό πόνο Στη χρόνια οσφυαλγία, η δραστηριότητα της νήσου κατά τη φάση αύξησης του πόνου μπορεί να προβλέψει τη διάρκεια του πόνου (σε έτη, επίπεδο αξιοπιστίας 80%) Borsook D, et al. Discov Med 2011;11(58):209-219. Baliki MN, et al. Nat Neurosci 2012;15:1117-9. Apkarian AV, et al. Prog Neurobiol 2009;87:81-97. Gwilym SE, et al. Arthritis Rheum 2009; 61:1226-1234. deCharms RC, et al. Proc Nat Acad Sci U S A 2005;102:18626-31. Tracey I. Nat Rev Neurosci 2011;7:173-181

Βιοδείκτες

Βιοδείκτες Χαρακτηριστικά που μπορούν να μετρηθούν αντικειμενικά και να αξιολογηθούν ως δείκτες φυσιολογικών βιολογικών διεργασιών, παθολογικών διεργασιών ή φαρμακολογικών απαντήσεων σε μια θεραπευτική προσέγγιση Τυχόν βιοδείκτες για το χρόνιο πόνο θα πρέπει να είναι ευαίσθητοι, ειδικοί και αναπαραγώγιμοι Biomarkers Definitions Working Group. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95 Borsook D, et al. Discov Med 2011;11(58):197-207

Μερικοί δείκτες διάγνωσης/πρόγνωσης στον καρκίνο AFP CEA CA15-3 CA19-9 CA125 PSA PSAf PAP hTG HCGb Ferr NSE B2M A2M Lung x Pancreas Kidney Breast Ovarian Cervical Uterine Prostate Liver Gastro Colon Bladder Brain Leukemia Myeloma Thyroid Testicular

Βιοδείκτες: νευροδιαβιβαστές και άλλοι διαβιβαστές Τα OPRM1 και COMT είναι τα γονίδια που έχουν μελετηθεί εκτενέστερα (βλ. φαρμακογονιδιωματική) 8 SNPs σε 3 γονίδια έχουν συσχετιστεί με διαφορές στην πρόκληση ναυτίας και εμέτου σε ασθενείς με καρκίνο που λαμβάνουν οπιοειδή [COMT, HTR3B, CHRM3) Το γονίδιο του TRPV1 είναι πολλά υποσχόμενο Kambur O & Mannisto PT. Int Rev Neurobiol 2010;95:227-279. Svetlik S, et al. Med Inflamm 2013; ID 864319, 23 p. Walter C & Lotsch J. Pain 2009;146(3):270-275. Klepstad P, et al. Pain 2011;152(5):1139-1145. Tammimaki A & Mannisto PT. Pharmacogenet Genomics 2012;22(9):673-691. Reyes-Gibby CC, et al. Pain 2007;130(1-2):25-30.

Βιοδείκτες: φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και ένζυμα Svetlik S, et al. Mediators Inflammation 2013; ID 864319, p23

Καθορίζουν εάν και πώς εκφράζεται ένα γονίδιο Επιγενετική… Γενετικό υλικό: η κωδικοποιημένη πληροφορία (π.χ. DNA) Επιγενετικές επιδράσεις: πώς μπορεί να επηρεαστεί η ανάγνωση αυτής της πληροφορίας από παράγοντες εκτός του γενετικού υλικού (π.χ. περιβάλλον) Μεθυλίωση του DNA Τροποποίηση ιστονών Αναδιάταξη χρωματίνης Μικρά, ρυθμιστικά μη-κωδικοποιά RNAs Καθορίζουν εάν και πώς εκφράζεται ένα γονίδιο Denk & McMahon. Neuron 2012;73:435-444 LaCroix-Fralish ML, et al. Pain 2011;152:1888-1898. Starkweather AR & Pair VE. Pain Manage Nurs 2013;14(4):358-367

Ο ρόλος της επιγενετικής στην εξατομικευμένη ιατρική Τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA μπορούν να δώσουν πληροφορία για τα γονίδια που είναι ενεργοποιημένα (μεταγράφονται) ή απενεργοποιημένα (αδρανή) Ένδειξη των μηχανισμών που συμμετέχουν σε καταστάσεις χρόνιου πόνου Εντοπισμός πιθανών θεραπειών Η ακετυλίωση των ιστονών αποτελεί σημαντικό δείκτη γονιδιακής δραστηριότητας Για παράδειγμα, η έκφραση των υποδοχέων των οπιοειδών στους διαφοροποιημένους νευρώνες ελέγχεται από επιγενετικούς μηχανισμούς Τα προφίλ έκφρασης διαφόρων γονιδίων αλλάζουν σημαντικά μετά από χειρουργική επέμβαση (τόσο άμεσα όσο και μετά από 24-48 h) Lotsch J, et al. Pharmacol Ther 2009;124:168-184. Starkweather AR & Pair VE. Pain Manage Nurs 2013;14(4):358-367. Hwang CK, et al. Mol Cell Biol 2007;27:4720-4736. Kim H, et al. J Pain 2009;10(7):663-693

Η αλληλεπίδραση περιβάλλοντος-γενετικού υλικού στην εμφάνιση διαταραχών πόνου Επιγενετική Γενετική Diatchenko L, et al. Nat Rev Rheumatol 2013;9:340-350

Αρκεί η μέτρησης μίας συνιστώσας; Γενετικές και μη γενετικές μεταβλητές που επηρεάζουν την απάντηση σε αναλγητικό Stamer UM, et al. Pharmacogenomics 2010;11(6):843-864

Πιθανά οφέλη εξατομικευμένης προσέγγισης του πόνου Διάγνωση Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια Κερδισμένος Χρόνος Μειωμένο κόστος Σε επίπεδο μελέτης: Επιλογή σχετικά ομογενών πληθυσμών ασθενών Μείωση απαιτούμενου αριθμού ασθενών (proof-of-concept) Μείωση κόστους Borsook D, et al. Discov Med 2011;11:197-207. Arendt-Nielsen L & Yarnitsky D. Expert Rev Neurother 2011;11:1631-1651

Μερικά (μόνο) προβλήματα… Αλλαγές σχετιζόμενες με την ηλικία Νευροαπεικονιστικές Στην έκφραση γενετικής οδηγίας Διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο για την αλγαισθησία διαφορετικών επιβλαβών ερεθισμάτων Πολλά γονίδια με σχετικά μικρή επίδραση στον πόνο Ενδέχεται να μην υπάρχει απλή συσχέτιση μεταξύ φαινότυπου πόνου και γονότυπου Γενετική ποικιλομορφία σε παραμέτρους με δευτερογενή αντίκτυπο στον πόνο (π.χ. συναίσθημα) Η γενετική είναι ένας μόνον από τους παράγοντες που επηρεάζουν τη διαφορετική απάντηση σε ένα φάρμακο Λόγος κόστους-οφέλους Ανάγκη για επικύρωση, κλινική προτυποποίηση και ταχύτητα στην εξαγωγή, ανάλυση και ερμηνεία των δεδομένων Πολλές μελέτες αλλά τα συμπεράσματα μερικές φορές συγκεχυμένα Λίγες μελέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με βάση το γονότυπο πλεονεκτεί της «συνήθους πρακτικής» Lasky-Su J, et al. Am J Hum Genet 2008;82:849-858. Lariviere WR, et al. Pain 2002;97:75-86. Slade GD, et al. J Dent Res 2007;86:1120-1125. Mojil JS, et al. Pain 1999;80:83-93. Kim H, et al. J Pain 2009;10(7):663-693. Reyes-Gibby CC, et al. Pain 2007;130:35-30.

Θέλουμε να φτάσουμε κάπου εδώ… "Here's my sequence..." The New Yorker

Τελικά, μήπως είμαστε ακόμη πολύ μακριά;

Ή το μέλλον είναι ήδη εδώ;

Σας ευχαριστώ πολύ!

Backup

The Foundation of Pharmacogenomics: Differences in the Genetic Code Between People Mutation: difference in the DNA code that occurs in less than 1% of population Often associated with rare diseases Cystic fibrosis, sickle cell anemia, Huntington’s disease Polymorphism: difference in the DNA code that occurs in more than 1% of the population A single polymorphism is less likely to be the main cause of a disease Polymorphisms often have no visible clinical impact

Personalized Medicine and the Pharmaceutical Industry Targeted Therapies: Herceptin: treatment of HER2 positive metastatic breast cancer Gleevec: treatment for patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia Erlotinib: treatment for non-small cell lung cancer Most effective in epidermal growth factor receptor positive tumors Maraviroc (not approved): treatment for HIV Studies have incorporated a screening process for different receptors that HIV uses to gain access to cells Iloperidone (not approved): schizophrenia treatment Company identified a genetic marker that predicts a good response to the drug

Νευροαπεικόνιση (II) Ο χρόνιος πόνος προκαλεί σημαντικές λειτουργικές, μορφολογικές/δομικές και χημικές αλλαγές στον εγκέφαλο Διάφορα συμπτώματα/σημεία, όπως η αλλοδυνία, η υπεραλγησία, ο διαξιφιστικός πόνος κ.ά. έχουν αξιολογηθεί με απεικονιστικές μεθόδους: Η δραστηριότητα στον έσω πρόσθιο μετωπιαίο φλοιό ενδέχεται να είναι προγνωστική της κεντρικής υπεραλγησίας και της φαρμακολογικής αντι-υπεραλγησίας «Ευαισθητοποιημένο» κύκλωμα στο νευροπαθητικό πόνο (αντίπλευρoς S1 και M1, βρεγματικοί συνειρμικοί φλοιοί, αμφοτερόπλευρος S2, νήσος, μετωπιαίοι φλοιοί, πρόσθια και οπίσθια τμήματα του φλοιού του προσαγωγίου) Αυτόματος πόνος που «αποτυπώνεται» από ένα ενεργοποιημένο νευρικό δίκτυο στην επώδυνη διαβητική νευροπάθεια (π.χ. δεξιός ανώτερος μετωπιαίος φλοιός, θάλαμοι, νήσοι κ.ά.) Borsook D & Becerra L. Curr Pain headache Rep 2011;223-229. Seifert F, et al. J Neurosci 2009;29:6167-75 Mailhofner C, et al. Neurology 2006;66:711-7. Cauda F, et al. PLoS ONE 2009;4:e4542

Η «εγκεφαλική υπογραφή» του πόνου Συμμετοχή εκτενούς εγκεφαλικού δικτύου (pain neuromatrix) το οποίο επηρεάζεται από ποικίλους γενετικούς, περιβαλλοντικούς, γνωστικούς, συναισθηματικούς, συνειρμικούς, δομικούς, χημικούς και οργανικούς (τραύμα/βλάβη) παράγοντες. Ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων παράγει μια μοναδική «εγκεφαλική υπογραφή» που αντιστοιχεί στην εξατομικευμένη εμπειρία του πόνου Ο εγκέφαλος των ασθενών με μη-θεραπευόμενο χρόνιο πόνο παρουσιάζει ανωμαλίες τόσο στα νευροδιαβιβαστικά συστήματα όσο και σε επίπεδο νευροεκφύλισης και λειτουργικών κατάστάσεων Δυσλειτουργία του ντοπαμινεργικού και του οπιοειδεργικού συστήματος Νευροεκφύλιση στην ραχιαία-έξω περιοχή του προμετωπιαίου φλοιού στο χρόνιο πόνο Παθολογικά πρότυπα εγγενούς εγκεφαλικής δραστηριότητας κατά τη φάση ηρεμίας (default state network) Apkarian AV, et al. Eur J Pain 2005;9:463-484. Jones AK, et al. Br J Rheumatol 1994;33:909-916 Derbyshire S. Psychosom Med 2014;76:402-403. Hagelberg N, et al. Eur J Pharmacol 2004;500:187-192 Wood PB, et al. J pain 2007;8:51-58. Napadow V, et al. Arthritis Rheum 2012;64:2398-403

Ευρήματα από σχετιζόμενο με MRI απεικονιστικό έλεγχο Αλλαγές στην εγκεφαλική λειτουργία ή δομή σε καταστάσεις όπως: ΠΝΣ: CRPS Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια Οσφυαλγία Τριδυμαλγία ΚΝΣ: Συρριγομυελία Τραυματισμός ΝΜ Mailhofner C, et al. Neurology 2006;66:711-7. Vartiainen N, et al. J Pain 2009;10:854-9. Cauda F, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:806-11. Borsook D & Becerra L. Curr Pain headache Rep 2011;223-229. Baliki MN, et al. Curr Pain Headache Rep 2007;11:171-7

Ποιοι μπορεί να είναι κάποιοι «απεικονιστικοί δείκτες»; (I) Λειτουργικοί Που αφορούν κυκλώματα του εγκεφάλου: Μεταβολές σε κυκλώματα με διαταραχή στην αλληλεπίδραση περιοχών του εγκεφάλου Ανώμαλη oπιοειδεργική μεταβίβαση και διαθεσιμότητα υποδοχέων οπιοειδών (και άλλων «θεραπευτικών στόχων») σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου Υπερβολικές απαντήσεις σε ερεθίσματα ως δείκτης ευαισθητοποίησης των αλγαισθητικών μονοπατιών Που αφορούν περιοχές του εγκεφάλου: Μεταβολές στον επικλινή πυρήνα στο νευροπαθητικό πόνο Ενεργοποίηση της νήσου ως δείκτη οξέος πόνου (και έντασής του) Bruehl S, et al. J Pain 2013; 14(2):103-113. Cauda F, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:806-11. Baliki MN, et al. Neuron 2010;66:149-60. Borsook D & Becerra L. Curr Pain Ηeadache Rep 2011;223-229. Rodriguez-Raecke R, et al. J Neurosci 2009;29:13746-50. Klega A, et al. Neurology 2010;75:129-136. Maarrawi J, et al. Pain 2007;127:183-194. Lee MC & Tracey I. Br J Anaesth 2013;111(1):64-72. Brooks JC & Tracey I. Pain 2007;128(1-2):1-2. Chizh BA & Hobson AR. Expert Rev Neurotherapeutics 2007;7(5):443-447. Fields H. Nat Rev Neurosci 2004;5:565-575

Ποιοι μπορεί να είναι κάποιοι «απεικονιστικοί δείκτες»; (II) Μορφομετρικοί Μεταβολές στο φλοιικό όγκο (στον οπίσθιο έξω προμετωπιαίο φλοιό) Φαίνεται οι αλλαγές αυτές να «ομαλοποιούνται» με την ανακούφιση του πόνου Η δομή/λειτουργία των προμετωπιαίων δομών έχει προταθεί ως προγνωστικός δείκτης της προδιάθεσης για χρόνιο πόνο Χημικοί ??? Bruehl S, et al. J Pain 2013; 14(2):103-113. Cauda F, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:806-11. Baliki MN, et al. Neuron 2010;66:149-60. Borsook D & Becerra L. Curr Pain Ηeadache Rep 2011;223-229. Rodriguez-Raecke R, et al. J Neurosci 2009;29:13746-50. Klega A, et al. Neurology 2010;75:129-136. Maarrawi J, et al. Pain 2007;127:183-194. Lee MC & Tracey I. Br J Anaesth 2013;111(1):64-72. Brooks JC & Tracey I. Pain 2007;128(1-2):1-2. Chizh BA & Hobson AR. Expert Rev Neurotherapeutics 2007;7(5):443-447. Fields H. Nat Rev Neurosci 2004;5:565-575

Οι βιοδείκτες στην έρευνα νέων θεραπειών Hayes AG, et al. Curr Opin Pharmacol 2014;14:11-17

Ενδοφαινότυποι του πόνου Μετρήσιμες συνιστώσες (π.χ. βιοχημικές, νευροανατομικές, γνωστικές) μιας νόσου οι οποίες διαθέτουν απλούστερες σχέσεις με το γενετικό υπόβαθρο σε σύγκριση με το κλινικό σύνδρομο καθεαυτό Endophenotypes represent simpler clues to genetic underpinnings than the disease syndrome itself Gottesmann & Gould. Am J Psychiatry 2003;160:636-645