α αδρενεργικοί αγωνιστές α αδρενεργικοί ανταγωνιστές ... Αλέξανδρος Αναστασάκης Χριστίνα Γόγαλη Χάρης Σαμαράς ΜΕΘ Ασκληπιείου Βούλας

Βιοσύνθεση και απελευθέρωση νοραδρεναλίνης

Αδρενεργικοί υποδοχείς – δράσεις (Gq, Gi, Go = πρωτεΐνες του συστήματος G)

Δράσεις των κατεχολαμινών στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων

Δράσεις των κατεχολαμινών στο μυοκάρδιο

Φυσιολογικές και φαρμακολογικές δράσεις των ενδογενών κατεχολαμινών Αδρεναλίνη και nor-αδρεναλίνη είναι αγωνιστές τόσο στους α όσο και στους β υποδοχείς. Σε υψηλές συγκεντρώσεις η ντοπαμίνη δρα επίσης σαν α και β αγωνιστής. Το τελικό κάθε φορά αποτέλεσμα της δράσης τους είναι σύνθετο και εξαρτάται από τη συγκέντρωση του αδρ. παράγοντα και τον τύπο υποδοχέων (α ή β) που υπερισχύουν στον συγκεκριμένο ιστό-στόχο.

Αδρεναλίνη (Επινεφρίνη) Διεγείρει τόσο τους α1 όσο και τους β υποδοχείς. Χαμηλές συγκεντρώσεις: β1 και β2 δράση Υψηλές συγκεντρώσεις: α1 δράση β1 -> αύξηση καρδ. παροχής και αύξηση Α.Π. β2 -> μείωση περιφερικών αντιστάσεων, πτώση διαστολικής Α.Π. β2 -> αύξηση αιματικής ροής σε σκελετικούς μύες, βρογχοδιαστολή, αύξηση γλυκόζης/FFA στο αίμα. β1+β2=fight or flight reaction Χρησιμοποιείται σε ΚΑΡΠΑ, στο οξύ άσθμα, στο αναφυλακτικό σοκ, σε τοπικά χορηγούμενα σκευάσματα -> παρατείνει δράση τους.

Ν Ε Δρα στους α1 και β1, ελάχιστα στους β2 υποδοχείς. Χορήγησή της αυξάνει συστολική και διαστολική Α.Π., αυξάνοντας πολύ τις ολικές αντιστάσεις. Η ταχυκαρδία που προκαλεί συνήθως αντιρροπείται από ερεθισμό πνευμονογαστρικού (vagal reflex) εκ της υψηλής Α.Π. Φάρμακο εκλογής στο σηπτικό σοκ

Ντοπαμίνη Καίτοι κύριος νευροδιαβιβαστής στο Κ.Ν.Σ. χορηγούμενη έχει ελάχιστη επιρροή κεντρικά, επειδή δεν διαβαίνει αιματεγκεφαλικό φραγμό. IV σε συγκεντρώσεις : < 2μg/kg/min κυρίως δρα σε υποδοχείς D1, σε νεφρά, μεσεντέρια αγγεία, στεφανιαία και προκαλεί αγγειοδιαστολή. 2-10μg/Kg/min δρα στους β1 υποδοχείς. >10μg/Kg/min δρα στους α1 υποδοχείς. Σε σοκ, συχνά συνδυαζόμενη με ΝΕ.

Άλλοι φαρμακευτικοί α1 αδρενεργικοί αγωνιστές Συνθετικοί α1 αδρενεργικοί αγωνιστές, όπως η μεθοξαμίνη, προκαλούν μεγάλη αύξηση περιφερικών αντιστάσεων, αύξηση Α.Π. και συχνά ανακλαστική βραδυκαρδία. Ο α1 αγωνιστής φαινυλεφρίνη επίσης χρησιμοποιείται σε υποτασικά επεισόδια. Η χρήση τους είναι περιορισμένη πλέον κλινικά. Οι α1 αγωνιστές Φαινυλεφρίνη, Οξυμεταζολίνη και Τετραϋδραζολίνη σε σκευάσματα αποσυμφόρησης ρινικού βλενογόνου και ένεσης επιπεφυκότων.

α αδρενεργικοί αναστολείς Εμποδίζουν τις ενδογενείς κατεχολαμίνες από το να προσκολληθούν στους α1 και α2 υποδοχείς. Εμποδίζοντας αγγειοσύσπαση, προκαλούν αγγειοδιαστολή, μείωση Α.Π. και περιφ. αντιστάσεων. Θεραπευτικά χρησιμοποιούνται οι α1 και οι μικτοί α1-α2 ανταγωνιστές (μή ειδικοί α ανταγωνιστές). Ο αμιγής α2 ανταγωνιστής Υοχιμβίνη (στυτικές διαταραχές) δεν χρησιμοποιείται από δεκαετιών και έχει εξάλλου υποκατασταθεί από τα νεότερα φάρμακα σιλντεναφίλη, βαρντεναφίλη.

Οι α1 ανταγωνιστές προκαλούν αναστολή των μετασυναπτικών αδρενεργικών υποδοχέων και έτσι προκαλείται αγγειοδιαστολή αρτηριολίων και φλεβών, μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η φαινοξυβενζαμίνη αναστέλλει μόνιμα α1 και α2 υποδοχείς. Η φαιντολαμίνη τους αναστέλλει αναστρέψιμα.

Για τους μικτούς α1-α2 ανταγωνιστές σημειώνουμε ότι ο ανταγωνισμός των α2 αυτοϋποδοχέων (μεταγαγγλιακά) προκαλεί μεγάλη απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από τον αδρενεργικό νευρώνα οπότε ακολουθεί ταχυκαρδία από τον ερεθισμό των β1 υποδοχέων. Η Φαινοξυβενζαμίνη, επί πλέον, καταστέλλει την πρόσληψη κατεχολαμινών από τους αδρενεργικούς νευρώνες και τους εξωνευρικούς ιστούς. Αυτή η πολλαπλότητα δράσεων την κάνει ιδανικό φάρμακο για το φαιοχρωμοκύττωμα προεγχειρητικά.

Πρόσφατα ανακαλύφθηκαν τρεις υπότυποι α1 υποδοχέων (α1 Α, α1 Β, α1 C). Μελέτες δείχνουν ότι οι α1 Α υποδοχείς δρουν κυρίως στο ουρογεννητικό σύστημα και εξελίσσονται φάρμακα ειδικά γι’ αυτούς (π.χ. Ταμσουλισίνη), στερούμενα παρενεργειών (υπόταση).

Οι α ανταγωνιστές έχουν ευρύ φάσμα φαρμακολογικών ιδιοτήτων και χημική ανομοιογένεια. Μερικά από αυτά τα φάρμακα έχουν αξιοσημείωτα διαφορετική συγγένεια για τους α1 και α2 υποδοχείς. Για παράδειγμα η πραζοσίνη έχει πολύ πιο ισχυρή δράση στον ανταγωνισμό των α1 υποδοχέων. Η φαιντολαμίνη αντίθετα έχει την ίδια συγγένεια για τους δύο τύπους αδρενεργικών υποδοχέων.

Μία επίσης σημαντική δράση των α1 – αδρενεργικών ανταγωνιστών, είναι η αναστολή στης σύσπασης των λείων μυϊκών ινών στον αυχένα της ουροδόχου κύστης. Έτσι μειώνεται η αντίσταση στη ροή των ούρων όταν υπάρχουν αποφρακτικά φαινόμενα, όπως (δυσ-συνέργεια εξωστήρος / έσω σφιγκτήρος) σε καλοήθη υπερπλασία προστάτη ή σε κατακράτηση ούρων (λόγω νευρογενούς κύστης). Αναστέλλουν την εκσπερμάτιση (retrograde ejaculation) και προκαλούν στυτική δυσλειτουργία.

μη αναστρέψιμη αναστολή Φάρμακο Υποδοχείς Χρήσεις φαινοξυβενζαμίνη α1, α2 μη αναστρέψιμη αναστολή · θεραπεία υπέρτασης από φαιοχρωμοκύττωμα · καλοήθης υπερπλασία προστάτη · ατελής κένωση ουροδόχου κύστης φαιντολαμίνη α1 , α2 αναστρέψιμη αναστολή · διάγνωση φαιοχρωμοκυττώματος · υπέρταση φαιοχρωμοκυττώματος · κρυοπαγήματα

Φάρμακο Υποδοχείς Χρήσεις πραζοσίνη α1 · υπέρταση · υπέρταση · σύνδρομα δυσ-συνέργειας εξωστήρος/εσω-σφιγκτήρος · καλοήθης υπερπλασία προστάτη · s. Raynaud · φαιοχρωμοκύττωμα · συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια τεραζοσίνη ότι και η πραζοσίνη-ειδίκευση στο ουροποιητικό δοξαζοσίνη - ΄΄ -

ΦΑΙΝΟΞΥΒΕΝΖΑΜΙΝΗ Χρήσεις - Φαιοχρωμοκύττωμα - Θεραπεία υπερτασικής κρίσης (από συμπαθητικο- μιμητικές αμίνες) - Καλοήθης υπερτροφία προστάτη - Παραπληγία, s. Raynaud Χημική δομή Ανήκει στις αλκυλοαλαμίνες Κύρια δράση - Αντιυπερτασική Τρόπος δράσης - αναστολή α1, α2 αδρενεργικών υποδοχέων Οδοί χορήγησης / Δόσεις Κυκλοφορεί σε caps Dibenyline 10mg Χορήγηση 10 mg από το στόμα δύο φορές τη μέρα. Αύξηση 10mg/ανά μέρα μέχρι 1-2mg/kg σε δύο δόσεις Δράσεις ΚΑΣ : Αγγειοδιαστολή, μείωση περιφερικών αντιστάσεων, μείωση αρτηριακής πίεσης Αναστολή απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης Ο.Γ.Σ: Χάλαση λείων μυϊκών ινών ουροδόχου κύστης

ΦΑΙΝΟΞΥΒΕΝΖΑΜΙΝΗ Αντενδείξεις - Υπερευαισθησία στο φάρμακο - Υπερευαισθησία στο φάρμακο - Προσοχή σε νεφρική δυσλειτουργία, εγκεφαλική και στεφανιαία αρτηριοσκλήρυνση και ηλικιωμένους Παρενέργειες ΚΑΣ : Υπόταση, ταχυκαρδία, shock, αρρυθμίες Κ.Ν.Σ : Λήθαργος, πονοκέφαλος, σύγχυση Γ.Ε.Σ : Έμετοι, ναυτία, διάρροια, ξηροστομία Ο.Γ.Σ : Αναστολή εκσπερμάτισης Μυοσκελετικό : Μυϊκή αδυναμία Α.Σ : ρινική συμφόρηση Φαρμακοκινητική Έναρξη δράσης περίπου 2h Μέγιστη δράση στις 4 – 6h Διάρκεια δράσης ≥ 4 μέρες Χρόνος μισής ζωής απομάκρυνσης 24h Απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα ~ 20–30% κατά τη χορήγηση από το στόμα Μεταβολισμός : στο ήπαρ Απέκκριση : ούρα

ΦΑΙΝΤΟΛΑΜΙΝΗ Χρήσεις - Αρτηριακή υπέρταση λόγω φαιοχρωμοκυττώματος - Αρτηριακή υπέρταση λόγω φαιοχρωμοκυττώματος - Διάγνωση φαιοχρωμοκυττώματος - Κρυοπαγήματα Χημική δομή Ιμιδαζολίνη Κύρια δράση Αντιυπερτασική Τρόπος δράσης Ανταγωνιστικός αποκλεισμός των α1 και α2 υποδοχέων Δράσεις Καταστέλλει την έκκριση κατεχολαμινών, αγγειοδιαστολή, μείωση περιφερικών αντιστάσεων, μείωση αρτηριακής πίεσης

ΦΑΙΝΤΟΛΑΜΙΝΗ Παρενέργειες ΚΑΣ: Ορθοστατική υπόταση, ταχυκαρδία, αρρυθμία Κ.Ν.Σ.: Ίλιγγος, ζάλη ΓΕΣ: Ναυτία, έμετοι, διάρροια Μυοσκελετικό: αδυναμία Αναπνευστικό: ρινική συμφόρηση Σε κάποια περιστατικά πνευμονική υπέρταση Οδοί χορήγησης /Δόσεις Κυκλοφορεί σε tab., inj.: Regitine 10mg Για διάγνωση φαιοχρωμοκυτώματος 5mg i.m ή i.v Προετοιμασία για χειρουργείο φαιοχρωμοκυτώματος 5mg 1 – 2h πριν την επέμβαση i.m ή i.v Σε υπερτασική κρίση 5 – 20mg i.v Στάγδην έγχυση 5-60mg σε 10-20 min με ρυθμό 0,2-2mg/min

Φάρμακα που Αναστέλλουν Ταυτόχρονα α και β Υποδοχείς Δρούν στους α1, β1 και β2 αδρενεργικούς υποδοχείς, έχουν αγγειοδιασταλτική δράση, μειώνουν τα επίπεδα ρενίνης. Επειδή έχουν και α1 - ανταγωνιστική δράση, είναι μικρότερη η βραδυκαρδία και η αρνητική ινότροπη δράση, σε σχέση με τους β - αναστολείς. Οι α1 ιδιότητες μπορεί όμως να οδηγήσουν σε ορθοστατική υπόταση.

ΛΑΒΗΤΑΛΟΛΗ Χρήσεις - Αρτηριακή υπέρταση - Αρτηριακή υπέρταση - Υπερτασική κρίση από φαιοχρωμοκύττωμα - Τοξιναιμία κύησης - Έλεγχος υπέρτασης διεγχειρητικά. - Υπέρταση από απότομη διακοπή κλονιδίνης Χημική δομή   Κύρια δράση Αντιυπερτασική Τρόπος δράσης Ανταγωνισμός α1, β1, β2 υποδοχέων Δράσεις Αγγειοδιαστολή, μείωση αρτηριακής πίεσης Οδοί χορήγησης / Δόσεις Κυκλοφορεί σε tab Trandate (100, 200 mg) και ενέσιμο Trandate 100 mg. Σε υπέρταση : 100mg 2 φορές / μέρα από το στόμα αύξηση 100 mg κάθε 2 – 3 μέρες συνήθης δόση 200-400mg 2 φορές/μέρα όχι πάνω από 2,4g / μέρα Οξεία υπέρταση: 20 mg i.v ή 1-2 mg / kg στάγδην έγχυση 2mg/min μέχρι 300mg

ΛΑΒΗΤΑΛΟΛΗ Παρενέργειες ΚΑΣ: Υπόταση, βραδυκαρδία, αρρυθμίες Κ.Ν.Σ: Παραισθήσεις, πονοκέφαλος, ίλιγγος Γ.Ε.Σ: Έμετοι, δυσπεψία, ισχαιμική κολίτιδα, σπάνια θρόμβωση μεσεντερίου αρτηρίας αύξηση τρανσαμινασών, ηπατική νέκρωση Α.Σ: Ρινική συμφόρηση, δύσπνοια, βρογχόσπασμος Νευρομυϊκό: Αδυναμία, μυοπάθεια Δέρμα: Εξάνθημα, αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, αλωπεκία Άλλες: Θετικά αντιπυρηνικά, αντιμιτοχονδριακά αντισώματα, s. Raynaud, λεμφοπενία, ουδετεροπενία Κινητική Έναρξη δράσης από το στόμα 20 min – 2h i.v 2 – 5 min. Μέγιστη δράση : από το στόμα 1 – 4h i.v 5 – 15 min Διάρκεια δράσης : από το στόμα 8 – 24h i.v 2 – 4h

ΛΑΒΗΤΑΛΟΛΗ Κατανομή Ήπια λιποδιαλυτό, περνάει αιματοεγκεφαλικό φραγμό και πλακούντα σύνδεση με πρωτεΐνες 50% Μεταβολισμός Ήπαρ Απέκκριση Ούρα (<5% αναλλοίωτο φάρμακο) Αλληλεπιδράσεις - με α αναστολείς, αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης η σιμετιδίνη αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητά της με πτητικά αναισθητικά εκσεσημασμένη υπόταση τα σαλικυλικά μειώνουν την αντιυπερτασική δράση της με ανταγωνιστές Ca++ συνέργεια ή επιπρόσθετη φαρμακολογική δράση

α2 αδρενεργικοί διεγέρτες Στην κατηγορία των φαρμάκων αυτών ανήκουν η μεθυλντόπα και η κλονιδίνη. Οι α2 υποδοχείς βρίσκονται σε πολλά σημεία του σώματος. Σ΄ αυτά περιλαμβάνονται το Κ.Ν.Σ, το πλάγιο δεμάτιο του Ν.Μ., το καρδιοαγγειακό και αναπνευστικό σύστημα. Οι α2 αδρενεργικοί αγωνιστές έχουν κεντρική δράση, διεγείρουν τους α2 υποδοχείς στο αγγειοκινητικό κέντρο στο εγκεφαλικό στέλεχος και τον υποθάλαμο. Το locus ceruleus (μπλέ σημείο, κυανούς τόπος) είναι ο υπερισχύων αδρενεργικός πυρήνας στο εγκεφαλικό στέλεχος.

Υπάρχουν τέσσερις υποομάδες α2 υποδοχέων Υπάρχουν τέσσερις υποομάδες α2 υποδοχέων. Όλοι δρούν μέσω μηχανισμού G – πρωτεΐνης, ενεργοποιώντας έναν ενδοκυττάριο καταρράκτη αντιδράσεων. Η πιο γνωστή συνέπεια από την διέγερση των α2 υποδοχέων είναι η αναστολή της αδενυλυκυκλάσης η οποία αναστέλλει το σχηματισμό του cAMP και ανοίγει τους διαύλους Κ+ . Σαν αποτέλεσμα υπερπολώνεται η μεμβράνη του νεύρου και μειώνεται η απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών από το προσυναπτικό τελικό άκρο.

Το τελικό αποτέλεσμα της ενεργοποίησης των α2 υποδοχέων του ΚΝΣ είναι η ρύθμιση της συμπαθητικής νευρικής δραστηριότητας. Η διέγερση των α2 υποδοχέων που βρίσκονται στο νωτιαίο μυελό προκαλεί αναλγητική δράση. Η χορήγηση των α2 αδρενεργικών αγωνιστών οδηγεί σε μείωση της καρδιακής συχνότητας και παροδική αύξηση της αρτηριακής πίεσης με μείωση συγχρόνως της καρδιακής παροχής μέσω της ενεργοποίησης των περιφερικών α1 αδρενεργικών υποδοχέων.

Νεότεροι α2 αγωνιστές (διεγέρτες) Νεότεροι α2 αγωνιστές (διεγέρτες) Η βριμονιδίνη: έχει υψηλή εκλεκτικότητα για τους α2 υποδοχείς και έχει χρησιμοποιηθεί για μείωση της ενδοφθαλμίου πίεσης στο γλαύκωμα, ειδικά σε ασθενείς στους οποίους είναι απαραίτητη η καρδιοαναπνευστική σταθερότητα. Η λοφεξιδίνη: έχει χρησιμοποιηθεί στην οξεία φάση στερητικών φαινομένων από οπιοειδή (με λιγότερα υποτασικά επεισόδια από την κλονιδίνη). Η τιζανιδίνη: σαν αντισπασμωδικός παράγοντας σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση ή βλάβη σπονδυλικής στήλης. Η μιβαζερόλη: για θεραπεία μυοκαρδιακής ισχαιμίας. (1,2 έχουν έγκριση FDA 3,4 αναμένουν έγκριση)

Δράσεις κλονιδίνης Στην αρτηριακή υπέρταση: Προκαλεί αγγειοδιαστολή, μείωση περιφερικών αντιστάσεων, μείωση καρδιακής παροχής, μείωση αρτηρ. πίεσης και καρδιακής συχνότητας. Σε καταστάσεις όπου υπάρχει υπερδραστηριότητα συμπαθητικού (π.χ. Κ.Ε.Κ.). Η υπερδιέγερση του συμπαθ. πιθανόν οφείλεται στην υπερδραστηριότητα των κυττάρων του locus coeruleus που βρίσκονται στο στέλεχος. Η κλονιδίνη αναστέλλει ή/και προλαμβάνει την συμπαθητική υπερδραστηριότητα, η οποία εκδηλώνεται με υπέρταση, ταχυκαρδία, ταχύπνοια, εφίδρωση, κρίσεις απεγκεφαλισμού.

Δράσεις κλονιδίνης (α συνέχεια) Στον τέτανο, όπου έχουμε συμπαθητική υπερδραστηριότητα. Θεραπεία συμπτωμάτων στέρησης οπιοειδών, αλκοόλ. Χρησιμοποιείται επίσης σαν συμπληρωματικό καταστολής, διεγχειρητικά και στη ΜΕΘ. Η κλονιδίνη μειώνει τόσο την κατανάλωση Ο2 όσο και την παραγωγή CO2. Για αναλγησία, χορηγούμενη στον επισκληρίδιο ή υπαραχνοειδή χώρο, σε χρόνιο πόνο και σε καρκινικό πόνο. Επίσης παρατείνει τον συμπαθητικό αποκλεισμό όταν χορηγείται μαζί με τοπικό αναισθητικό στον υπαραχνοειδή χώρο.

Δράσεις κλονιδίνης (β’ συνέχεια) Για έλεγχο κρίσεων πανικού σε παιδιά. Στη διάγνωση του φαιοχρωμοκυτώματος (0,3mg P.O. μειώνει συγκέντρωση κατεχολαμινών σε φυσιολογικούς ασθενείς, όχι όμως στο φαιοχρωμοκύτωμα. Θεραπεία ρίγους. Θεραπεία ημικρανίας. Σε νευροπαθητικές διάρροιες των διαβητικών.

Κλονιδίνη (ανεπιθύμητες δράσεις) Υπόταση, βραδυκαρδία (χορήγηση ατροπίνης). Rebound υπέρταση μετά από απότομη διακοπή ή στέρηση. Συνυπάρχει αυξημένη περιφερική αγγειο-σύσπαση, ταχυκαρδία, ανησυχία. Μπορεί να ελεγχθεί με επαναχορήγηση κλονιδίνης ή με χορήγηση αγγειο-διασταλτικών φαρμάκων (νιτροπρωσσικό, υδραλαζίνη) ή με λαβηταλόλη. Κατακράτηση Νατρίου και νερού: συχνά συγχορηγούνται διουρητικά. Μυϊκή αδυναμία, λήθαργος, ξηρότητα στόματος, ναυτία.

Κλονιδίνη (αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα) Συνδυασμός με άλλα υπερτασικά καθώς και με αναισθητικά φάρμακα, αναλγητικά και αντιψυχωσικά αυξάνει το υποτασικό αποτέλεσμα. Οι β-αναστολείς αυξάνουν τη βραδυκαρδία και την υπέρταση μετά από απότομη διακοπή κλονιδίνης. Παρατείνει τον συμπαθητικό αποκλεισμό των τοπικών αναισθητικών. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ανταγωνίζονται την αντιυπερτασική της δράση. Η κλονιδίνη μπορεί να αυξήσει την συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Κλονιδίνη (φαρμακοκινητική – IV χορήγηση) Η κλονιδίνη περνάει τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό, τον πλακούντα και το μητρικό γάλα. Έχει εξαιρετική διεισδυτικότητα στο Κ.Ν.Σ. Η νεφρική αιματική ροή και η σπειραματική διήθηση δεν επηρεάζονται. Ενδοφλεβίως: 0,15mg σε 10ml φυσιολ.ορού σε αργή χορήγηση, παρακολουθώντας την αρτηριακή πίεση. Μπορεί να χορηγείται σε συνεχή 24-ωρη στάγδην έγχυση, σε Κ.Ε.Κ., σύνδρομα στέρησης οπιοειδών ή αλκοόλ και σε ανθεκτικές υπερτάσεις. Αν κάθαρση κρεατινίνης <10ml/min, η αρχική δόση μειώνεται κατά 50%.