Πολυανθεκτικά Μικρόβια 2014 Θεραπευτική Προσέγγιση Ελένη Γιαμαρέλλου 27 Σεπτεμβρίου 2014

Ένας Έλληνας Ασθενής με Λοίμωξη στη ΜΕΘ Ασθενής 70 ετών, με γνωστή ΧΑΠ, μεταφέρεται από Οίκο Ευγηρίας στο Νοσοκομείο με δύσπνοια λόγω πνευμονίας από εισρόφηση Αναφέρονται 3 ακόμη νοσηλείες το 2012 λόγω οξείας πυελονεφρίτιδας και πνευμονίας Αέρια εισόδου: PO2 45, PCO2 67 Μεταφορά στη ΜΕΘ, διασωλήνωση και μηχανικός αερισμός Ακτινογραφία θώρακος επί κλίνης: πύκνωση αριστερού άνω και κάτω λοβού Έναρξη πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης

Ένας Έλληνας Ασθενής με Λοίμωξη στη ΜΕΘ Την 3η ημέρα νοσηλείας, και ενώ η κατάσταση του ασθενούς επιδεινώνεται (Θ=39,5°C) στην καλλιέργεια βρογχικών εκκρίσεων: Klebsiella pneumoniae >105 cfu/ml. Αλλαγή θεραπείας σε Μεροπενέμη 1g x3 IV και Αμικασίνη 500mg x2 IV Την 4η ημέρα νοσηλείας → Αντιβιόγραμμα με τις ακόλουθες ευαισθησίες: Μεροπενέμη 16μg/ml (A) Αμικασίνη >32μg/ml (A) Γενταμικίνη 4μg/ml (E) Κολιστίνη 8μg/ml (A) Τιγεκυκλίνη 4μg/ml (I) Φωσφομυκίνη 64μg/ml (E) Τι πρέπει να χορηγηθεί στον ασθενή?

Υψηλή θνητότητα που φτάνει το 75% Enterococcus Staph aureus Klebsiella pneumoniae Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter cloacae E S K A P Υψηλή θνητότητα που φτάνει το 75% CID 2009:48:1

Η Ελληνική Μικροβιακή Αντοχή Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών Παθολογικών Τμημάτων Ιούλιος-Δεκέμβριος 2013 Αντιβιοτικό E. coli (No. 490) K. pneumoniae (No. 230) P. aeruginosa (No. 180) Enterobacter (No. 95) Amox/clav 25% 47% - 97% Cefoxitin 8% 43% 80% Ceftazidine 11% 46% 32% 31% Imipenem* 34% 37% 12% Gentamicin 17% 33% 0% Amikacin 2% 26% 3% Piperacillin/Tazo 7% 48% 22% Ciprofloxacin *ισχύει και για μεροπενέμη και ντοριπενέμη Whonet 2013

Η Ελληνική Μικροβιακή Αντοχή Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών Χειρουργικών Τμημάτων Ιούλιος-Δεκέμβριος 2013 Αντιβιοτικό E. coli (No. 53) K. pneumoniae (No. 66) P. aeruginosa (No. 30) Enterobacter (No. 22) Amox/clav 23% 72% - 90% Cefoxitin 8% 70% 80% Ceftazidine 13% 64% 33% 46% Imipenem* 56% 9% Gentamicin 19% 37% 4% Amikacin 0% 40% 27% Piperacillin/Tazo 42% 38% Ciprofloxacin *ισχύει και για μεροπενέμη και ντοριπενέμη Whonet 2013

Το Ελληνικό Χάος… Κεντρικό Εργαστήριο Δημόσιας Υγείας Αποτελέσματα Αιμοκαλλιεργειών από ΜΕΘ Ποσοστά Αντοχής Ιούλιος-Δεκέμβριος 2013 Είδος Αντιβιοτικού K. pneumoniae (Νο 212) P. aeruginosa (Νο 184) A.baumannii (Νο 158) Κεφταζιδίμη 80% 41% 100% Μεροπενέμη 70% 56% 96% Γενταμικίνη - 35% 94% Αμικασίνη 43% 44% 89% Σιπροφλοξασίνη 99% Πιπερακιλλίνη/ Ταζομπακτάμη 84% 23% A. Vatopoulos 2013

Clin Microbiol Infect 2012;18:439 Παράγοντες Κινδύνου για Αποικισμό με Στελέχη Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρμπαπενεμάσες Προηγηθείσα χορήγηση (τελευταίο 6μηνο) ή παρούσα χρήση αντιβιοτικών: Καρμπαπενέμες Αναστολείς Φθοριοκινολόνες Νοσηλεία σε νοσοκομείο (τελευταίο χρόνο) Παραμονή στο νοσοκομείο >5 ημέρες Προηγηθείσα ή παρούσα νοσηλεία σε ΜΕΘ Παραμονή σε Κέντρο Αποκατάστασης Νοσηλεία σε θάλαμο με γνωστό φορεία Clin Microbiol Infect 2012;18:439 JAC 26/8/2012

Τα Διαθέσιμα Αντιβιοτικά για τα XDR Gram-αρνητικά βακτήρια Υπάρχει Θεραπεία? Τα Διαθέσιμα Αντιβιοτικά για τα XDR Gram-αρνητικά βακτήρια Colistin Fosfomycin Pseudomonas aeruginosa (MBL+, KPC+) Tigecycline Γενταμικίνη ή Αμικασίνη Klebsiella pneumoniae (ESBL+, MBL+, KPC+) Acinetobacter baumannii

Κολιστίνη: Πρώτη απομόνωση το 1950(!) Το Αντιμικροβιακό της Φάσμα Είναι εξ ορισμού δραστική in vitro έναντι: Εντεροβακτηριακών Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp. Δεν είναι δραστική in vitro έναντι: Σταφυλοκόκκων Στρεπτοκόκκων Αναερόβιων Εντεροκόκκων Περιλαμβάνονται MDR και XDR στελέχη

Martis N, et al. Journal of Infection 2014;69:1-12

Ανασκόπηση της Κλινικής Εμπειρίας Σε 70%-100% Συγχορήγηση Ιμιπενέμης Αποτελέσματα της Θεραπείας με Κολιστίνη σε Λοιμώξεις από XDR ή MDR στελέχη A.baumannii και P.aeruginosa Μεταξύ 1999-2005: 10 αναδρομικές μη συγκριτικές μελέτες με 331 ασθενείς Σε ΜΕΘ: >280 ασθενείς, πνευμονία: 202 (100 VAP) Κλινική ανταπόκριση: 25%-71% Μικροβιολογική εκρίζωση: 33%-67% Θνητότητα: 29%-62% Νεφροτοξικότητα: 0%-37% Όμως… Σε 70%-100% Συγχορήγηση Ιμιπενέμης

Τα Μειονεκτήματα των Μελετών με Κολιστίνη Αναδρομικές μη συγκριτικές μελέτες Ανομοιογένεια λοιμώξεων Ποικίλη δοσολογία Άγνωστες οι ακριβείς ευαισθησίες (MIC) Χωρίς παρακολούθηση για την ανάπτυξη αντοχής κατά τη θεραπεία Συγχορήγηση άλλων αντιβιοτικών (κυρίως ιμιπενέμη) χωρίς να διευκρινίζονται οι ευαισθησίες στα «άλλα αντιβιοτικά»

Γιατί τόσο Υψηλό Ποσοστό? Κλινική Αποτυχία με την Κολιστίνη: 47,2% Γιατί τόσο Υψηλό Ποσοστό?

Inferior Clinical Efficacy of Colistin Why? Suboptimal dosing regimen of the drug ? Multivariate analysis of survival data showed that a lower total daily dosage of intravenous colistin was associated with increased mortality (Falagas ME, et al. Int J Antimicrob Agents 2010; 35:194 – 199). Delay in attaining an efficacious drug concentration ? Necessity to give a loading dose (Plachouras D, et al. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3430 –3436) Optimal dosing regimen ? Once daily, twice daily or three times daily?

Η Κολιστίνη (Πολυμυξίνη Ε) Σε φιαλίδια που περιέχουν 1εκ. iu Προσοχή: η Κολιστίνη είναι προφάρμακο! 1mg Colistimethate Sodium (CMS)=12.500 iu 1mg colistin base activity=33.250 iu Η Δοσολογία: συνήθως σήμερα συνταγογραφείται 3 εκ. x3 IV

Plachouras D, et al. AAC 2009;53:3430 Η Πρώτη «Σωστή» Μελέτη της Φαρμακοκινητικής της Κολιστίνης σε Σοβαρά Πάσχοντες Ασθενείς της ΜΕΘ Μια Ελληνική Μελέτη Plachouras D, et al. AAC 2009;53:3430 Μετά από χορήγηση 3εκ. IU: ο χρόνος ημισείας ζωής ευρέθη 14,4 ώρες έναντι 2,5 ωρών. Τα επίπεδα στο αίμα μετά την α’ δόση (3εκ IU) πολύ χαμηλά (≤0,6μg/ml) γεγονός που οδηγεί σε θεραπευτική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής, αφού τα όρια ευαισθησίας είναι 2μg/ml.

Είναι Δυνατόν να Αυξηθεί η Δραστικότητα της Κολιστίνης με Βελτίωση In Vivo των PK/PDs?

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΑ ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΣΧΗΜΑΤΑ ΚΟΛΙΣΤΙΝΗΣ ΔΟΣΗ ΦΟΡΤΙΣΗΣ (MU) Σε όλους τους ασθενείς (ανεξαρτήτως νεφρικής λειτουργίας) Σωματικό Βάρος/7.5 ~ 9 -10 MU (Μέγιστη επιτρεπόμενη δοσολογία: 10 MU) S.O.S : Επόμενη δόση στις 24 ώρες ΔΟΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ (MU) Ασθενείς χωρίς νεφρική υποκατάσταση (CrCL /10)+ 2 χορηγούμενη σε 2-3 δόσεις a Μικρότερη τιμή από ιδανικό ή πραγματικό βάρος σε kg Garonzik et al, AAC 2011(modified)

ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗ (HD) Δόση για επίτευξη επιπέδων colistin ~ 2 mg/L Δόση φόρτισης και μετά από 24 ώρες (Σωματικό Βάρος/7.5) ~ 9-10 MU Ημέρα που δεν υποβάλλεται σε αιμοκάθαρση 1 MU q12h Ημέρα συνεδρίας +50% ημερήσιας δόσης, εάν χορηγηθεί προς το τέλος συνεδρίας +30% ημερήσιας δόσης, εάν χορηγηθεί μετά το τέλος συνεδρίας Τόσο CMS ,όσο colistin καθαίρονται με την αιμοκάθαρση Garonzik et al, AAC 2011 & ECCMID 2013

Δόση για επίτευξη επιπέδων colistin ~ 2 mg/L Δοσολογία CVVHDF Δόση για επίτευξη επιπέδων colistin ~ 2 mg/L Δόση φόρτισης (Σωματικό Βάρος/7.5) ~ 9-10 MU και μετά από 24 ώρες Συνεχή φλεβοφλεβική αιμοδιαδιήθηση (CVVHDF) 5 MU q12h (Χορήγηση 12 ΜU ημερησίως?) Garonzik et al, AAC 2011 & ECCMID 2013

Συμπερασματικά Χορήγηση δόσης φόρτισης 9 -10 MU σε όλους τους ασθενείς ανεξαρτήτως νεφρικής λειτουργίας Δόση συντήρησης μετά από 24 ώρες από δόση φόρτισης Δόση συντήρησης: 4.5 MU q12h σε CrCL >70 ml/min Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: (CrCL/10)+2 χορηγούμενη σε 2-3 δόσεις Σε ασθενείς με αιμοκάθαρση : 1MU q12h και συμπληρωματική δόση (0,5ΜU) την ημέρα συνεδρίας Σε ασθενείς σε CVVHDF χορήγηση 5 - 6 MU q12h

Η Αποτελεσματικότητα της Εισπνεόμενης Κολιστίνης στην VAP Δίδεται: 500.000-1.000.000/8ωρο Προσφάτως προτείνεται: 5εκ. iu ανά 8ωρο! Αντικρουόμενα αποτελέσματα Εντούτοις πρέπει να δίδεται σε συνδυασμό με παρεντερική χορήγηση S.O.S.: Απαιτείται ειδικός Νεφελοποιητής Vibrating-mesh nebulizer (Aeroneb) Ως Συμπλήρωμα της Ενδοφλέβιας Θεραπείας στη VAP

Karaiskos I, et al. IJAA 2013;41:499-508 Η Παγκόσμια Εμπειρία από την Ενδοκοιλιακή και Ενδοραχιαία Χορήγηση της Κολιμυκίνης σε Μηνιγγίτιδα από Πολυανθεκτικό Acinetobacter 83 περιστατικά σε 81 ασθενείς (71 σε ενήλικες και 10 σε παιδιά) Η μέση δόση τοπικής χορήγησης κολιστίνης ήταν 125 000 IU (εύρος: 20 000 IU - 500 000 IU στον ενήλικο πληθυσμό) Ο μέσος χρόνος χορήγησης ΙVT/ITH colistin ήταν 18.5 ημέρες Ο μέσος χρόνος αποστείρωσης του ΕΝΥ ήταν 4 ημέρες Κλινική επιτυχία σε ποσοστό 89% Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 11% (κυρίως χημική μηνιγγίτιδα/κοιλιΐτιδα) Karaiskos I, et al. IJAA 2013;41:499-508

Μονοθεραπεία ή Συνδυασμοί? Κολιστίνη: Μονοθεραπεία ή Συνδυασμοί? Η Κλινική Εμπειρία

Με ποιο Αντιβιοτικό να γίνει Συνδυασμός? Εφόσον πρόκειται για Pseudomonas aeruginosa ή Acinetobacter baumannii φαίνεται ότι η μονοθεραπεία επαρκεί Εφόσον πρόκειται για Klebsiella pneumoniae που παράγει καρμπαπενεμάσες τότε είναι απαραίτητος ο συνδυασμός Με ποιο Αντιβιοτικό να γίνει Συνδυασμός?

In vitro activity of drug combinations against KPC-Kp Carbapenem combinations Other combinations N=4 N=58* N=9 N=268 N=16 N=12 * Προϋπόθεση η ευαισθησία στην κολιστίνη Bratu 2005, Pankey 2011, Pournaras 2011, Souli 2011, Wiskirchen 2011, Le J 2011 Jernigan 2012, Samonis 2012, Lee J 2013, Hong 2013 ,

Συνδυασμός της Κολιστίνης με Καρμπαπενέμες! Είναι δυνατό να Θεραπευτεί με Καρμπαπενέμες Λοίμωξη από Klebsiella pneumoniae που παράγει Καρμπαπενεμάσες?

Βιβλιογραφική Ανασκόπηση Κλινικές Μελέτες Λοιμώξεων από Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρμπαπενεμάσες 34 μελέτες 298 ασθενείς 161 με λοίμωξη από στελέχη KPC(+) 140 με λοίμωξη από στελέχη MBL(+) 244 βακτηριαιμίες 32 VAP Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682

Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682 Αποτέλεσμα Θεραπείας σε 294 Λοιμώξεις* από Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρμπαπενεμάση Θεραπευτικό Σχήμα A: συνδυασμός 2 δραστικών in vitro αντιβιοτικών εκ των οποίων το ένα είναι καρμπαπενέμη με MIC ≤4μg/ml: 8.3%** B: συνδυασμός 2 δραστικών in vitro αντιβιοτικών χωρίς καρμπαπενέμη: 29% C: μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδη: 24% D: μονοθεραπεία με καρμπαπενέμη (MIC ≤4μg/ml): 25% E: μονοθεραπεία με τιγεκυκλίνη: 35.7% F: μονοθεραπεία με κολιστίνη: 47.2% G: ακατάλληλη θεραπεία: 54% Αποτυχία (%) *70% βακτηριαιμίες, 20% VAP+HAP Regimenn A: Combination of ≥2 active drugs one of which is a carbapenem Regimen B: Combination of ≥2 active drugs not including a carbapenem Regimen C: Active monotherapy with an aminoglycoside Regimen D: Active monotherapy with a carbapenem Regimen E: Active monotherapy with tigecycline Regimen F: Active monotherapy with colistin Regimen G: No active therapy A vs G; p<0.0001 B vs G; p=0.015 C vs G; p=0.04 D vs G; p=0.03 E vs G; p=NS F vs G; p=NS A vs B p=0.02 B vs G p=0.014 A vs E p=0.03 C vs G p=0.04 A vs F p<0.0001 D vs G p=0.03 A vs G p<0.0001 ** Ποσοστά Αποτυχίας Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682

> 1 δραστικό αντιβιοτικό Κανένα δραστικό αντιβιοτικό Αποτέλεσμα Θεραπείας σε Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες Αποτυχία (%) N=64 N=29 N=56 > 1 δραστικό αντιβιοτικό 1 δραστικό αντιβιοτικό Κανένα δραστικό αντιβιοτικό Modified from: Tzouvelekis L S et al. Clin. Microbiol. Rev. 2012;25:682-707

Επιβίωση σε ασθενείς με Βακτηριαιμία από Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες > 1 δραστικό αντιβιοτικό (103 ασθ) 1 δραστικό αντιβιοτικό (72 ασθ) Κανένα δραστικό αντιβιοτικό (12 ασθ) Daikos GL, et al. 2014;58:2322

Συνδυασμός καρβαπενέμης με: Αποτελέσματα επιβίωσης από 79 ασθενείς με Βακτηριαιμία από στελέχη Klebsiella pneumoniae με παραγωγή καρβαπενεμάσης Συνδυασμός καρβαπενέμης με: In vitro δραστικό φάρμακο In vitro μη δραστικό φάρμακο Καρβαπενέμη MIC (μg/ml) Αριθμός ασθενών επιβίωση/θάνατος Θνητότητα % ≤ 8 25/6 19.3 5/7 58.3 >8 20/11 35.5 4/2 33.3 Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014, 58(4):2322

Tumbarello M, et al. CID 2012;55:943

Θνητότητα ασθενών με βακτηριαιμία από Klebsiella pneumoniae που παράγουν καρμπαπενεμάσες σύμφωνα με το Θεραπευτικό Σχήμα Θεραπευτικό Σχήμα Θανόντες/Επιζώντες Θνητότητα Μονοθεραπεία 25/21 54.3% 2 αντιβιοτικά 23/33 41.1% 3 αντιβιοτικά 4/19 17.4% TIG + COL + MER 2/14 12.5% TIG + GENT + MER 1/5 16.7% Tumbarello M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950

Kaplan Meier Curves of Survival Propability of Patients with KPC BSIs According to Treatment Kaplan-Meier curves showing the impact of combination therapy (solid line) versus monotherapy (dotted line) on 30-day mortality of patients with Klebsiella pneumoniae carbapenemase–producing K. pneumoniae isolate bloodstream infections (P = .002). Tumbarello M et al. Clin Infect Dis. 2012;55:943-950

Οι Συνδυασμοι με άλλα Αντιβιοτικά Έναντι Στελεχών Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρβαπενεμάσες: Η Θέση των Καρμπαπενεμών Συμπεράσματα Για τα στελέχη Klebsiella pneumoniae VIM(+) ή KPC(+) με MIC στις καρμπαπενέμες ≤8μg/ml φαίνεται ότι είναι απαραίτητος ο συνδυασμός της μεροπενέμης σε μεγάλη δόση (2g x3 ή x4) και σε παρατεταμένη έγχυση 3 ωρών με άλλο δραστικό in vitro αντιβιοτικό, π.χ. γενταμικίνη ή τιγεκυκλίνη ή κολιστίνη. Εφόσον η MIC στη μεροπενέμη είναι >8μg/ml η χορήγησή της είναι απαγορευτική. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να χορηγούνται δύο άλλα δραστικά in vitro αντιβιοτικά και όχι μονοθεραπεία.

Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα στην Μεροπενέμη** Αλγόριθμος της Θεραπείας Λοιμώξεων από Klebsiella pneumoniae* που παράγουν καρμπαπενεμάσες Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα στην Μεροπενέμη** ≤8 μg/ml >8 μg/ml Ευαισθησία σε αμινογλυκοσίδη Καρμπαπενέμη + Αμινογλυκοσίδη Αντοχή σε αμινογλυκοσίδες Ευαισθησία σε κολιμυκίνη Κολιμυκίνη Αντοχή σε κολιμυκίνη Τιγεκυκλίνη ή άλλο δραστικό αντιβιοτικό Άλλο δραστικό αντιβιοτικό Συνδυασμός άλλων δραστικών αντιβιοτικών * και άλλα εντεροβακτηριακά ** ή Ντοριπενέμη ή Ιμιπενέμη Daikos GL, et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2012;10:1393-404

Πολυμυξίνες και Νεφροτοξικότητα 15% - 58% (0%!) Λιγότερο τοξικές από ότι είχαν θεωρηθεί στην παλαιή βιβλιογραφία Δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ πολυμυξίνης Β και Κολιστίνης Εντούτοις χρησιμοποιούνται διαφορετικοί ορισμοί νεφροτοξικότητας

Κολιστίνη: Παράγοντες Κινδύνου για την Εκδήλωση Νεφροτοξικότητας Σύγχρονη χορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων (αμινογλυκοσίδες, διουρητικά) Υποαλβουμιναιμία Τρόπος χορήγησης (ανά 24ωρο αντί ανά 8ωρο) Διάρκεια θεραπείας Η Νεφροτοξικότητα μετά τη Διακοπή της Κολιστίνης είναι Αυτοπεριοριζόμενη! Rev Assoc Med Pract 2010;56:752-8

Η Χειρότερη Ανεπιθύμητη Ενέργεια Ο κύριος παράγοντας κινδύνου: Η διάρκεια της θεραπείας >15 ημέρες Plachouras D, Kontopidou F, Giamarellou H. CMI 2011;17:E9

Klebsiella pneumoniae: Prevalence of use of polymyxins and/or tigecycline (percentage of hospitalised patients receiving any of these antibacterials), ECDC PPS 2011- 2012 Klebsiella pneumoniae: Colistin Resistance rate in Greece 25%-35%

Οι Αυστηρές Ενδείξεις-Οδηγίες Εμπειρικής Χορήγησης της Κολιστίνης Σε νοσοκομειακή λοίμωξη (εντός ή εκτός ΜΕΘ) εφόσον συνυπάρχουν παράγοντες κινδύνου για XDR Gram-αρνητικά βακτήρια: Γνωστός αποικισμός με XDR βακτήρια Προηγηθείσα VAP Προηγηθείσα θεραπεία με καρβαπενέμες Επιλοίμωξη κατά τη χορήγηση μιας καρμπαπενέμης Προηγηθείσα νοσηλεία στη ΜΕΘ

προσοχη Για να Διασωθεί η Κολιστίνη… …Μετά τα Αποτελέσματα των Καλλιεργειών «Απαιτείται Αποκλιμάκωση» σε άλλο παλαιότερο αντιβιοτικό εφόσον επιτρέπεται από το αντιβιόγραμμα

Τι σημαίνει Αποκλιμάκωση? Η Εφαρμογή Αποκλιμάκωσης μετά τη λήψη του αποτελέσματος των Καλλιεργειών αφορά σε: Χορήγηση αντιβιοτικών στενότερου φάσματος Μείωση του αριθμού των χορηγούμενων αντιβιοτικών Έγκαιρη διακοπή των αντιβιοτικών Morel et al. Crit Care 2010;14:R225

Εφαρμογή Αποκλιμάκωσης σε 143 Ασθενείς με VAP De-escalation No de-escalation Αριθμός ασθενών (143) 58 87 Θνητότητα 28 ημερών 12 % 43.5% p<0.05 Παραμονή στη ΜΕΘ (ημέρες) 17.2 ± 1.2 22.7 ± 6.3 No influence in relapse rates Giantsou E. et al Intensive Care Med 2007;33:1533

Ένα όπλο εναντίων των πολυανθεκτικών νοσοκομειακών παθογόνων? Τιγεκυκλίνη: Ένα όπλο εναντίων των πολυανθεκτικών νοσοκομειακών παθογόνων? Ελένη Γιαμαρέλλου 27 Σεπτεμβρίου 2014

Τιγεκυκλίνη: Το Αντιμικροβιακό Φάσμα Ευρέως φάσματος δραστικότητα in vitro: Επιπλέον Δραστική in vitro έναντι πολυανθεκτικών βακτηρίων: Αερόβια Escherichia coli Klebsiella spp Enterobacter spp Acinetobacter spp Staphylococcus spp Enterococcus spp Streptococcus pneumoniae Αναερόβια Bacteroides fragilis ESBL (+) E. coli και Klebsiella spp Acinetobacter ανθεκτικά στις Καρμπαπενέμες Klebsiella pneumoniae που παράγει Καρμπαπενεμάσες MRSA: Ανθεκτικοί στη Μεθικιλλίνη Χρ. Σταφυλόκοκκοι VRE: Ανθεκτικοί στη Βανκομυκίνη Εντερόκοκκοι Tygacil ΠΧΠ, H. Giamarellou et al. AAC, 2006

In vitro Δραστικότητα της Τιγεκυκλίνης Έναντι Ελληνικών Πολυανθεκτικών Στελεχών Klebsiella pneumoniae Percent Resistant (No. 684) Tigecycline 7% Amikacin 41% Aztreonam 72% Ceftazidime Imipenem 61% Ciprofloxacin 69% Colistin 13% Papaparaskevas J, et al. Diagn Microbiol Infect 2010

Τιγεκυκλίνη: Η θέση της στον Πραγματικό Κόσμο των Πολύ-ανθεκτικών Μικροβίων Δραστική in vitro έναντι πολυανθεκτικών Acinetobacter και Klebsiella pneumoniae ανθεκτικής και στην γ’ γενεά των κεφαλοσπορινών και στις καρβαπενέμες Δεν είναι δραστική στην Pseudomonas aeruginosa και στα στελέχη Proteus-Providencia spp.

Η Τιγεκυκλίνη Έχει Εγκριθεί: Επιπλεγμένες λοιμώξεις μαλακών μορίων Επιπλεγμένες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις Πνευμονία της κοινότητας Στις ΗΠΑ Στην Ευρώπη Γιατί όχι σε Λοιμώξεις από Πολυανθεκτικά Βακτήρια?

Πολυκεντρική, μη Παρεμβατική Μελέτη Παρατήρησης (1/9/2006 έως 30/3/2010)

Επιτυχές Θεραπευτικό Αποτέλεσμα Τιγεκυκλίνη: Αποτελέσματα Θεραπείας επί 1025 Ασθενών από 137 Γερμανικά Κέντρα Επιτυχές Θεραπευτικό Αποτέλεσμα Περιτονίτιδα 75,4% Μαλακά μόρια 82,2% Άλλες λοιμώξεις 71,4% Μεικτές λοιμώξεις 66,7% Χειρουργική παρέμβση 74,8% APACHE II ≥15 72,3% Σύνολο επιτυχίας 74,2% Chemotherapy 2012; 58: 282

Τιγεκυκλίνη: Tygacil Ανεπιθύμητες Ενέργειες 1415 ασθενείς έλαβαν Τιγεκυκλίνη στη Φάση 3 20% αυτοπεριοριζόμενη ναυτία 14% αυτοπεριοριζόμενοι έμετοι 5% διακοπή θεραπείας λόγω παρενεργειών Μείωση με τη λήψη τροφής Υποχώρηση συνήθως μετά την 3η ημέρα θεραπείας ΠΧΠ Tygacil

Τιγεκυκλίνη: Αλληλεπιδράσεις και Ειδικοί Πληθυσμοί Δεν αλληλεπιδρά με το κυτόχρωμα P450. Πιθανή παράταση του INR σε συγχορήγηση με per os αντιπηκτικά Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή δοσολογίας σε νεφρική ανεπάρκεια, αιμοκάθαρση, αιμοδιήθηση Προσοχή σε ασθενείς με ηπατική νόσο σταδίου Child Pugh III. Μειωμένη δοσολογία αν είναι αναγκαία η χορήγηση. Προσοχή στη μείωση των αιμοπεταλίων Προσοχή στην πιθανή πτώση των τιμών του Ινωδογόνου! 1. Tygacil ΠΧΠ, 2. Pieringer et al(2010). Annals of hematology, 89(10), 1063–4.

Βιβλιογραφική Ανασκόπηση Αποτελεσματικότητα της Τιγεκυκλίνης σε 77 Σοβαρές Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρμπαπενεμάσες* Αποτυχία Τιγεκυκλίνη μονοθεραπεία(24) 45.8% Τιγεκυκλίνη + Κολιστίνη(33) 15% Τιγεκυκλίνη + Αμινογλυκοσίδη(14) 0% Τιγεκυκλίνη + Καρβαπενέμη(6) 33% * Δεδομένα από 35 κλινικές μελέτες Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682

Άρα, στη ΜΕΘ Ποτέ Μονοθεραπεία με Τιγεκυκλίνη… Άρα, στη ΜΕΘ Ποτέ Μονοθεραπεία με Τιγεκυκλίνη… …σε Λοιμώξεις από Klebsiella pneumoniae που παράγουν Καρβαπενεμάσες

Προσοχή Xαμηλά επίπεδα της τιγεκυκλίνης στον ορό μετά το θεραπευτικό σχήμα ρουτίνας: 50mg/12ωρο (μετά από φόρτιση 100mg) Έχουν περιγραφεί κατά την θεραπεία βακτηριαιμίας από Acinetobacter επιλοιμώξεις με Acinetobacter baumannii ανθεκτικό στην τιγεκυκλίνη Προτείνεται υψηλότερη δοσολογία: φόρτιση 200mg και 150mg/12ωρο (ή 200mg/12ωρο!) εφόσον η MIC ≥0,5μg/ml Προσοχή στη μείωση του Ινωδογόνου

Fosfomycin: The 1st Revival of an Old Antibiotic after Colistin! No Clinical Experience in Multi-Drug Resistant Pathogens!

* CLSI: Sensitive ≤64μg/ml EUCAST: Sensitive ≤32μg/ml In Vitro Activity of Fosfomycin Against blaKPC-Containing Klebsiella pneumoniae Isolates, Including Strains non-Susceptible to Tigecycline and/or Colistin MIC50= 16μg/ml, MIC90= 64μg/ml 68 USA strains: 93% susceptible* MIC50 = 32μg/ml, MIC90 = 128μg/ml 75 Greek XDR strains: 92% susceptible * CLSI: Sensitive ≤64μg/ml EUCAST: Sensitive ≤32μg/ml Endimiani A, et al. AAC 2010;54:526-9 Falagas ME, et al. IJAA 2010;35:240

Conclusions out of four studies In vitro Interactions of Fosfomycin with other Antimicrobial Agents against MDR Enterobacteriaceae : Conclusions out of four studies Never Antagonism Synergy with Carbapenems in 30% to 78% of KPC(+) K. pneumoniae ~35% synergistic results with colistin and tigecycline Unpredictable results with aminoglycosides, cephalosporins and ciprofloxacin Souli M, et al. AAC 2011;55:2395 Kastoris AC, et al. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:359 Samonis B, et al. EJCMID 25 June 2011 Monden K, et al. J Infect Chemother 2002;8:218

Φωσφομυκίνη: Η Ελληνική Εμπειρία σε Νοσηλευόμενους Ασθενείς στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας με PDR ή XDR Παθογόνα 52 ασθενείς: βακτηριαιμία 50%, VAP 32%, CIAI 24%, UTI 4% 40% σε σηπτικό shock και 60% σε σήψη [μέσο APACHE II (SD) 19.8 (7.6)] 24g φωσφομυκίνης ημερησίως πάντα σε συνδυασμό με κολιμυκίνη (72%), τιγεκυκλίνη (40%), καρμπαπενέμη (24%), αμινογλυκοσίδη (32%) 30 ασθενείς με PDR ή XDR K. pneumoniae Τη 14η ημέρα: Επιτυχία→ 54.2% Κλινική αποτυχία → 33.3% Απροσδιόριστο αποτέλεσμα → 6.3% Εκρίζωση του παθογόνου → 56% Ανάπτυξη αντοχής → 6.3% Θνητότητα την 28η ημέρα → 37.5% H. Giamarellou and the Hellenic Study Group of “Infections in ICU” Pontikis K, et al. IJAA 2014;43:52-59

A Last Hope?

Bulik CC, Nikolaou DP. AAC 2011;55:3002 Double-Carbapenem Therapy for Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae: A Revolutionary Approach The Rational of the Idea Ertapenem is the least active carbapenem against KPCs because the enzyme has the highest affinity for ertapenem possibly serving as a suicide inhibitor permitting higher levels of doripenem to be present in the vicinity of pathogen. Bulik CC, Nikolaou DP. AAC 2011;55:3002

Sepsis 10, Severe Sepsis 2, Septic Shock 2 Double Carbapenem Regimens for Infections in Humans due to Carbapenemase – Producing Klebsiella pneumoniae DC therapy: Ertapenem 1 g, 1 h infusion every 24 h, followed 1 h later by 2 g meropenem every 8 h in 3-hour infusion Type of Infection: Bacteremia (5/14) and UTI (9/14) Apparent clinical and microbiologic success on the DC regimen was observed in all pts by day 14, while on follow-up on Day 28 two clinical and two microbiological recurrences in patients with stool colonization and UTIs were observed Sepsis 10, Severe Sepsis 2, Septic Shock 2 PDR 8, XDR 6 Karaiskos et al. ICAAC 2013 K-186 Giamarellou H et al. AAC; 2013: 57: 2388

Την Εποχή του Τέλους των Αντιβιοτικών: Ποιες είναι οι Κατάλληλες και Απαραίτητες Δράσεις ώστε να Μειωθεί η Αντοχή και να Εξασφαλιστεί η Μέγιστη Δραστικότητα των Αντιβιοτικών? Στοχευμένη αντιμικροβιακή θεραπεία (= Καλλιέργειες!) Γνώση των ποσοστών αντοχής σε κάθε νοσοκομείο και ΜΕΘ Γνώση των παραγόντων κινδύνου για πολυανθεκτικά παθογόνα Εφαρμογή σωστών PK/PDs Εφαρμογή ΑΠΟΚΛΙΜΑΚΩΣΗΣ Κατάλληλη διάρκεια θεραπείας (Βραχείες θεραπείες + Υψηλή δοσολογία) Εφαρμογή Στρατηγικής Ορθολογικής Συνταγογραφίας των Αντιβιοτικών (Antibiotic Stewardship) Έλεγχος Λοιμώξεων (Infection Control)

without any specific request ICU Management 2010, Volume 10, Issue 3 A strategy in which the infectious diseases specialist provides regular advice without any specific request from the attending intensive care physician is possible, considering that more than half of patients suffering critical illness receive at least one antibiotic during their stay in the ICU. ICU Management 2010, Volume 10, Issue 3

“Μικροβιακή Αντοχή: Καμία Δράση Σήμερα, Καμία Θεραπεία Αύριο” 7 Απριλίου2011 Παγκόσμια Ημέρα Υγείας Δράση= Έλεγχος Λοιμώξεων και Πολιτική Χρήσης Αντιβιοτικών