Το HPV εμβόλιο στη νέα εποχή πρόληψης του τραχηλικού καρκίνου Μ. Ε. ΚΑΤΣΟΥΛΗΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΗΣ Δ/ΝΤΗΣ Μ/Γ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΤΖΑΝΕΙΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΠΕΙΡΑΙΑ

Οι συχνότερες κακοήθειες στη γυναίκα Μαστός Τράχηλος Ωοθήκη Ενδομήτριο Ετήσιος αριθμός περιστατικών (εκατοντάδες) Περισσότερο ανεπτυγμένες χώρες Λιγώτερο ανεπτυγμένες χώρες Εντερο Πνεύμονας Στομάχος 600 200 400

Καρκίνος τραχήλου μήτρας ΕΠΙΠΤΩΣΗ 2000-05 Ελλάδα 9,3 Ευρώπη 8,8 ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ 2000-05 Ελλάδα 1,8 Ευρώπη 2,5 OECD 2006

Ca τραχήλου - 5ετής επιβίωση Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IV 98 % 86 % 68 % 58 % 32 % 35 % 10 %

Καρκίνος τραχήλου μήτρας ΠΡΟΛΗΨΗ : Γυναικολογική εξέταση Pap Test HPV DNA test Κολποσκόπηση Βιοψία

Κυτταρολογική εξέταση κολποτραχηλικού επιχρίσματος κατά Παπανικολάου ( Pap-test) Η κυτταρολογική εξέταση του κολποτραχηλικού επιχρίσματος παραμένει σταθερά μέχρι σήμερα, ίσως η μόνη εξέταση πρόληψης καρκίνου. Η αξία της έγκειται στη δυνατότητα να διακρίνει πρώιμες προδιηθητικές βλάβες του τραχήλου της μήτρας

Με την έναρξη της σεξουαλικής της ζωής Από ποια ηλικία οφείλει μια γυναίκα να ελέγχεται με Pap-test ? Με την έναρξη της σεξουαλικής της ζωής

Ποια ημέρα του κύκλου θεωρείται καλύτερη για να εξετασθεί μια γυναίκα με Pap-test? Είναι καλύτερα η γυναίκα να προσέρχεται για εξέταση στη μέση του κύκλου, δηλ σε ιδανικό κύκλο 28 ημερών περί την 14η ημέρα. Δεν είναι σωστό η εξέταση να γίνεται αμέσως μετά ή πριν την έμμηνο ρύση.

Κάθε πότε οφείλει μια γυναίκα να εξετάζεται με Pap-test ? Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας επιβάλλεται να εξετάζονται μια φορά το χρόνο, εκτός αν άλλοι ιατρικοί λόγοι επιβάλλουν τον συχνότερο έλεγχο Εμμηνοπαυσιακές γυναίκες μπορούν να εξετάζονται κατά αραιότερα χρονικά διαστήματα

Προγράμματα μαζικού ελέγχου βασισμένα στη κυτταρολογία Προγράμματα μαζικού ελέγχου βασισμένα στη κυτταρολογία καλά οργανωμένα προγράμματα μαζικού ελέγχου με καθιερωμένο σύστημα πρόσκλησης γυναικών για εξέταση αξιόλογοι μέθοδοι ποιοτικού ελέγχου έχουν δείξει ότι : είναι αποτελεσματικά στην μείωση του καρκίνου του τραχήλου στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες

Η επίδραση των προγραμμάτων ελέγχου εξαρτάται από το ποσοστό κάλυψης1 Η επίδραση των προγραμμάτων ελέγχου εξαρτάται από το ποσοστό κάλυψης1 Συχνότητα εμφάνισης του διηθητικού καρκίνου του τραχήλου με βάση την ηλικία 1971–1995 1971 1975 1980 1985 1987 1990 1995 10 12 14 16 18 100 90 80 70 60 50 40 30 20 Έτη ποσοστά Συχνότητα εμφάνισης Διηθητικός καρκίνος του τραχήλου Κάλυψη Εθνικό Σύστημα κλήσης γυναικών 1. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. BMJ. 1999;318:904–908.

Προγράμματα ελέγχου του καρκίνου του τραχήλου Στις ανεπτυγμένες χώρες, υπάρχει μεγάλη διαφοροποίηση στην οργάνωση των προγραμμάτων ελέγχου στον βαθμό της συμμόρφωσης και στο βαθμό της έκτασής τους Στις αναπτυσσόμενες χώρες, όπου εμφανίζεται η πλειοψηψία των καρκίνων του τραχήλου τα προγράμματα ελέγχου έχουν ευρέως αποτύχει ή δεν υπάρχουν

Νορβηγία 87% Αγγλία 83% Ιταλία 62% Ελλάδα 23% Χώρες Αφρικής 0-8% Καρκίνος τραχήλου μήτρας Απόδοση προγράμματος μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου γυναικών ηλικίας 25- 64 ετών ( Pap test, HPV- DNA κλπ) Νορβηγία 87% Αγγλία 83% Ιταλία 62% Ελλάδα 23% Χώρες Αφρικής 0-8% Anttila A et al 2004

Γιατί συνεχίζουμε να έχουμε πρόβλημα με τον καρκίνο του τραχήλου σε χώρες με καλά οργανωμένα προγράμματα ελέγχου? Το 60 % των καρκίνων εμφανίζονται στο 15 % των γυναικών που δεν συμμετέχουν στα προγράμματα ελέγχου !! (Δεν μπορούν να προσεγγιστούν από κανένα τεστ ελέγχου αλλά πιθανόν θα μπορούσαν να προφυλαχτούν πρωτογενώς) (Norwegian Cancer Registry - 2005) Τα προγράμματα ελέγχου δεν επηρεάζουν το αδενοκαρκίνωμα

Καρκίνος του τραχήλου Αιτιολογικός Παράγοντας : Παράγοντες κινδύνου Μικρή ηλικία έναρξης σεξουαλικών επαφών Πολλαπλοί σεξουαλικοί σύντροφοι Χαμηλό κοινωνικοοικονομικό status Πολυτοκία, κάπνισμα, φυλή Αιτιολογικός Παράγοντας : Λοίμωξη με HPV (ιός των ανθρώπινων κονδυλωμάτων)

Η βλεννογονική HPV λοίμωξη είναι πολύ συχνή

Η μεγάλη πλειοψηφία των σεξουαλικά ενεργών ατόμων θα εκτεθεί στον ιό Εκτιμώμενος επιπολασμός σε γυναίκες και άνδρες 15-49 χρόνων

Συχνότητα ανίχνευσης του τραχηλικού HPV σε γυναίκες σε σχέση με το χρόνο μετά την έναρξη των σεξουαλικών επαφών Collins et al. Brit J Obstet Gynecol 2002;109:96

HPV λοίμωξη & καρκίνος.

2006 διαθεσιμότητα HPV εμβολίων1 460 πΧ Πρώτη αναφορά στον ορισμό «γεννητικά κονδυλώματα»1 25 μΧ Καθορισμός τριών διαφορετικών τύπων κονδυλωμάτων1 1842 καρκίνος του τραχήλου «αφροδίσια φύση»1 1891 Λοιμογόνος φύση, κοινών κονδυλωμάτων1 1907 Ιϊκή φύση δερματικών κονδυλωμάτων (Ciufo) 1 1949 Τμήματα του HPV σε δερματικά κονδυλώματα1 1965 Δομικά και μοριακά χαρακτηριστικά του HPV DNA από τα δερματικά κονδυλώματα1 1962/1967 Oμάδα των ανθρωπίνων θηλωμάτων 1976 Υπόθεση ότι ο HPV είναι πιθανή αιτία καρκίνου του τραχήλου1 (Zur Hausen) 1976–77 Ποικιλία των τύπων του HPV1 1979 Σύστημα ταξινόμησης του HPV1 1983 HPV 16 στον καρκίνο του τραχήλου (Durst)1 1984 HPV 18 στον καρκίνο του τραχήλου (Boshart)2 1992 Παρασκευή Των VLPS από L1 ΚΑΙ L2 2006 διαθεσιμότητα HPV εμβολίων1 Where EM = electron microscopy; HPV = human PapillomaVirus; VLP = virus-like particle. 1. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.1–10; 2. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2:342–350; 3. Walboomers J et al. J Pathol 1999; 189: 12-19. 1999 HPV στο 99.7% των καρκίνων του τραχήλου 3 (Walboomers)

Στρατηγικές πρόληψης καρκίνου τραχήλου μήτρας σήμερα Test Παπανικολάου Κολποσκοπική διερεύνηση Κατευθυνόμενες βιοψίες Θεραπεία προκαρκινικών αλλοιώσεων

Ο ιός HPV αποτελεί παγκοσμίως απαραίτητο αιτιολογικό παράγοντα για τη δημιουργία καρκίνου τραχήλου μήτρας Συχνότητα του DNA του HPV σε 932 βιοψίες τραχήλου από 22 χώρες: 99,7% Walboomers, J. Pathol. 189: 12-19, 1999

σχετικός κίνδυνος 150 - 500 HPV / καρκίνος τραχήλου 10 -15 Κάπνισμα / καρκίνος πνεύμονος Munoz et all 2003

που σχετίζονται με την HPV λοίμωξη Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την HPV λοίμωξη Σεξουαλική δραστηριότητα (chlamydia – HSV) Ανοσοκαταστολή (renal transplant – HIV) Πολυτοκία ( > 5 κυήσεις) Κάπνισμα Μακροχρόνια χρήση αντισυλληπτικών

HPV μόλυνση Διηθητικός καρκίνος Πράγοντες ξενιστή: Γεννετικοί παράγοντες Ανοσολογικοί παράγοντες Ορμονικοί παράγοντες Μακρά χρήση αντισυλληπτικών πολυτοκία κάπνισμα HSV-2 HPV μόλυνση Μετάδοση λοίμωξης Εμμένουσα CIN 1 CIN 2 CIN 3 CIS Διηθητικός καρκίνος

 Τι είναι ο ιός ;  Πως μεταδίδεται ;  Τι προκαλεί ;

Ιός των ανθρώπινων θηλωμάτων Οικογένεια των ανθρώπινων θηλωμάτων (PAPPILOMAVIRIDAE) > 200 διαφορετικοί γενότυποι Υψηλή διατήρηση της φυλογεννητικότητας Κυκλικό γένωμα διπλής έλικας DNA (7000–8000 ζεύγη βάσεων) Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.11–46.

>200 τύποι HPV Βλεννογόνιοι Δερματικοί (~40 τύποι) “low-risk” ~60 τύποι Πελματικά, δερματικά κονδυλώματα Δερματικοί (~40 τύποι) “high-risk”  low/high grade τραχηλικές βλάβες  πρωκτογεννητικούς Ca  low grade τραχηλικές βλάβες  γεννητικά κονδυλώματα  υποτροπιάζοντα αναπνευστικά θηλώματα (RRP) “low-risk”

Επιδημιολογική κατάταξη 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 73 82 26 53 66 6 11 40 42 43 44 54 61 70 72 81 CP6108 Υψηλού κινδύνου Υ Κ ? Χαμηλού κινδύνου Δεν εμπλέκονται στο Κ τραχήλου μήτρας. Σχετίζονται με το πλακώδες Κ λάρυγγος & το σπάνιο σύνδρομο Bushke-Löwenstein του αιδοίου, του πέους και του ορθού. Munoz et all 2003

Οι τύποι 16 & 18 προκαλούν το 70% των Κ τραχήλου μήτρας

Μετάδοση του ιού Κυρίως μέσω επαφής των γεννητικών βλεννογόνων (Γεννητικά -γεννητικά, χέρια –γενετικά , στοματο-γενετικά) Περιγεννητικά (μη διεισδυτική επαφή) Αντικείμενα (π.χ. χειρουργικά γάντια, λαβίδες βιοψίας) Κατά τον τοκετό (2,8%) Η χρήση προφυλακτικού μειώνει την πιθανότητα μετάδοσης αλλά δεν την εξαλείφει 1. Winer et al. AJE 2003;157:218–226, 2. Giles CMAJ 2003;168:1391. 3. Handsfield. Am J Med 1997;102:16–20, 4. Strauss et al. Sex Trans Infect 2002;78:135–138.

Ποια νοσήματα προκαλούνται από τον HPV ; Ca τραχήλου της μήτρας Άλλοι καρκίνοι γεννητικής χώρας : καρκίνος αιδοίου καρκίνος κόλπου καρκίνος πέους καρκίνος πρωκτού Ca στοματοφάρυγγα Ca στοματικής κοιλότητας και λάρυγγα Γεννητικά κονδυλώματα Αναπνευστική Θηλωμάτωση λάρυγγα

JORRP - Νεανική υποτροπιάζουσα αναπνευστική θηλωμάτωση Σχεδόν όλες οι περιπτώσεις προέρχονται από περιγεννητική μόλυνση Η ανάπτυξη θηλωμάτων του λάρυγγα οδηγεί σε μαζική απόφραξη των αναπνευστικών οδών Υπεύθυνοι κυρίως οι τύποι 6,11 Μετάδοση από τη μάνα Κλινική συμπτωματολογία : συρριγμός - δυσφορία Χειρουργική αντιμετώπιση: laser εκτομή υπό γενική αναισθησία Συντηρητική θεραπεία με Cidofovir και Interferon Σχετικά σπάνια νόσος : 4.3 per 1 00 000 USA - 3.5 per 1 000 000 Denmark Εμφανίζεται σε ηλικία 3.8 – 5.5 ετών Αρρενες = Θήλεις2 1 Derkay CS ArchOtol Head Neck Surg 1995, 2 Silverberg MJ et al ArchOtol Head Neck Surg 2004 3 Armstrong LR et al ArchOtol Head Neck Surg 1999.

 Ποιος ο μηχανισμός μόλυνσης του κυττάρου ;

Ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων Το γονιδίωμα του ιού κωδικοποιεί : πρωτεϊνες πρώϊμες (Ε) και όψιμες (L), ενώ περιλαμβάνει και μη κωδικοποιούσα ρυθμιστική περιοχή (LCR). E7 LCR L2 E2 E6 E1 L1 E4 L2 E2 E5 Προσαρμογή από Swen-Eric Olsson

πρωτεϊνες E (πρώϊμες) ελέγχουν τη προσκόλληση και αντιγραφή του DNA του ιού, ενώ έχουν και τη δυνατότητα να τροποποιούν το κύκλο ζωής των κυττάρων που προσβάλλονται. οι Ε6 & Ε7 κυρίως υπεύθυνες για τη καρκινογένεση.

πρωτεϊνες L (όψιμες) πρωτεϊνες του καψιδίου του ιού. εκφράζονται μόλις πριν από το σχηματισμό & την απελευθέρωση των ιών. L1 κύρια δομική πρωτεϊνη που σχηματίζει τα πενταμερή καψομερίδια, συγκεντρώνονται από μόνα τους σχηματίζοντας σωματίδια που μοιάζουν με τον ιό (VLPs), πιθανότατα παρέχει προστασία έναντι μελλοντικής έκθεσης σε ιό με ίδιο επίτοπο L1. L2 κρατά το DNA του ιού σταθερό στη θέση του.

VLPs Εχουν υψηλή αντιγονικότητα. Στερούνται DNA του ιού. Δεν μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη. Ούτε να πολλαπλασιαστούν.  Δεν είναι καρκινογόνα Εχουν υψηλή αντιγονικότητα. Εχουν τρισδιάστατη δομή όπως οι ζώντες ιοί.

Ανεξέλεγκτη έκφραση E6 & Ε7 αυξάνει τον κίνδυνο καρκινογέννεσης

Πορεία της HPV λοίμωξης Εξαρτάται από φυσική κατάσταση ιϊκού DNA CIN I: Επισωματικό – αυτόνομα πολλαπλασιαζόμενο CIN IΙΙ: Ενσωματώνεται γραμμικά στο ανθρώπινο χρωμοσωμικό DNA

Ανοσολογική απάντηση HPV λοίμωξης Προστασία από μελλοντική μόλυνση επίκτητη (Ειδική) ΧΥΜΙΚΗ B κύτταρα Αb TH2 κύτταρα IL–4, 5, 13 Προστασία από μελλοντική μόλυνση Παραγωγή B κύτταρα μνήμης

Ανοσολογική απάντηση HPV λοίμωξης επίκτητη (Ειδική) Ανοσολογική απάντηση HPV λοίμωξης ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ T λεμφοκύτταρα TH1 κύτταρα IL–2, 12 IFN Ενεργοποίηση CTL Ενεργοποίηση B κυττάρων Καταστροφή μολυσμένων κυττάρων

Πορεία της λοίμωξης Μετά τη πρωταρχική είσοδο του ιού : Ο ιός παραμένει σε λανθάνουσα μορφή (υποκλινική μορφή) Δημιουργία κυτταρολογικών ανωμαλιών διαγνωστικών της HPV λοίμωξης Χρόνια λοίμωξη και ανάπτυξη δυσπλασίας

Κλινική αντιμετώπιση Οπτική εκτίμηση - κολποσκόπηση Μικροσκοπική εκτίμηση Μοριακή εκτίμηση - κολποσκόπηση - παρεμφερείς τεχνικές - κυτταρολογία - ιστολογία - HPV DNA tests - ορολογικές αντιδράσεις

4 κύριες μέθοδοι για ανίχνευση της μόλυνσης του HPV Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) ● Ιϊκό γενετικό υλικό Ανοσοϊστοχημεία ● Ιϊκά αντιγόνα Μέθοδοι Υβριδισμού ● Ιϊκό γεννητικό υλικό Oρός ● Παραγωγή αντισωμάτων μετά την μόλυνση από τον ιό 1. Syrjänen and Syrjänen. Papillomavirus infections in human pathology. Wiley & Sons, Chichester; 2000. p.89–115.

Πώς αντιμετωπίζουμε την HPV λοίμωξη ? Πρόληψη δυνατή μόνο μέσω συστημάτων πληθυσμιακού ελέγχου υψηλό κόστος και ανησυχία γυναικών κάλυψη γυναικείου πληθυσμού όχι ικανοποιητική ακόμη και σε ανεπτυγμένες χώρες κάλυψη ανύπαρκτη σε πτωχότερες χώρες με υψηλή συχνότητα καρκίνου τραχήλου μήτρας screening όχι αποτελεσματικό σε νέες γυναίκες με αδενοκαρκίνωμα τραχήλου μήτρας

Το ιστορικό μιας πετυχημένης και επίμονης επιστημονικής προσπάθειας HPV εμβόλιο Το ιστορικό μιας πετυχημένης και επίμονης επιστημονικής προσπάθειας 1983 Ο HPV-16 αναγνωρίζεται σαν ο κύριο αιτιολογικός παράγων του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας 1999 Δημιουργία ιόμορφων σωματιδίων (VLP) στο εργαστήριο 2002 Η πρώτη επιτυχής παραγωγή εμβολίων έναντι του ιού HPV-16

Ποιοί είναι οι κύριοι λόγοι που στηρίζουν την εισαγωγή ενός HPV εμβολίου; Ο καρκίνος του τραχήλου αποτελεί ένα σοβαρό πρόβλημα υγείας το οποίο είναι δύσκολο να ελεγχθεί, ιδιαίτερα στις λιγότερο ανεπτυγμένες χώρες. Στην Ευρώπη, η θνητότητα έχει μειωθεί στις περισσότερες χώρες, ιδιαίτερα μετά την εισαγωγή των προγραμμάτων μαζικού πληθυσμιακού ελέγχου, αλλά τα ποσοστά της νόσου τείνουν να δημιουργήσουν πλατώ σε ορισμένες χώρες και να αυξηθούν σε άλλες. Σε ορισμένες χώρες έχει αναφερθεί αύξηση του αδενοκαρκινώματος Τα γεννητικά κονδυλώματα είναι πολύ συχνά τόσο στις γυναίκες όσο και στους άνδρες και η συχνότητα εμφάνισης τους συνεχώς αυξάνεται.

HPV εμβόλια Προληπτικό εμβόλιο για την πρόληψη μόλυνσης από HPV Στοχεύουν στις L1 πρωτείνες Θεραπευτικά εμβόλια για την εγκατεστημένη HPV μόλυνση Στοχεύουν στις E6 & E7 πρωτείνες 1. Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57–66. 2. Roden and Wu. Expert Rev Vaccines 2003;2:495–516.

Στην Ευρώπη έχουμε σήμερα δύο προφυλακτικά HPV-VLP εμβόλια Τετραδύναμο VLP-L1 9, 11, 16, 18 Διδύναμο VLP-L1 16, 18

Η μάχη κατά του καρκίνου του τραχήλου μήτρας αλλάζει... από: Πρώιμη ανίχνευση (κυτταρολογικό screening) θεραπεία Δευτερογενή πρόληψη Σε : Πρωτογενή πρόληψη εμβολιασμός & Δευτερογενή πρόληψη Screening

Κατά τη διάρκεια της κύησης Η έναρξη του εμβολιασμού μετά την ολοκλήρωση της κύησης. Αν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη μετά την έναρξη του εμβολιασμού, οι υπόλοιπες δόσεις καθυστερούν για μετά τον τοκετό.   Αν μία δόση χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης δεν υπάρχει ένδειξη επέμβασης. Το γεγονός όμως θα πρέπει να αναφερθεί.

HPV & Τοκετός Η άμεση μετάδοση του ιού κατά το τοκετό από την έγκυο με HPV μόλυνση του γεννητικού σωλήνα είναι δυνατή Η μετάδοση αφορά κυρίως στα χαμηλού κινδύνου στελέχη του ιού και στις μητέρες με εμφανείς κονδυλωματώδεις αλλοιώσεις Τα ποσοστά μετάδοσης μικρά Δεν δικαιολογείται η διενέργεια καισαρικής τομής