Familial Mediterranean Fever (FMF) Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ)

Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Periodic Fever Syndromes PFS HPF Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού

PFS Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Kατηγορία των κληρονομικών αυτοφλεγμονωδών νοσημάτων. Επαναλαμβανόμενες και αυτοπεριοριζόμενες φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Απουσία μόλυνσης ή αυτοανοσίας.

PFS Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Νόσοι της φυσικής ανοσίας??? Ανοσοανεπάρκειες ??? Τροποποιητές άλλων νοσημάτων Η γενετική/παθοφυσιολογική βάση είναι άγνωστη στο 80-85% των περιοδικών φλεγμονωδών συνδρόμων (FUO)

PFS Σύνδρομα Περιοδικού Πυρετού Σύνδρομα κληρονομικού περιοδικού πυρετού και συγγενείς οντότητες Πυρίνη/μαρενοστρίνη Κινάση του μεβαλονικού Υποδοχέας TNF 1 Κρυοπυρίνη/NALP3/PYPAF1 CD2-binding protein 1 Γονίδιο / χρωμόσωμα Πρωτεΐνη Νόσος Crohn (IBD) Σύνδρομο Blau MIM 266600 MIM 186580 MIM 604416 MIM 191900 MIM 607115 MIM 120100 MIM 142680 MIM 260920 NOD 2 HIDS TRAPS (FHF) FCU/FCAS MWS CINCA/NOMID PAPA MEFV (16p13) MIM 294100 FMF MVK (12p24) TNFRSF1A (12p13) CIAS1 (1q44) CIAS1 (1q44) CD2BP1 (15q24) NOD2 (16q12) Κοκκιωματώδεις οντότητες

FMF Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός Αυτοσωματικό υπολειπόμενο. 1997 MEFV Nat Genet. 1997 Sep;17(1):25-31. A candidate gene for familial Mediterranean fever. The French FMF Consortium.

Mutations Exons 1 mut. 51 mut. 13 mut. 17 mut. 2 mut. 6 mut. 4 mut. 8 9 10 Exons

HIDS Σύνδρομο υπερ-IgD-αιμίας Αυτοσωμικό υπολειπόμενο. 1999 MVK Nat Genet. 1999 Jun;22(2):178-81 Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. International Hyper-IgD Study Group. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, Vasseur C, van de Velde-Visser SD, de Jong JG, Beckmann JS, van der Meer JW, Delpech M.

CAPS Σύνδρομα σχετ. Κρυοπυρίνη CIAS1 5’ 3’ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 718 CIAS1 145 FCU MWS CINCA V198M R260W L305P F309S A439V F573S G569R E627G Q306K T348M H358R A439T T436N A352V D303N E354D L662N L264F D303G A374N T405P F523L Y570C L353P L632N R260P NOD2 Crohn’s Disease Blau Syndrome

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟΥ ΕΜΠΥΡΕΤΟΥ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡIΝΕΣ IgD (hyper-IgD)

ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΝΟ ΣΧΕΤΙΚΟ ΜΕ ΤΟΝ TNF-ΥΠΟΔΟΧΕΑ (TRAPS)

Μεταξύ των περιοδικών συνδρόμων ο ΟΜΠ (FMF) κατέχει εξέχουσα θέση στη περιοχή της Μεσογείου λόγω της συχνότητάς του, είναι δυνητικά επικίνδυνη νόσος και αποτελεί συχνά σοβαρό κλινικό πρόβλημα.   H έγκαιρη αναγνώριση και διάγνωση είναι απαραίτητη.

ΟΙΚΟΓΕΝHΣ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟΣ ΠΥΡΕΤΟΣ  Γενετική νόσος που κληρονομείται ως αυτοσωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας.  Εκδηλώνεται με υποτροπιάζοντα και αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια πυρετού και ορογονίτιδας:  περιτονίτιδα  περικαρδίτιδα  αρθρίτιδα κ.α. Ταυτόχρονη διήθηση των προσβεβλημένων ιστών από ουδετερόφιλα. Δυνητικά επικίνδυνη νόσος (άσκοπες επεμβάσεις και θεραπευτικοί χειρισμοί, αμυλοείδωση νεφρού, καταστροφικές αρθρίτιδες κτλ)

Μείζονα κριτήρια Ελάσσονα κριτήρια Πίνακας 3 Πυρετός Μη τυπική κοιλιακή κρίση (χωρίς σημεία περιτονίτιδας ή εντοπισμένο κοιλιακό άλγος ) Μονοαρθίτιδα (ισχίο, γόνατο, ποδοκνημική) Πλευρίτιδα (ετερόπλευρη) ή περικαρδίτιδα Περιτονίτιδα 1. 2. 3. 4. 5. Υποτροπιάζοντα φλεγμονώδη επεισόδια (≥3 όμοια), μικρής διάρκειας (12 ώρες – 3 ημέρες), (Θερμ. ορθού > 38 oC ) + Υποτροπιάζοντα εμπύρετα επεισόδια ( θερμ. φυσιολογική ή< 38oC, διάρκεια κρίσης ≥ 6 ωρών ≤ 1 εβδομάδα) + Θεραπευτική απάντηση στην κολχικίνη. Άτυπη συμμετοχή θώρακα Άτυπη προσβολή αρθρώσεων Άλγος μετά άσκηση Μείζονα κριτήρια Ελάσσονα κριτήρια Διάγνωση: ≥ 1 μείζον ή ≥ 2 ελάσσονα σύμφωνα με τους Livneh et al, Arthritis Rheum. 1997 Oct;40(10):1879-85.

ΠΕΡΙΠΟΥ 70 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΕΧΟΥΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΙ ΔΙΕΘΝΩΣ (http://fmf. igh. cnrs ΠΕΡΙΠΟΥ 70 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΕΧΟΥΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΙ ΔΙΕΘΝΩΣ (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers) ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΦΟΡΕΩΝ 1/3-1/15 (1/17 -1/70) ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ~ 3-9/1000 ~40% ΕΙΝΑΙ ΕΤΕΡΟΖΥΓΩΤΕΣ Η ΑΠΟΥΣΙΑΖΟΥΝ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ (ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΛΕΓΧΟΥ?) ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΠΟΙΚΙΛΟΜΟΡΦΙΑ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ ΑΓΝΩΣΤΟΣ Ο ΑΚΡΙΒΗΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ («ΤΡΟΠΟΙΗΤΗΣ» ΤΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ?)

Παρ’ όλα αυτά μεγάλη ομάδα ασθενών είτε εξαιτίας ελλιπούς καταγραφής του συνδρόμου σε μια πληθυσμιακή ομάδα, είτε μικρής ή άτυπης έντασης των κλινικών εκδηλώσεων, δεν διαγιγνώσκονται έγκαιρα ή και καθόλου με αποτέλεσμα οι ασθενείς να εμφανίζουν αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα.

ΟΦΕΛΗ ΑΠO ΤΗΝ ΜΕΧΡΙ ΣΗΜΕΡΑ ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ MEFV ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ -ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΙ ΓΙΑΤΡΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ ΚΑΙ ΤΗΝ ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΥΠΟΠΟΙΗΣΗ (ηλικία διάγνωσης>20 έτη, καθυστέρηση ~12 έτη) -ΠΡΟΛΗΨΗ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΤΩΣΕΩΝ ΚΑΙ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ (ΑΣΚΟΠΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ, ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ, ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ ΚΤΛ) -ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΣΥΧΝΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΥΓΙΩΝ ΦΟΡΕΩΝ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΕΣ ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ. -ΣΥΝΔΕΣΗΣ ΓΟΝΟΤΥΠΟΥ ΚΑΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ (ΠΧ Η R202Q/R202Q) -ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ «ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗΣ» ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΝΗΣ – ΣΥΝΔΕΣΗ ΜΕ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΑ ΚΕΝΤΡΑ

ΕΥΡΟΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΔΙΕΘΝΩΣ R202Q ? (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers)

22/43=65, 43/hetero ~40%

R202Q/R202Q, atypical phenotype, serositis (9 patients, 6%), 10%: UI response to colchicine Where is the second hit? Other genes? 5UTR or 3UTR or other exons of MEFV 8/47 Booty et al, 2009, Arthritis Rheumatism Criteria (typical phenotype)=colchicine Atypical phenotype + heterozygosity genetic screening =colchicine

Speletas et al 2009, Hum Immunol Negative association TLR4-D299G with FMF FMF patients display a better defense against bacterial pathogens, providing an additional mechanism and suggesting a positive selection advantage in the area of the Mediterranean basin

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ ΒΑΣΙΚΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ ΠΙΘΑΝΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΠΥΡΙΝΗΣ Mόριο της φυσικής ανοσίας Ανασταλτής της φλεγμονής μέσω καταστολής της παραγωγής IL-1β και πιθανός επαγωγέας της απόπτωσης μέσω ενεργοποίησης της οδού των κασπασών (κασπάση 1).

PYRIN: PROTEIN STRUCTURE 1 781 PYD ZN COIL B30.2 PYRIN DOMAIN Zn FINGER (RING) DOMAIN B-Box (COILED – COIL) DOMAIN B30.2 – like DOMAIN Πολυμορφοπύρηνα και εξελικτικές μορφές μυελικής σειράς

MEFV: EXON INTRON ORGANIZATION 1 2 3 5 7 8 9 10 4 6 MEFV 1 3 5 7 8 9 10 4 6 MEFVd2 100 bp MEFVd2 MEFV 18S

Η υπερμεταβλητότητα, και ποικιλομορφία, κυρίως μετά από LPS επαγωγή-σε επίπεδο RNA-τόσο των full length όσο και των alternative spliced τoυ MEFV, έχει πρόσφατα περιγραφεί σε κύτταρα (μακροφάγα, ινοβλάστες) του αρθρικού υμένα Η επικράτηση ισοφόρμου του MEFV, όπου χάνεται το καρβοξυτελικό του μέρος, έμμεσα δείχνει τη συμμετοχή του στη φλεγμονώδη διεργασία Diaz et al. Nov 2004, Arthritis &Rheumatism

Οικογένεια Pyrin Domain (PYD) Προσαρμοστική περιοχή με αρχιτεκτονική απαραίτητη σε ομοτυπικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ συγγενών πρωτεϊνών. Death domains (DD) Death effector domains (DED) Caspase activation and recruitment domains (CARDs) Pyrin domains (PYD) Structure, Vol. 11, 1199–1205, October, 2003.

Οικογένεια Pyrin Domain (PYD) POP1 ASC CRYOPYRIN NALP3 CIAS1 PYRIN NALP1 PYNOD IFI16 AIM CARD CASP PYD LRR NACHT BBOX Zn B30.2 IF120 zCaspy

PYD σχετιζόμενες πρωτεΐνες IPAF CIITA NOD1 NAIP NOD2 APAF1 CARD PYD LRR NACHT WD40 TIR BIR R TLR

Συμπλέγματα ενεργοποίησης Προσδέτης Υποδοχέας Προσαρμογέας Δράστης Δράση ASC Κασπάση-1 Φλεγμονή ? NALP3 ASC Κασπάση-1 ? Φλεγμονή NALP1

Ενεργοποίηση κασπάσης-1/ICE Μοντέλο FMF ? Πυρίνη CIAS1 Cardinal pro-IL1-β IL1-β ASC ICE IL1R φλεγμονή !!

PyD and related proteins Modifiers or Stimulus absorbers ????? ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΑΠΟΠΤΩΣΗ πυρήνας MAPK κυτταρόπλασμα IKKs TLR TCR TNFR IL1R NODS PSTPIP κυτταρική μεμβράνη

Κολχικίνη Liliaceae Colchiaceae Colchicum autumnale

Κολχικίνη Βάση όλων των θεραπευτικών προσεγγίσεων του FMF από το 1972 Προλαμβάνει τα οξεία επεισόδια και Αποτρέπει την εκδήλωση αμυλοείδωσης Αντιφλεγμονώδης δράση (Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean fever. N Engl J Med. 1972 Dec 21;287(25):1302.) Συντακτικός τύπος: C22H25NO6 Μοριακό βάρος:399,4 g/mol

Κολχικίνη Μηχανισμοί δράσης Διακοπή της αυτοσυναρμολόγησης των μικροσωληνίσκων, δημιουργώντας συμπλέγματα τουμπουλίνης – κολχικίνης Μείωση της παραγωγής TNF-α από τα μακροφάγα και των υποδοχέων τους από τα ενδοθηλιακή κύτταρα Vandecandelaere A et al. Biochem J. 1997 Apr 1;323 ( Pt 1):189-96. Sackett DL, Varma JK. Biochemistry. 1993 Dec 14;32(49):13560-5. Li Z et al. Immunobiology. 1996 Oct;195(4-5):640-54. Ding AH et al. J Exp Med. 1990 Mar 1;171(3):715-27.

Κολχικίνη Μηχανισμοί δράσης Παρέμβαση στη αλληλεπίδραση ουδετερόφιλων και αγγειακού ενδοθηλίου, παρεμβαίνοντας στην πρόσδεσή τους με μόρια προσκόλλησης Ε-selectin L-selectin Καταστολή ενεργοποίησης φωσφολιπάσης Α2 έκκρισης λυσοσωμικών ενζύμων φαγοκυττάρωσης Cronstein BN et al. J Clin Invest. 1995 Aug;96(2):994-1002.

Κολχικίνη Δοσολογία 1 mg ημερησίως στους ενήλικες Κολχικίνη Δοσολογία 1 mg ημερησίως στους ενήλικες 2 mg ημερησίως στους ενήλικες με αμυλοείδωση 2,5 – 3,0 mg για σύντομο χρονικό διάστημα (2-3 μήνες) και επαναφορά 0,25 mg σε παιδιά 1-2 ετών, 1 mg από 7 και πάνω

Κολχικίνη Δράση Πρόληψη επεισοδίων πυρετού στο 60% των ασθενών Κολχικίνη Δράση Πρόληψη επεισοδίων πυρετού στο 60% των ασθενών Ελάττωση αριθμού επεισοδίων στο 20-30% 5-10% χωρίς ανταπόκριση στη θεραπεία

Κολχικίνη Παρενέργειες Κολχικίνη Παρενέργειες Πόνος στην κοιλιά Διάρροια Μείωση η ημερήσια διαίρεση της δόσης Ασθενείς με ηπατικές ή νεφρικές βλάβες Μυοπάθεια Νευροπάθεια Λευκοπενία Γονιμότητα ? Τερατογονικότητα ?

Εναλλακτικές θεραπείες Ιντερφερόνη άλφα Σε ασθενή με FMF και χρόνια ηπατίτιδα Β Θαλιδομίδη Σοβαρές παρενέργειες Παράγοντες αντι-TNF Infliximab (αντι-TNFα αντισώματα) Etanercept (ανασυνδ. διαλυτός υποδοχέας ΤNFα) Calguneri M et al. Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S41-4. Tunca M, et al. Clin Exp Rheumatol. 2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S37-40. Calguneri M, et al. Intern Med. 2004 Jul;43(7):612-4. Tunca M et al. Br J Rheumatol. 1997 Sep;36(9):1005-8. Seyahi E et al. Clin Exp Rheumatol. 2002 Jul-Aug;20(4 Suppl 26):S43-4. Drenth JP et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001 Sep;298(3):1221-6.

Εναλλακτικές θεραπείες Ανοσοκατασταλτικά ACTH, στεροειδή, azathioprine, prednisone αμυλοείδωση – παρενέργειες Μεταμόσχευση μυελού Τυχαία παρατήρηση – υπερβολή ? ο FMF δεν αποτελεί θανατηφόρο ασθένεια καλά ρυθμιζόμενη με φαρμακευτικά μέσα Milledge J et al. Blood. 2002 Aug 1;100(3):774-7.

Ενεργοποίηση κασπάσης-1/ICE Μοντέλο FMF ? Πυρίνη CIAS1 Cardinal pro-IL1-β IL1-β ASC ICE IL1R φλεγμονή !!

Mitroulis et al 2008, Dec, Neth. J. Med

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Προοπτικές & Κατευθύνσεις Other periodic syndromes (FUO) ? (~80%=u“P”FS) Genetic screening. When, Where Clinical follow up Evaluation of treatment Link to research centers Financial supporting

ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Προοπτικές & Κατευθύνσεις INFLAMMASOME, NALP3 COMPLEMENT ???, TLRs OTHER THAN APOPTOSIS BUT “SIMILAR MECHANISMS” (autophagy) TRIGGERING