ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ Χ. ΚΟΥΡΒΕΛΟΥ ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Α’ ΝΕΕΣ

PLASMA CELL DYSCRASIAS Proliferation of a clone of B-cell lineage Production of monoclonal immunoglobulin with a variable quantity of monoclonal free light chain Tissue injury (often kidney)

PLASMA CELL DYSCRASIAS

ΝΕΦΡΟΣ ΚΑΡΔΙΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΠΝΕΥΜΟΝΑΣ

Οι αμυλοειδώσεις αποτελούν μια ομάδα ασθενειών στις οποίες πρωτείνες εναποτίθενται εξωκυττάρια στους ιστούς με τη μορφή αδιάλυτων ινιδίων Εμφανίζεται με συχνότητα 5-12 περιστατικά/εκατομμύριο/χρόνο Η νεφρική συμμετοχή είναι πολύ συχνή στη συστηματική αμυλοείδωση Χωρίς θεραπεία η νεφρική αμυλοείδωση καταλήγει σε τελικό στάδιο ΧΝΝ Η νεφρική αμυλοείδωση αποτελεί ένα πολύ συχνό αίτιο νοσηρότητας και θνησιμότητας στους ασθενείς αυτούς Εμφανίζεται στο 30% των ασθενών με ΠΜ & αντίστροφα Το ΠΜ εμφανίζεται στο 20% των ασθενών με αμυλοείδωση

ΤΡΟΠΟΣ ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑΣ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ >25 διαφορετικές πρωτείνες αποτελούν την αιτία της αμυλοείδωσης Amyloid formation Amyloid degradation

ΤΥΠΟΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗΣ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗΣ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΤΗΣ ΕΝΑΠΟΘΕΣΗΣ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ ΣΤΟ ΝΕΦΡΟ ΝΕΦΡΟΣ ΑΑ, AL, Fibrinogen, Lysozyme, apoAII, apoAI Small difference in amino-acid sequence (for familial amyloidosis) Uptake by mesangial cells (for light chains) Negative charge of the glomerular basement membrane Glycosaminoglycan content of the glomerular basement membrane Presence of proteases Local pH Function of the amyloidogenic protein

WHY DO SOME CLONAL FLCs CAUSE KIDNEY INJURY? II. Response of mesangial cells I. Primary structure of free light chains II. Response of tubular epithelial cells

Expansion of ECM Transformation of MC phenotype Deposition of FLC-derived protein LCDD AMYLOIDOSIS

I II ΠΩΣ Η ΕΝΑΠΟΘΕΣΗ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ Interactions with cell surface receptors Entry into cells Amyloid fibrils accumulation Physical disruption & malfunction of surrounding tissue Direct cellular toxicity by : amyloidogenic precursor proteins folding intermediates aggregates fibrils

ΑΙΤΙΑ ΑΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗΣ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗΣ Πρωτεϊνουρία Υποαλβουμιναιμία Οίδημα GFR Σ. Fanconi Υπέρταση Νεφρογενής άποιος διαβήτης GFR Μικρή πρωτεϊνουρία Νεφρικός μυελός:apoA1 οικογενής αμυλοείδωση σπανιότερα σε ΑΑ αμυλοείδωση *Δεν υπάρχει κλινικοπαθολογοανατομική συσχέτιση Λευκωματουρία στο 80% Νεφρωσικό στο 30-50% Νεφρική ανεπάρκεια (συχνότερα χρόνια) στο 50% Κρεατινίνη>2mg/dl στο 20%

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΤΟΥ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ Ευαισθησία 80-90% σε ΑL Eυαισθησία 65-75% σε ΑΑ Ευαισθησία μικρή σε οικογενείς Βιοψία κοιλιακού λίπους Βιοψία ορθού ή σιελογόνων αδένων Αναδεικνύει το αμυλοειδές αλλά Το ποσοστό των πλασματοκυττάρων δεν υπερβαίνει το 5-10% Βιοψία μυελού Βιοψία νεφρού Πολύ εμφανής η διάγνωση και με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο Πορτοκαλοκόκκινο χρώμα στο κοινό μικροσκόπιο Πράσινη διπλοδιαθλαστικότητα στο πολωμένο φως Χρώση του ιστού με Congo-red Χρώση του ιστού με θειοφλαβίνη-Τ Παράγει πρασινοκίτρινο φθορισμό

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΤΟΥ ΑΜΥΛΟΕΙΔΟΥΣ Φασματοσκοπία μάζας Προσδιορισμός αλληλουχίας αμινοξέων ΑΠΟ αμυλοειδές ιστών Ανοσοφθορισμός Ανοσοιστοχημεία ΣΕ ιστούς Ανοσοηλεκτροφόρηση αίματος & ούρων Ποσοτικός προσδιορισμός ανοσοσφαιρινών Οστεομυελική βιοψία AL ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ Παρουσία προϋπάρχουσας φλεγμονώδους νόσου για μεγάλο χρονικό διάστημα Ανοσοϊστοχημεία ΑΑ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΕΙΣ Θετικό οικογενειακό ιστορικό Φασματοσκοπία μάζας Προσδιορισμός αλληλουχίας αμινοξέων

ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ ΣΕ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ ΚΟΙΝΟ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΟ Εναπόθεση αμυλοειδούς (άμορφης ουσίας) στα σπειραματικά τριχοειδή & στο μεσάγγειο συχνά με μορφή όζων PAS (-) Εναπόθεση αμυλοειδούς στο διάμεσο ιστό με σωληναριακή ατροφία & ίνωση (συνήθως στη μυελώδη μοίρα και τα ευθέα αγγεία) Εναπόθεση αμυλοειδούς στα αγγεία Χρώση με Congo-red Θετικός για Ig light chain (συχνότερα λ παρά κ) & αλβουμίνη Αρνητικός για κ ή λ αλύσους δεν αποκλείει AL αμυλοείδωση Θετικός με αντισώματα έναντι ΑΑ αμυλοειδούς ΑΝΟΣΟΦΘΟΡΙΣΜΟΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΟ Μη διασταυρούμενα ινίδια διαμέτρου 8-10nm τυχαία κατανεμημένα χωρίς προσανατολισμό στο μεσάγγειο, βασικές μεμβράνες,διάμεσο ιστό και αγγεία Δ/Δ : LCDD, cast nephropathy, fibrillary, immunotactoid, diabetic nephropathy

ΑΙΜΑΤΟΞΥΛΙΝΗ

ΑΙΜΑΤΟΞΥΛΙΝΗ

CONGO-RED

PAS

MASSON

SILVER

Kidney biopsy from a patient with Ig light chain (AL) amyloidosis and a monoclonal IgG λ protein in the serum and urine. ΚΜ:PAS χρώση ΚΜ:congo red ΚΜ:congo-red,polarized light ΑΦ:λ-αλυσιδες(++) ΑΦ:κ-αλυσιδες(+) ΗΜ:ινίδια 10nm

ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗΣ Μέση επιβίωση (ΑL) με νεφρωσικό σύνδρομο Μέση επιβίωση (ΑA) με νεφρωσικό σύνδρομο 16μήνες 133μήνες Χειρότερη πρόγνωση οι ασθενείς με λ-αλυσίδες σε σχέση με κ-αλυσίδες 12v30μήνες Χειρότερη πρόγνωση αυτοί με κρεατινίνη>1.3mg/dl 15v26μήνες Χειρότερη πρόγνωση αυτοί που έχουν καρδιακή συμμετοχή <6μήνες

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL ΘΕΡΑΠΕΙΑ AIM : Complete hematologic response better survival Ann Intern Med 140:85-93,2004

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL ΘΕΡΑΠΕΙΑ 15 years ago Melphalan+prednisone in repeated cycles over many months CR <5% Median survival from 8-12mo to 12-18mo Mid-1990s Melphalan 140-200mg/m2 (myeloablative doses) & Autologous stem cell transplantation Now HDM/SCT Tandem transplantation with a second course of HDM/SCT Oral melphalan (0.22mg/kg/d) +dexamethasone (40mg/d) in 4-day cycles each month CR 40% Median survival 4.6y Treatment-mortality 13%

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL ΘΕΡΑΠΕΙΑ Survival in low-risk & high-risk Survival in all 100 patients Survival in low-risk group NEJM 2007;357:1083-1093

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL ΘΕΡΑΠΕΙΑ REFFERAL CENTER ELIGIBILITY CRITERIA Age>18 & <65y Performance status 0-2 Ejection fraction>40% SBP>90mmHg HDM/SCT CR: survival>10y Non-CR: survival 50mo Median survival in all 80pts: 4.75y 32pts 31pts Treatment-related mortality<5% Blood 2007;110:3561

RENAL AMYLOIDOSIS : Early recovery of the albumin concentration after treatment with HDM/ASCT Ann Intern Med 2004;140:85

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εναλλακτικές επιλογές Mel/Dex Thalidomide Lenalizomide Bortezomide Worsen renal function Poor tolerability Rapid hematological improvement with improvement of organs Peripheral neuropathy & cardiotoxicity

ΑΜΥΛΟΕΙΔΩΣΗ AL ΘΕΡΑΠΕΙΑ (HDM/ASCT in ESRD) P=0.1 More complications The same complete response rate No difference in survival 5/15 pts : renal transplantation Kidney Int 2003;63:1051-1057

Renal response after HDM/SCT is a favorable marker in patients with primary systemic amyloidosis P=0.42 P=0.04 AJKD 2005; 46:270-277

Treatment targets for systemic amyloidoses Treatment approach Treatment status Precursor protein production or concentration Anti-plasma cell chemotherapy Anti-inflammatory agents Liver transplantation Renal transplantation Hemofiltration or absorption In use: AL In use: AA In use: Familial In use: DRA Fibril formation GAG mimetics TTR stabilizers Human studies: AA Human studies: Familial Amyloid deposits Iodo-deoxydoxorubucin (IDOX) Serum amyloid P (SAP) depletion Human studies: AL

Eprodisate for the treatment of renal disease in AA Amyloidosis NEJM 2007;356:2349-2360

Renal transplantation outcome is influenced by amyloid type 13.1 Median graft survival(y) 10.3 7.3 5.8 familial AA AL fibrinogen 89% 11% AJ Transplant 2013;13(2):433-441

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ !