Ψευδομεμβρανώδης Κολίτιδα Άγγελος Στέφος Παθολόγος Επιμελητής Β’

Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα Clostridium Difficile E.Coli Campylobacter Salmonella Klebsiella oxytoca CMV ΙΦΕΝ Ισχαιμία ΜΣΑΦ Vasopressin Glutaraldehyde exposure Microscopic characteristics of colon biopsies help differentiate IC from CDI-associated colitis and other colitides. One prior study showed that the presence of a hyalinized lamina propria in pseudomembranous colitis was both a sensitive and a specific marker for IC [1].Moreover, although not as specific, crypt atrophy was seen almost exclusively in IC [1]. Lamina propria hemorrhage, full-thickness mucosal necrosis, and layering of pseudomembranes in a limited colon distribution were also suggestive of an ischemic origin [1]. Both hyalinization of the lamina propria and atrophic crypts were seen on biopsies from the repeat flexible sigmoidoscopy in our patient. These histologic characteristics were not demonstrated on initial endoscopic biopsies from the referring hospital due to inadequate depth of mucosal sampling. Berdichevski T. Endoscopy 2010 Surawicz CM. Digestion 1999

Clostridium difficile 1935 Ανακοινώθηκε για πρώτη φορά από τους Hall and O’Toole ως βάκιλλος δύσκολα καλλιεργούμενος «bacillus difficilis» 1977 Απομονώθηκε τοξίνη στα κόπρανα με κυτταροτοξική επίδραση σε κυτταροκαλλιέργεια 1978 C. difficile αναγνωρίστηκε ως αίτιο παραγωγής τοξίνης και της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας Gorbach SL. NEJM. 1999

Clostridium difficile: Μικροβιολογία Σπορογόνος υποχρεωτικά αναερόβιος gram θετικός βάκιλος Προσβάλλει το ΓΕΣ προκαλώντας διάρροια ή/και κολίτιδα Συχνότερο αίτιο λοιμώδους διάρροιας σε νοσηλευόμενους ασθενείς στις Η.Π.Α. Συχνότερο μαζί με τον MRSA αίτιο νοσοκομειακής λοίμωξης στις Η.Π.Α. C. difficile is a spore-forming, anaerobic, gram-positive bacterium. This microbe is responsible for gastrointestinal infections that result in diarrhea and colitis ranging in severity from mild colitis to toxic megacolon and death. C. difficile remains the leading cause of healthcare-associated infections diarrhea in the US, and now rivals methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) as the most common organism to cause healthcare-associated infections in the US. References: Gerding DN, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. SHEA Position Paper. Infect Control Hosp Epidemiol. 1995;16:459-477. Centers for Disease Control and Prevention. Clostridium difficile. Information for healthcare providers. Fact Sheet, August 2004 (updated 7/22/05). McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in patients discharged from US short-stay hospitals, 1996-2003. Emerg Infect Dis. 2006;12:409-415. McDonald LC, et al. Emerg Infect Dis 2006

Clostridium difficile: Μικροβιολογία Φυσιολογική χλωρίδα του ΓΕΣ: 1-3% υγειών μη νοσηλευόμενων ενηλίκων 70% των βρεφών Τοξινογόνα στελέχη υπεύθυνα για την κλινική έκφανση της λοίμωξης Το μοναδικό νοσοκομειακό παθογόνο που είναι αναερόβιο και σπορογόνο Δύσκολη η εκρίζωσή του >5μήνες ζωής στο περιβάλλον <10 σπόροι αρκούν για την απόκτηση λοίμωξης CDC. Fact Sheet 2010

Clostridium difficile: Μικροβιολογία Τοξικοί Παράγοντες: Toxin A (TcdA) Toxin B (TcdB) Βλεννογονική βλάβη Δυαδική τοξίνη απομονώνεται στο 6% των C. Difficile, αλλά είναι παρούσα πάντα όταν απομονώνεται το υπερλοιμογόνο στέλεχος Ενισχύεται η δράση των TcdA και TcdB με αποτέλεσμα βαρύτερη νόσο The primary virulence factors of C. difficile are Toxin A (TcdA) and Toxin B (TcdB). These toxins are potent cytotoxic enzymes which damage the human colonic mucosa, causing the traditional symptoms of CDI. A binary toxin called CDT has been identified in approximately 6% of C. difficile isolates, but is a characteristic feature of the hypervirulent C. difficile strain. This toxin is hypothesized to potentiate the toxicity of Toxins A and B, leading to more severe disease. Reference: Denève C, Janoir C, Poilane I, Fantinato C, Collignon A. New trends in Clostridium difficile virulence and pathogenesis. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:S24-S28. Denève C, et al. Int J Antimicrob Agents. 2009

Παθογένεση Sunenshine et al. Cleve Clin J Med 2006 1. Ingestion of spores transmitted from other patients via the hands of healthcare personnel and environment 3. Altered lower intestine flora (due to antimicrobial use) allows proliferation of C. difficile in colon 4. Toxin A & B Production leads to colon damage +/- pseudomembrane 2. Germination into growing (vegetative) form Acquisition of C. difficile occurs by oral ingestion of spores, which resist the acidity of the stomach and germinate into the vegetative form in the small intestine. Disruption of the commensal flora of the colon, typically through exposure to antimicrobials, allows C. difficile to proliferate and produce toxins that lead to colitis. The primary toxins produced are toxins A and B, two large exotoxins that cause inflammation and mucosal damage. Recent evidence suggests that Toxin B is the major toxin responsible for virulence. Sunenshine et al. Cleve Clin J Med 2006

Παράγοντες κινδύνου Προηγούμενη χορήγηση αντιβιοτικών >65 έτη Μακρά νοσηλεία Ατομικό αναμνηστικό PPI Παχυσαρκία ΧΜΘ

C Diff έκθεση και απόκτηση Αποικισμός Όχι νόσηση Αντιβιοτικά C Diff έκθεση και απόκτηση Up to 50% of individuals with exposure to inpatient health care facilities may be asymptomatic carriers of C. Difficile. Accounts for 15-25% of all antibiotic-associated diarrhea. Accounts for 95-100% of antibiotic associated pseudomembranous colitis. Fecal-oral transmission Εισαγωγή σε νοσηλευτικό ίδρυμα Συμπτωματική νόσος

Επιπλοκές Αφυδάτωση Ηλεκτρολυτικές διαταραχές Υποαλβουμιναιμία Τοξικό μεγάκολο Διάτρηση Κολεκτομή

Ενδοσκόπηση Ισχυρή κλινική υποψία με αρνητικό εργαστηριακό έλεγχο Μη ανταπόκριση στην αγωγή Άτυπες εκδηλώσεις με ειλεό ή όχι σημαντική διάρροια 10-20% χωρίς ανάδειξη ψευδομεμβρανών Χρήσιμη τότε η βιοψία

Εργαστηριακή διάγνωση CDI Enzyme Immunoassay (EIA) Glutamate Dehydrogenase (GDH) Cell Culture Neutralization Assay (CCCNA) Εργαστηριακή Διάγνωση Toxigenic Culture (Culture and CCNA) C. difficile products (glutamate dehydrogenase (GDH), aromatic fatty acids, toxins A and/or B), (ii) culture methods for the detection of toxin-producing C. difficile (toxigenic culture), and (iii) tests for C. difficile genes (PCRs for 16S RNA, toxin genes, genes for GDH). Stool Culture Μοριακές Τεχνικές (PCR)

Καλλιέργεια και ανίχνευση τοξίνης (toxigenic culture) Gold standard Κατάλληλα θρεπτικά υλικά Επεξεργασία με αιθυλική αλκοόλη 72h επώαση Προκαταρκτική ταυτοποίηση IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Crobach MJ, et al. CMI 2009

Τελική ταυτοποίηση Έλεγχος βιοχημικών ιδιοτήτων Έλεγχος παραγωγής πτητικών λιπαρων οξέων IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Crobach MJ, et al. CMI 2009

Καλλιέργεια και ανίχνευση τοξίνης (toxigenic culture) Gold standard Η ανίχνευση in vitro της τοξίνης (ΕΙΑ, CCA, PCR) για τον προσδιορισμό ή όχι τοξινογόνου απομονωμένου στελέχους IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Crobach MJ, et al. CMI 2009

Ανίχνευση τοξίνης σε κυτταροκαλλιέργεια Ανιχνεύει τουλάχιστον 10pg της τοξίνης του κλωστηριδίου Ευαισθησία 94-100% Ειδικότητα 99% Ειδικός εξοπλισμός Χρόνος εκτέλεσης: 3 ημέρες Μείωση της ευαισθησίας λόγω της ασταθούς τοξίνης Β Cell Culture Cytotoxin Neutralization Assay (CCCNA) Δεν προϋποθέτει την απομόνωση του βακίλου Ενοφθαλμισμός του δείγματος σε κυτταροκαλλιέργεια Ανάδειξη κυτταροτοξικής δράσης τοξίνης Β Η προσθήκη ειδικού αντιορού αυξάνει την ειδικότητα της εξέτασης IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Peterson LR, et al. Ann Intern Med 2009

Γλουταμική αφυδρογενάση (GDH) Ανοσοενζυμικός προσδιορισμός (latex ↓ευαισθησία) Δε διαχωρίζει τα τοξινογόνα στελέχη Υψηλή ευαισθησία και NPV (85-95%) Άριστο 1ο βήμα σε αλγορίθμους με συνέχιση ελέγχου των θετικών δειγμάτων με πιο ειδικές μεθόδους Όχι ειδική εκπαίδευση Χρόνος πραγματοποίησης: 1ώρα ↓κόστους a negative assay result is considered negative for the pathogen but a positive assay result requires further testing to determine whether the C. difficile strain is toxigenic. The confirmatory test has primarily been a cell cytotoxin assay.110,115,129 It is also possible to use a toxin A/B EIA or culture with cytotoxin testing as the confirmatory test, although the limited sensitivity of the toxin EIA is problematic. One of the more recent studies performed 2-step testing of 5,887 specimens at 2 different hospitals. The GDH test result was positive for 16.2% of specimens at one hospital and 24.7% of specimens at the other. Therefore, 75%–85% of the samples did not require that a cell cytotoxin assay be performed, at a cost savings of between $5,700 and $18,100 per month.11 Zheng L, et al. J Clin Microbiol 2004

Η θέση του GDH στη διάγνωση Until more data are available for the sensitivity of this method CCCNA TC Level of confidence: B-II IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010

Γλουταμική αφυδρογενάση (GDH) Μεγάλη διακύμανση της ευαισθησίας 60-98% Κακή διαχείριση του δείγματος Η ευαισθησία της μεθόδου εξαρτάται από τα στελέχη του C. difficile Wilcox MH, et al. JCM 2010 Tenover FC, et al. JMD 2011 .Peterson LR, et al. Ann Intern Med 2009 Shetty N, et al. J Hosp Infect 2011 Larson AM, et al. J Clin Microbiol 2010

Ανοσοενζυμική ανίχνευση τοξίνης Α & Β Ανιχνεύουν τοξίνη Α ή Α/Β Ευαισθησία 63-94%, ειδικότητα 75-100% Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα, γιατί απαιτούνται 100-1000pg τοξίνης για τη θετικοποίηση του test ↓κόστος Χρόνος: λίγες ώρες Περιορισμοί Ασταθής τοξίνη Παρασκευή δείγματος Εξουδετέρωση εντός του ΓΕΣ Ποικιλομορφία αλληλουχιών TcdB Έχει υιοθετηθεί από την πλειοψηφία των εργαστηρίων των ΗΠΑ και CDC 2012 αυτό λέει What accounts for the stark performance differences between immunoassays, particularly the GDH and toxin A and B EIAs, and other direct detection methods reported in the literature? One explanation could be degradation of toxin proteins in transport or during storage before batch testing.43 Toxin A and, especially, toxin B are subject to time-dependent degradation due to proteolysis and pH effects.32 Although these proteins are generally stable in stool at 4°C, this is not the ambient temperature of the gastrointestinal tract, within which degradation is probably a continuous process. Specimens may sit for several minutes to hours at room temperature in a bedpan before being…… This suggests that variations in the protein sequences, particularly within tcdB, directly affect the sensitivity of the antigen-based assays, whereas the PCR tests, which target conserved DNA regions, are less affected by sequence variation. IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Tenover FC, et al. JMD 2011 .Peterson LR, et al. Ann Intern Med 2009

ASM Guidance Algorithm #3 Molecular Assays

Clostridium difficile Pathogenicity Locus tcdD tcdB tcdE tcdA tcdC cdtA cdtB Binary toxin The presence or absence of the pathogenicity locus (PaLoc), a 19-kilobase area of the C. difficile genome that includes the genes for toxins A and B and surrounding regulatory genes, accounts for the fact that most strains of C. difficile produce either both toxins or neither toxin, although an increasing number of strains are found to lack production of toxin A Spigaglia P and Mastrantonio P. J Clin Microbiol. 2002 MacCannell DR, et al. J Clin Microbiol 2006 Tenover FC, et al. JMD 2011

PCR τεχνικές Γονίδιο στόχος: TcdB IDSA guidelines 2010: ίσως αποτελούν την πιο αποτελεσματική μέθοδο Cohen SH, et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Συνολικό κόστος από την εξοικονόμηση ημερών νοσηλείας και από την έγκαιρη διάγνωση υπέρ των μοριακών τεχνικών >95% ευαισθησία και ειδικότητα Tenover FC, et al. JMD 2011 Wilcox MH, et al. JCM 2010 Chapin KC, et al. JMD 2011

Ψευδώς θετικά αποτελέσματα Ανίχνευση τοξινογόνου C. difficile PCR τεχνικές Ψευδώς θετικά αποτελέσματα Ανίχνευση γονιδίων που δεν εκφράζονται Αποικισμός από τοξινογόνο στέλεχος ή/και άλλη αιτία για το διαρροϊκό σύνδρομο Αποικισμός: Δρα προστατευτικά αν συνοδεύεται από αντισωματική απάντηση έναντι της τοξίνης stand-alone test. The issue of whether PCR assays identify C. difficile isolates that harbor tcdB genes that are not expressed is often raised. Although there are no published data to address this issue directly, the problem can be mitigated by testing only liquid stool samples from those patients who are suspected of having CDI, as noted in the package inserts of each of the products that are FDA cleared in the United States. It is conceivable that some patients may be colonized with toxigenic C. difficile strains but have symptoms based on another diarrheal pathogen; however, such instances are likely rare in most institutions. Thus, the significance of a positive C. difficile PCRCDT after a primary episode of CDI is evidently unclear. Ανίχνευση τοξινογόνου C. difficile 1-2% υγειών 10-15% των εισαγωγών χωρίς αντίστοιχη κλινική εικόνα 15-30 % σε παρατεταμένη νοσηλεία Tenover FC, et al. JMD 2011 Chapin KC, et al. JMD 2011

Ποια είναι η κατάλληλη στρατηγική; GDH Until more data are available for the sensitivity of this method CCCNA TC IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010

10% των θετικών δειγμάτων δε διαγιγνώσκεται Ποια είναι η κατάλληλη στρατηγική; GDH EIA Positive EIA Toxin + = Pos. CDI EIA Toxin Negative Molecular Assay Neg.=Neg. CDI Pos.=Pos. CDI Neg.= Neg. CDI Until more data are available for the sensitivity of this method 10% των θετικών δειγμάτων δε διαγιγνώσκεται Surawicz CM, et al. American College of Gastroenterology Guidelines. Am J Gastroenterol 2013

Ποια είναι η κατάλληλη στρατηγική; GDH EIA Positive Molecular Assay Neg.=Neg. CDI Pos.=Pos. CDI Neg.= Neg. CDI Until more data are available for the sensitivity of this method Surawicz CM, et al. American College of Gastroenterology Guidelines. Am J Gastroenterol 2013

Ποια είναι η κατάλληλη στρατηγική; PCR Neg.=Neg. CDI Pos.=Pos. CDI Until more data are available for the sensitivity of this method Surawicz CM, et al. American College of Gastroenterology Guidelines. Am J Gastroenterol 2013

H PCR ανίχνευσε 41% περισσότερους ασθενείς από την ΕΙΑ για τοξίνη 15% περισσότερους από την 2βημάτων προσέγγιση Μειώθηκαν κατά 48% τα τεστ για κάθε ασθενή Μειώθηκε ο χρόνος διάγνωσης Μειώθηκε η διάρκεια της εμπειρικής αγωγής CMI 2013

Συλλογή δείγματος Φρέσκο δείγμα (2ωρών) Ασχημάτιστα κόπρανα (εξαίρεση σε υποψία ειλεού) Αν αδύνατη η άμεση επεξεργασία του δείγματος → διατήρηση στους 4οC για 3 ημέρες Αν υπάρξει μεγαλύτερη καθυστέρηση → -70οC Surawicz CM, et al. American College of Gastroenterology Guidelines. Am J Gastroenterol 2013 In: Manual Clin Micro. 9th ed. 2007;p. 897. IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010

Συλλογή δείγματος 1 δείγμα για κάθε συμπτωματικό ασθενή σωστά συλλεγμένο και επεξεργασμένο Όχι έλεγχος αρνητικοποίησης στη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία Όχι όφελος από συνεχείς μετρήσεις Τότε μπορεί να βοηθήσει η εμπειρική αγωγή παρά το αρνητικό αποτέλεσμα Summary of the evidence. Several studies have shown that repeat testing aft er a negative test is positive in < 5% of specimens and repeat testing increases the likelihood of false positives ( 29 – 31 ). If repeat testing is requested, the physician should confer with the laboratory to explain the clinical rationale. Th ere is no evidence that repeated testing can enhance the sensitivity or negative predictive values of NAATs for C. diffi cile diagnosis compared with TCs. Empiric therapy for CDI should not be discontinued or withheld in patients with a high pre-test suspicion for CDI. Surawicz CM, et al. American College of Gastroenterology Guidelines. Am J Gastroenterol 2013 IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010

Repeat Testing Conclusion: “Repeat PCR within 7 days appears rarely useful, except for patients with evidence of a new infection.” Luo and Banaei, et al. J Clin Microbiol 2010

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΑΠΟ CLOSTRIDIUM DIFFICILE (CDI) Ποιους θεραπεύουμε?? Κλινική εικόνα και διαγνωστικό test ή ισχυρή κλινική υποψία FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Γενικά μέτρα αντιμετώπισης Φαρμακευτική αγωγή της CDI Πρώτο επεισόδιο Πρώτη υποτροπή Δεύτερη και μεταγενέστερες υποτροπές Βαριά κλινικά νόσος Μεταμόσχευση κοπράνων Χειρουργική αντιμετώπιση Προβιοτικά Άλλες θεραπείες \FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Γενικά μέτρα αντιμετώπισης Διακοπή αντιβιοτικής αγωγής Προτίμηση σε σουλφοναμίδες, μακρολίδες, τετρακυκλίνη, αμινογλυκοσίδες, βανκομυκίνη Μέτρα μη διασποράς λοίμωξης Διαφορετικά αυξημένος κίνδυνος υποτροπής Και παράταση της διάρροιας Monoklina kai sapouni me water, όχι μελέτη που να το αποδεικνύει Αναστολεις κινητικότητας IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Mullane KM et al. CID 2011 In: Manual Clin Micro. 9th ed. 2007;p. 897.

Contact Precautions http://www.medscape.org/viewarticle/558476

Supplemental Prevention Strategies: Rationale for Soap and Water: Lack of efficacy of alcohol-based handrub against C. difficile The rationale for recommending soap and water over alcohol-based hand hygiene for CDI patients comes from studies that have shown that alcohol-based handrubs are ineffective at removing spores from subjects’ hands that have been experimentally inoculated. In this study, soap and water achieved over a 2-log reduction while alcohol handrub had no effect. Oughton et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:939-44.

Φαρμακευτική αγωγή της CDI: Πρώτο επεισόδιο Στόχος της θεραπείας είναι η εκρίζωση του C. difficile από το έντερο και η προαγωγή της αποκατάστασης της φυσιολογικής μικροχλωρίδας του παχέος εντέρου Διάγνωση Μη σοβαρό πρώτο επεισόδιο Από του στόματος χορήγηση μετρονιδαζόλης 500 mg τρεις φορές ημερησίως για 10 ημέρες * Σοβαρό πρώτο επεισόδιο Από του στόματος χορήγηση βανκομυκίνης 125 mg τέσσερις φορές για 10 ημέρες Σοβαρό πρώτο επεισόδιο με επιπλοκές Ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης 500 mg για 10 ημέρες σε συνδυασμό με ενδοκολική βανκομυκίνη 500 mg σε 100 mL φυσιολογικού ορού κάθε 4-12 ώρες και / ή βανκομυκίνη 500 mg τέσσερις φορές ημερησίως μέσω ρινογαστρικού σωλήνα σίτισης, αν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι εφικτή Μετρονιδαζόλη 250x4 ή 500x3. ενδοφλέβια εφικτή Κόστος VRE στελέχη Περιφερική νευροπάθεια και μεταλλική γεύση, nausia Βάνκο: ισοδύναμα σε μέτρια βαρύτητα, όχι όφελος από 500x4 μέχρι μέτρια βαρύτητα, FDA approved * Ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης αν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι εφικτή IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Gerding GN. CID 2008 Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12 39

Ταξινόμηση Βαρύτητας Νόσου Ορισμός Κλινικοεργαστηριακές πληροφορίες Πρώτο επεισόδιο, ήπιας ή μέτριας βαρύτητας WBC < 15,000 cells/mL OR Scr < 1.5 x above baseline Πρώτο επεισόδιο, σοβαρό WBC > 15,000 cells/mcL Scr > 1.5 x above baseline Πρώτο επεισόδιο, σοβαρό με επιπλοκές Υπόταση, σηπτική καταπληξία, ειλεός, μεγάκολο IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010

Fekety R et al. Am J Med 1989

Φαρμακευτική αγωγή της CDI: Πρώτη υποτροπή Συστήνεται η θεραπεία της πρώτης υποτροπής ως πρώτο επεισόδιο, εκτός και αν η νόσος έχει εξελιχθεί από μη σοβαρή σε σοβαρή Διάγνωση Πρώτη υποτροπή/αντιμετώπιση πρώτου επεισοδίου Μη σοβαρό πρώτο επεισόδιο Από του στόματος χορήγηση μετρονιδαζόλης 500 mg τρεις φορές ημερησίως για 10 ημέρες * Σοβαρό πρώτο επεισόδιο Από του στόματος χορήγηση βανκομυκίνης 125 mg τέσσερις φορές για 10 ημέρες Σοβαρό πρώτο επεισόδιο με επιπλοκές Ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης 500 mg για 10 ημέρες σε συνδυασμό με ενδοκολική βανκομυκίνη 500 mg σε 100 mL φυσιολογικού ορού κάθε 4-12 ώρες και / ή βανκομυκίνη 500 mg τέσσερις φορές ημερησίως μέσω ρινογαστρικού σωλήνα σίτισης, αν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι εφικτή Ίδια ποσοστά με βανκο ή μετρο Παράγοντες κινδύνου: >65, antibiotics, comorbidities, μετρονιδαζόλη, επηρεασμένη ανοσολογική απόκριση έναντι τοξινών Υποτροπή ή επαναλοίμωξη * Ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης αν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι εφικτή IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 Gerding GN. CID 2008 Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12 43

Fidaxomicin (DIFICLIR™) Χημική δομή Fidaxomicin (C52H74Cl2O18) Πρώτη σε μια νέα κατηγορία αντιβακτηριακών, γνωστών ως μακροκυκλικών1 Προϊόν ζύμωσης από Dactylosporangium aurantiacum1 Ακόρεστος 18-μελής πυρήνας μακροκυκλικών που διαθέτει δύο υψηλά λειτουργικά σάκχαρα ως πλευρικές αλυσίδες2 Ο κύριος μεταβολίτης της fidaxomicin είναι το προϊόν υδρόλυσης, OP-11183 Η fidaxomicin (DIFICLIR™), παλαιότερα γνωστή ως tiacumicin B, αποτελεί τον πρώτο από τους παράγοντες μιας νέας κατηγορίας αντιβακτηριακών, γνωστών ως μακροκυκλικών1 Προκύπτει ως προϊόν ζύμωσης από το βακτήριο Dactylosporangium aurantiacum και περιέχει έναν ακόρεστο 18-μελή πυρήνα μακροκυκλικών με δύο εξαιρετικά λειτουργικά σάκχαρα ως πλευρικές αλυσίδες1,2 Ο κύριος μεταβολίτης της fidaxomicin είναι ένα προϊόν υδρόλυσης,το OP-1118 ή desisobutyryl fidaxomicin που δημιουργείται μέσω της υδρόλυσης του O- ισοβουτυλικού εστέρα, ο οποίος βρίσκεται στην 4η θέση.3 Μiller. Expert Opin Pharmacother 2010,11:1569-78, Swanson και Συν. Antimicrobial Agents Chemother 1991,35:1108–11, Astellas Pharma Europe ΕΠΕ. Αρχείο δεδομένων, FDX/11/0003/EU. Miller M. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–78 copyright © 2011, Informa Healthcare. Αναπαραγωγή κατόπιν αδείας της Informa Healthcare. Μiller. Expert Opin Pharmacother 2010 Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Fidaxomicin (DIFICLIR™) Η fidaxomicin είναι το πρώτο μέλος της νέας κατηγορίας μακροκυκλικών αντιβακτηριακών που στοχεύει τη βακτηριακή DNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση Η συστηματική απορρόφηση της fidaxomicin είναι χαμηλή Mεταβολίζεται στον ενεργό μεταβολίτη, OP-1118 Η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου παραμένει στο γαστρεντερικό σωλήνα, την κύρια περιοχή έκθεσης στο φάρμακο Οι μέσες συγκεντρώσεις στα κόπρανα υπερβαίνουν κατά πολύ την MIC90 του C. difficile Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε συγχορήγηση με φάρμακα που είναι υποστρώματα του CYP Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥ 65 ετών) που υποβάλλονται σε θεραπεία για CDI με fidaxomicin Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Louie TJ et al. N Engl J Med 2011 Fidaxomicin 200 mg δύο φορές ημερησίως Αξιολόγηση κατά την έναρξη της θεραπείας Αξιολόγηση στο τέλος της θεραπείας Αξιολόγηση στο τέλος της μελέτης 30-ήμερη παρακολούθηση 10 μέρες θεραπεία Οι δύο δοκιμές καταγραφής φάσης 3 της fidaxomicin ήταν ξεχωριστές αλλά πανομοιότυπες, προοπτικές, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές μελέτες παράλληλων ομάδων σε ασθενείς με CDI1,2 Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν fidaxomicin 200 mg δύο φορές ημερησίως με παρεμβαλλόμενο εικονικό φάρμακο ή από του στόματος βανκομυκίνη 125 mg τέσσερις φορές ημερησίως για 10 συνεχόμενες ημέρες Η κλινική ίαση και η αποτυχία αξιολογήθηκαν μετά την 10 ημέρα της περιόδου θεραπείας. Οι ασθενείς που πέτυχαν κλινική ίαση, τέθηκαν υπό παρακολούθηση για σημεία υποτροπής για 30 ημέρες από την τελευταία θεραπεία της μελέτης. Louie και Συν. N Engl J Med 2011, 364:422-31, Astellas Pharma Europe ΕΠΕ. Αρχείο δεδομένων, FDX/11/0023/EU. Βανκομυκίνη 125 mg τέσσερις φορές ημερησίως Louie TJ et al. N Engl J Med 2011 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Rates of Primary and Secondary End Points. Figure 2 Rates of Primary and Secondary End Points. For the primary outcome of clinical cure, the lower boundary of the 97.5% confidence interval for the difference in cure rates between fidaxomicin and vancomycin was −3.1 percentage points in the modified intention-to-treat (mITT) analysis and −2.6 percentage points in the per-protocol (PP) analysis. Louie TJ et al. N Engl J Med 2011

Louie TJ et al. N Engl J Med 2011 Rates of Clinical Cure at the End of Therapy, According to Subgroups, in the Modified Intention-to-Treat and Per-Protocol Populations. Table 2 Rates of Clinical Cure at the End of Therapy, According to Subgroups, in the Modified Intention-to-Treat and Per-Protocol Populations. Louie TJ et al. N Engl J Med 2011

Οι υποτροπές μειώθηκαν στην ομάδα της φινταξομυκίνης στις πρώτες 2 εβδομάδες. Στη συνέχεια τα 2 αντιβιοτικά είναι ισοδύναμα CID 2013

Fidaxomicin (DIFICLIR™) Βακτηριοκτόνο δράση Στενότερο μικροβιακό φάσμα δράσης Παρατεταμένη μετα-αντιβιοτική δράση Μικρότερη δράση στην χλωρίδα του εντέρου Μικρότερος κίνδυνος επιλογής VRE στελεχών Rapidly kills, vanco αναστέλλει ανάπτυξη Πραγματοποιήθηκαν πειράματα για τον προσδιορισμό της μετα-αντιβιοτικής δράσης (PAE) της fidaxomicin κατά του C. difficile 1, κάτι που δεν έχει η vanco Έτσι η χλωρίδα παραμένει ανθεκτική στον αποικισμόΚατά του κλινικά απομονωθέντος στελέχους (στέλεχος LC3): Μια PAE 5,5 ωρών παρατηρήθηκε για τη fidaxomicin Η PAE για τη βανκομυκίνη ήταν 1,5-3 ώρες Η μακρόχρονη PAE που παρατηρήθηκε για τη fidaxomicin κατά του C. difficile μπορεί να μεταφραστεί σε κλινικά οφέλη για τους ασθενείς με CDI Οι αντιβακτηριακοί παράγοντες με παρατεταμένη PΑΕ ενδέχεται να έχουν τη δυνατότητα να παρέχουν αντιβακτηριακή δράση κατά του C. difficile, ακόμη και χωρίς την ύπαρξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων, εξασφαλίζοντας με τον τρόπο αυτό προστασία μεταξύ των δόσεων Μια παρατεταμένη PAE ενδέχεται επίσης να επιτρέπει τη χορήγηση λιγότερο συχνών δόσεων. Babakhani και Συν. Antimicrob Agents Chemother 2011, 55:4427-9. Babakhani et al. Antimicrob Agents Chemother 2011 Louie TJ et al. N Engl J Med 2011 Tannock GW. Microbiol 2010 Louie TJ et al. CID 2012 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Φαρμακευτική αγωγή της CDI: Δεύτερη και μεταγενέστερες υποτροπές Συστήνεται η θεραπεία της δεύτερης ή μεταγενέστερων υποτροπών με τον ίδιο τρόπο όπως της σοβαρής πρώτης υποτροπής Με την επιλογή χρήσης προοδευτικά φθίνοντος ή διακεκομμένου δοσολογικού σχήματος Διάγνωση Δεύτερη και μεταγενέστερες υποτροπές Από του στόματος χορήγηση βανκομυκίνης 125 mg τέσσερις φορές ημερησίως για τουλάχιστον 10 ημέρες Εξετάστε το ενδεχόμενο σταδιακά φθίνουσας δόσης βανκομυκίνης μέσω της καθημερινής μείωσης της δόσης κατά 125 mg κάθε 3 ημέρες Εξετάστε το ενδεχόμενο παλμικής δοσολογίας με 125 mg βανκομυκίνης κάθε 3 ημέρες για 3 εβδομάδες Ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης 500 mg για 10-14 ημέρες σε συνδυασμό με κλύσμα κατακράτησης βανκομυκίνης 500 mg σε 100 mL φυσιολογικού ορού κάθε 4-12 ώρες και / ή βανκομυκίνη 500 mg τέσσερις φορές ημερησίως μέσω ρινογαστρικού σωλήνα σίτισης, αν η από του στόματος θεραπεία δεν είναι εφικτή ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ Διαλείπουσα θεραπεία για αποτελεσματική αντιμετώπιση σπόρων Παρατεταμένη αγωγή Ίσως και συνδυασμός προβιοτικών (pulse therapy with other strategy for the flora) Data from case studies or observetional studies IDSA Guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 2010 McFarland MV et al. Am J Gastroenterol 2002 Tedesco FJ et al. Am J Gastroenterol 1985 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12 51

Debast et al. ESCMID GUIDELINES. CMI 2014

CID 2013

Rifaximin Δράση έναντι του cl. Difficile Δε διαταράσσει τη φυσιολογική χλωρίδα Θεραπεία διάσωσης μετά από πολλαπλές υποτροπές 400mg x 3 Χορήγηση μετά τη συμβατική θεραπεία για 2-4 εβδομάδες Μειώνει τις υποτροπές σε δεδομένα από πολλαπλά case studies Προβληματική η προοδευτική ανάπτυξη αντοχής

Μονοκλωνικά Αντισώματα Έναντι τοξίνης Α και Β Συνδυασμός με τη συμβατική αγωγή Πρόληψη υποτροπών σε υψηλού κινδύνου πληθυσμούς Υποτροπιάζουσα νόσο Σοβαρή νόσο

Προβιοτικά Fitzpatrick LR. WorldJ Gastrointest Pathophysiol 2013

Microbiota Diversity in Patients before and after Infusion of Donor Feces, as Compared with Diversity in Healthy Donors. Figure 3 Microbiota Diversity in Patients before and after Infusion of Donor Feces, as Compared with Diversity in Healthy Donors. Microbiota diversity is expressed as Simpson's Reciprocal Index of diversity in fecal samples obtained from nine patients before and 14 days after the first infusion of donor feces, as compared with their donors. The index ranges from 1 to 250, with higher values indicating more diversity. The box-and-whisker plots indicate interquartile ranges (boxes), medians (dark horizontal lines in the boxes), and highest and lowest values (whiskers above and below the boxes). van Nood E et al. N Engl J Med 2013;368:407-415

Συστάσεις της ESCMID για τη χειρουργική παρέμβαση Για τη μειονότητα (<5%) των ασθενών που αναπτύσσουν κεραυνοβόλο κολίτιδα, ενδέχεται να χρειαστεί χειρουργική επέμβαση (κολεκτομή) Η χειρουργική επέμβαση φέρει υψηλό ποσοστό θνησιμότητας Η βέλτιστη χρονική στιγμή για κολεκτομή δεν έχει τεκμηριωθεί Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν επέμβαση πριν από: Την εξέλιξη της νόσου σε πάρα πολύ βαριά Την υπέρβαση των επιπέδων γαλακτικού οξέος ορού άνω των 5 mmol / L Οι συστάσεις της ESCMID σχετικά με τη χειρουργική επέμβαση στην περίπτωση της CDI απεικονίζονται στη διαφάνεια.1 Bauer και Συν. Clin Microbiol Infect 2009, 15:1067-79. Bauer και Συν. Clin Microbiol Infect 2009, 15:1067-79. FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Diverted loop ileostomy Εναλλακτική μέθοδος στη χειρουργική αντιμετώπιση της κεραυνοβόλου κολίτιδας 42 ασθενείς Διατήρηση του κόλου στο 93% Θνητότητα 19% έναντι 50% Χορήγηση από την ειλεοστομία βανκομυκίνης Neal MD et al. Ann Surg 2011

Επιτήρηση χρήσης αντιβιοτικών Μείωση αντιβιοτικών υψηλού κινδύνου Μείωση άσκοπης χορήγησης This slide summarizes measures taken to reduce use of “high risk” antimicrobials and reduce overall unnecessary use thereby controlling increased rates of CDI. Development and implementation of a nonrestrictive antimicrobial stewardship program was followed by a marked reduction in CDI incidence, (P=.007) suggesting that nonrestrictive measures to optimize antibiotic usage can yield exceptional results when physicians are motivated and that such measures should be a mandatory component of control. (Note: implementation of standard IC [barrier precautions] was not affective in this study- emphasizing the potentially more important antibiotic control measures) Secondly, a 'narrow-spectrum' antibiotic policy (reinforced by an established program of audit and feedback of antibiotic usage and CDI rates) targeted broad-spectrum antibiotics for reduction (cephalosporins and amoxicillin/clavulanate) and narrow-spectrum antibiotics for increase (benzyl penicillin, amoxicillin and trimethoprim). There was a reduction in the use of all targeted broad-spectrum antibiotics and an increase in all targeted narrow-spectrum antibiotics, statistically significant for sudden change and/or linear trend. CDI rates fell with incidence rate ratios of 0.35 (0.17, 0.73) (P=0.009). This was the first controlled prospective ITS study to use feedback to reinforce antibiotic policy and reduce CDI. References: Valiquette L, Cossette B, Garant MP, Diab H, Pepin J. Impact of a reduction in the use of high-risk antibiotics on the course of an epidemic of Clostridium difficile-associated disease caused by the hypervirulent NAP1/027 strain. Clin Infect Dis. 2007;45: S112-121. Fowler S, Webber A, Cooper BS, et al. Successful use of feedback to improve antibiotic prescribing and reduce Clostridium difficile infection: a controlled interrupted time series. J Antimicrob Chemother. 2007;59:990-995. Valiquette L. Clin Infect Dis. 2007 Fowler S. J Antimicrob Chemother. 2007

Ευχαριστώ!

Δραστικότητα έναντι άλλων θετικών κατά Gram βακτηρίων Η fidaxomicin δε δρα σημαντικά έναντι των Streptococcus spp Η fidaxomicin έχει MIC εντός του εύρους τιμών 2-16 μg / mL έναντι των Enterococcus spp. Η fidaxomicin είναι 2–4 φορές λιγότερο δραστική έναντι των Εντερόκοκκων από ότι η βανκομυκίνη (εύρος τιμών MIC 0,5–4 μg/mL) Διαφορετικά αυξημένος κίνδυνος υποτροπής Και παράταση της διάρροιας Monoklina kai sapouni me water, όχι μελέτη που να το αποδεικνύει Αναστολεις κινητικότητας In: Manual Clin Micro. 9th ed. 2007;p. 897. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004

Χαμηλός κίνδυνος απόκτησης VRE Συγκριτικές επιδράσεις της fidaxomicin και της βανκομυκίνης στην απόκτηση VRE p <0,001 Μια ανάλυση υποομάδων 302 ασθενών με CDI που συμμετείχαν στη διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, δοκιμή φάσης 3 της fidaxomicin (200 mg δύο φορές ημερησίως) ή της βανκομυκίνης (125 mg τέσσερις φορές ημερησίως), εκ των οποίων οι 248 παρουσίασαν αρνητικό δείγμα κοπράνων VRE κατά την εισαγωγή τους στη δοκιμή, κατέδειξε ότι μόνο το 7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με fidaxomicin απέκτησε VRE σε σύγκριση με το 33% των ασθενών που ακολούθησαν θεραπεία με βανκομυκίνη (p <0,001) Ως εκ τούτου, η θεραπεία με fidaxomicin μπορεί να μειώσει την απόκτηση των VRE σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη. Nerandzic και Συν. ICAAC 2009, K-1915. Fidaxomicin Βανκομυκίνη Tannock GW. Microbiol 2010 Louie TJ et al. CID 2012 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12

Δραστικότητα έναντι των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων: Bacteroides fragilis Επίπεδα του Β. fraqilis στο παχύ έντερο πριν (Ημέρα 0) και μετά τη θεραπεία (Ημέρα 10) Fidaxomicin 200 mg δύο φορές ημερησίως Βανκομυκίνη 125 mg τέσσερις φορές ημερησίως In vitro μελέτες ευαισθησίας έχουν καταδείξει ότι η fidaxomicin δρα σε πολύ μικρό βαθμό έναντι των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, με τιμές MIC90 γενικά >128 μg/mL για ένα εύρος ειδών που περιλαμβάνει σημαντικά συστατικά της φυσιολογικής μικροχλωρίδας του παχεός εντέρου, όπως λ.χ. το B. fragilis1,2 Τα in vitro αποτελέσματα υποστηρίζονται από δεδομένα κλινικών μελετών στις οποίες τα δείγματα κοπράνων από ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με fidaxomicin είτε με βανκομυκίνη υποβάλλονταν σε ποσοτική καλλιέργεια μετά τη θεραπεία Αυτή η διαφάνεια απεικονίζει τα δεδομένα από μία μελέτη στην οποία το B. fragilis χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης της αναερόβιας μικροχλωρίδας. Και τα δύο φάρμακα ήταν αποτελεσματικά στη μείωση του φορτίου του C. difficile. Ωστόσο, ενώ η βανκομυκίνη επέδειξε μία σημαντικά κατασταλτική επίδραση στα επίπεδα του B. fragilis, η θεραπεία με fidaxomicin καθ' όλο το εύρος των δόσεων δεν είχε σημαντική επίδραση στα επίπεδα του B. fragilis στα δείγματα των κοπράνων3 Τα ευρήματα αυτά παρέχουν ισχυρές αποδείξεις για το γεγονός ότι η fidaxomicin προκαλεί ελάχιστη διαταραχή στη μικροχλωρίδα του παχέος εντέρου όταν χρησιμοποιείται ως θεραπεία για CDI. Finegold και Συν. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4898-902, Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:4430-4, Louie και Συν. Antimicrob Agents Chemother 2009, 53:261-3. Tannock GW. Microbiol 2010 Louie TJ et al. CID 2012 FDX/11/0011/ΕU, FINAL 31 01 12