Μετωποκροταφική Άνοια Δερμιτζάκης Μανώλης Νευρολόγος

Πρόσωπα της άνοιας… 7/4/2017 2

7/4/2017 3

Δομή της παρουσίασης: Α. Pick, Νόσος Pick, Σωμάτια Pick Το πρόβλημα της ταξινόμησης: - μετωποκροταφική άνοια - γνωσιακή – σημασιολογική άνοια - προϊούσα μη-ρέουσα αφασική άνοια Επιπολασμός Μέση επιβίωση Διάγνωση Θεραπεία (?) Take-home message 7/4/2017 4

Α. Pick & Νόσος του Pick Γεννήθηκε το 1851 από γερμανοεβραίους γονείς Σπουδάζει ιατρική στη Βιέννη, βοηθός του καθ. Meynert To 1878 γίνεται καθηγητής στην Ιατρική Σχολή της Πράγας Η ικανότητα του να λαμβάνει το ιστορικό από ψυχω-τικούς εώς και κατατονικούς ασθενείς ήταν μοναδική Το 1892 περιγράφει έναν ασθενή με προοδευτική απώ-λεια της μνήμης και της ομιλίας. Νεκροτομικά ανακα-λύπτει ατροφία στον μετωπιαίο και στον κροταφικό λοβό Σύνολο κάνει πάνω από 350 δημοσιεύσεις με κύριο θέμα την αφασία και τον αγραμματισμό και πεθαίνει το 1924, 73 ετών, από σηψαιμία. 7/4/2017 5

Σωμάτια του Pick t-πρωτεΐνη θετικά κυτταροπλασματικά έγκλειστα 7/4/2017 6

Title …ωστόσο το 2006 διαπιστώνεται οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχουν σωμάτια του Pick και πιθανώς να έχουν t-πρωτεΐνη αρνητικά, ουμπικιτίνη θετικά έγκλειστα με TDP-43 πρωτείνη (TAR DNA Binding Protein 43) 7/4/2017 7

Το πρόβλημα της ταξινόμησης… Η ταξινόμηση των Neary et al.(Neurology,1998) προτείνει τον γενικό όρο μετωποκροταφικός φλοιϊκός εκφυλισμός (frontotemporal lobal degeneration – FTLD) και τον χωρίζει σε τρεις κλινικές οντότητες: μια μετωπιαία συμπεριφορική μορφή- ουσιαστικά η μετωποκροταφική άνοια που όταν συνυπάρχουν και σωμάτια του Pick ονομάζεται νόσος του Pick μια γνωσιακή-σημασιολογική (κροταφική) μορφή (Semantic dementia) μια προϊούσα μη-ρέουσα αφασική μορφή (Progressive Non-fluent Aphasia) Mendez MF et al., 2008 7/4/2017 8

Το πρόβλημα της ταξινόμησης… Όλες οι κλινικές οντότητες της FTLD ιστολογικά ταξινομούνται σε δυο κατηγορίες: Με t-πρωτεΐνη θετικά έγκλειστα (FTLD-TAU) Mε TDP-43 θετικά έγκλειστα (FTLD-TDP) Κλινικά και ιστοπαθολογικά οι FTLD έχουν πολλά κοινά σημεία με τα άτυπα παρκινσονικά σύνδρομα της προϊούσας υπερπυρηνικής παράλυσης (PSP) και της φλοιβασικής εκφύλισης (CBD).

Το 1998 έρευνα σε οικογενή Μετωποκροταφική Άνοια έδειξε μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα 17 που συσχετίζονται με την σύνθεση της tau-πρωτεΐνης. Πάντως γενικότερα δεν υπάρχουν ενιαία ιστοπαθολογικά ευρήματα για όλες τις FTLD. Έτσι π.χ. στη Μετωποκροταφική Άνοια που συνδυάζεται με Νόσο του Κινητικού Νευρώνα δεν υπάρχουν ευρήματα που συσχετίζονται με την tau- πρωτεΐνη, αλλά υπάρχουν έγκλειστα ουμπικιτίνης στην εγκεφαλική ουσία. 7/4/2017 10

bvFTD = behavioural-variant frontotemporal dementia; CBD = corticobasal degeneration; FTLD-ALS = FTLD with amyotrophic lateral sclerosis; FTLDTAU= FTLD with tau-positive inclusions; FTLD-FUS = FTLD with fused in sarcoma (FUS)-positive inclusions; FTLD-TDP = FTLD with TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43)-positive inclusions; MAPT = microtubule-associated protein tau; PGRN =progranulin;

1. Μετωποκροταφική άνοια ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Αναλογία φύλου (Γ:Α) πιθανή 1:1 (ή Γ<Α) Ηλικία έναρξης 45-65 (εύρος 21-85) Οικογενειακό αναμνηστικό Συχνό (40-50%) Διάρκεια της νόσου 6-8 έτη (3 έτη όταν συνυπάρχει Νόσος Κινητικού Νευρώνα) Συμπτώματα με τα οποία εμφανίζεται Αλλαγές συμπεριφοράς (ανάρμοστη, αντικοινωνική ή και εγκληματική) με ύπουλη και αργή έναρξη Αλλαγή στις νοητικές λειτουργίες Αλλαγές στην ομιλία και στην γλώσσα, αφασία Ευρήματα στην κλινική νευρολογική εξέταση Αρχικά συνήθως απουσιάζουν, στη συνέχεια όμως μπορεί να υπάρχουν εξωπυραμιδικά ευρήματα ή προμηκικά ή ατροφικές παρέσεις των άκρων με δεσμιδώσεις (όταν συνυπάρχει Νόσος Κινητικού Νευρώνα) Απεικόνιση του ΚΝΣ Ατροφία στους μετωποκροταφικούς λοβούς και ευρήματα ειδικά στην functional MRI 7/4/2017 Neary D et al., Lancet Neurology, 2005 12

Μετωποκροταφική άνοια Η κύρια αλλαγή είναι στην κοινωνική συμπεριφορά των ασθενών και στην προσωπικότητα τους (με έντονη απάθεια) από τα πρώτα στάδια της νόσου. Καταθλιπτικό συναίσθημα (ή και εναλλαγή με υπομανία) είναι συχνό και η αυθόρμητη ομιλία συχνά επηρεάζεται σε βαθμό αλαλίας ενώ και η libido πιθανό να είναι πολύ μειωμένη. Διαταραχές συγκέντρωσης είναι συχνές, αλλά σπάνια οι ασθενείς δεν μπορούν να προσανατολιστούν, να θυμηθούν ή σπάνια θα προκύψουν ιδιαίτερες δυσκολίες στις καθημερινές λειτουργίες τους. (μείζονα κατάθλιψη=?) 7/4/2017 13

Μετωποκροταφική άνοια Η πρόσληψη τροφής είναι μάλλον αυξημένη, με προτίμηση στα γλυκά και στο αλκοόλ. Ο ασθενής συχνά άσκοπα ακουμπάει πράγματα και τα φέρει στο στόμα (“utilization behavior”- συμπεριφορά που θυμίζει και το Σύνδρομο Klüver-Bucy…). Περιφέρεται άσκοπα… Απουσία επίγνωσης της νόσου («έχω ήπια προβλήματα με μνήμη μου ή στο να βρω κάποιες λέξεις»). Αν προστεθούνε δεσμιδώσεις, δυσαρθρία = νόσος του Κινητικού Νευρώνα? 7/4/2017 14

ALS και μετωποκροταφική άνοια Οπότε σε κάθε ασθενή με μετωποκροταφική άνοια πρέπει να γίνει και ηλεκτρομουγραφικός έλεγχος

7/4/2017 16

2. Γνωσιακή-σημασιολογική άνοια Semantic Dementia Απώλεια της γνωσιακής και συνειρμικής μνήμης, απώλεια της κατανόησης των λέξεων (πιθανό και προσωποαγνωσία). Ο ασθενής χάνει προοδευτικά την σημασία των εννοιών αυτού του κόσμου. Δυσκολία στην κατονομασία των αντικειμένων - μιλάνε με γενικές έννοιες (π.χ. «ζώο με τέσσερα πόδια» αντί «σκύλος» και σιγά σιγά όλα τα ζώα γίνονται «πράγματα»), ενώ η σύνταξη, η προσωδία και η λεκτική ροή παραμένουν καλές αν και τα ουσιαστικά στις προτάσεις των ασθενών αρχίζουν και μειώνονται. 7/4/2017 17

Γνωσιακή-σημασιολογική άνοια Semantic Dementia Η ικανότητα για αριθμητικές πράξεις διατη-ρείται όπως και η ικανότητα να επαναλαμ-βάνουν λέξεις που μόλις άκουσαν ή να διαβάσουν και να αντιγράψουν ένα κείμενο που δεν παρεκκλίνει όμως από την ορθογραφία. Σε προχωρημένα στάδια η μορφή αυτή αρχίζει να επηρεάζει γενικότερα την προσω-πικότητα του ασθενούς. 7/4/2017 18

3. Προϊούσα μη-ρέουσα αφασική άνοια (Progressive Non-fluent Aphasia) Προσβολή πρωταρχικά της ομιλίας, με δυσκολία στην εύρεση των λέξεων, δυσκολία στην παραγωγή ομιλίας (τηλεγραφική ομιλία), αλεξία, αγραφία, αλλά διατήρηση της κατανόησης του λόγου. Η ανάγνωση είναι κοπιώδης και με λάθη όπως και η γραφή. Η εξέλιξη της ομιλίας του ασθενούς είναι αλαλία εντός 10ετίας. Τα νευροψυχολογικά τεστ μπορεί να δείξουν ήπια διαταραχή της εκτελεστικής μνήμης χωρίς όμως επίδραση στις οπτικο-χωρικές λειτουργίες όπως συμβαίνει από τα πρώτα στάδια της AD. 7/4/2017 19

Προϊούσα μη-ρέουσα αφασική άνοια (Progressive Non-fluent Aphasia) Η προσωπικότητα δεν επηρεάζεται στα αρχικά στάδια, ενώ η επίγνωση της νόσου παραμένει για καιρό. Δεν είναι κυρίαρχα τα προβλήματα προσανατολισμού και αντιμετώπισης της καθημερινότητας όπως στην AD. Στην πορεία της νόσου υπάρχουν διαταραχές στην συμπεριφορά αλλά με διατήρηση των υπόλοιπων νοητικών ικανοτήτων. 7/4/2017 20

Επιπολασμός FTLD 2,7/100.000 (9,4/100.000 ηλικίες 60-69) Ολλανδία 2,7/100.000 (9,4/100.000 ηλικίες 60-69) Ολλανδία 15,1/100.000 κατοίκους σε άτομα κάτω των 65 ετών στο Cambridge, UK (~ίδιο με AD) Το 20-25% των ασθενών είναι μεγαλύτεροι των 65 ετών Ίσως αποτελούν το 16% των ανοιών κάτω των 65 ετών. 7/4/2017 21

Επιπολασμός FTLD Όσο αφορά στο φύλο: Η μετωποκροταφική άνοια βρέθηκε να έχει εκπληκτικά υψηλό επιπολασμό με 3% στους 85χρονους στο Goteborg (Gislason et al.,2003) Όσο αφορά στο φύλο: (πολλές μελέτες δείχνουν) υπεροχή του ανδρικού φύλου στην μετωποκροταφική άνοια Υπεροχή του ανδρικού φύλου στην γνωσιακή-σημασιολογική άνοια Υπεροχή του γυναικείου φύλου στην προϊούσα μη-ρέουσα αφασική άνοια 7/4/2017 22

Μέση επιβίωση Γενικότερα για όλες τις FTLD 6-11 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων, 3-4 χρόνια από την διάγνωση Η μετωποκροταφική μορφή έχει την χειρότερη πρόγνωση με 8,5 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων, PNFA 9,4 χρόνια και Semantic dementia 11,9 χρόνια. Όταν συνυπάρχουν με νόσο του κινητικού νευρώνα η επιβίωση δεν είναι ούτε 1,5 χρόνο από τη διάγνωση Η επιβίωση είναι μικρότερη και η έκπτωση των νοητικών λειτουργιών γρηγορότερη από την AD 7/4/2017 23

Μέση ηλικία διάγνωσης AD (n=826) 70.4 (±4.8) FTD (n=132) 62.3 (±2.1) SD (n=59) 64.7 (±3.1) PNFA (n=36) 69.0 (±0.8) Schroeter, Neuman, 2011

Διάγνωση Νευρολογική κλινική εξέταση: αποκλεισμό άλλων εκφυλιστικών νευρολογικών παθήσεων (“alien limb”, εξωπυραμιδικά σημεία, διαταραχές οφθαλμοκινητικότητας, πυραμιδικά σημεία, δεσμιδώσεις, μυοκλονίες κλπ). Για τον έλεγχο των ανώτερων νοητικών λειτουργιών θα χρειαστεί παραπομπή σε νευροψυχολόγο για εξέταση της γλώσσας, της γραφής, χωρικών-δημιουργικών λειτουργιών με «μετωπιαία» τεστ, Neglect tests κλπ. Οι απεικονιστικές (MRI , fMRI, PET/SPECT)και παρακλινικές εργαστηριακές εξετάσεις (και ΕΝΥ) παίζουν βέβαια σημαντικό ρόλο. 7/4/2017 25

Title 7/4/2017 26

7/4/2017 27

7/4/2017 28

Η διάγνωση, όσο είναι ο ασθενής εν ζωή, είναι το αποτέλεσμα ενός μωσαϊκού που αποτελείται, από την κλινική εικόνα, τα κλινικά ευρήματα, τα εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα και τα αποτελέσματα από τα νευροψυχολογικά τεστ. Με την πορεία της νόσου η διάγνωση μπορεί επίσης να αλλάζει. 7/4/2017 29

10%- 30% των ασθενών εν ζωή με FTLD νεκροτομικά αποκαλύπτεται όταν έπασχαν από AD. Έτσι ασθενείς με δυσκολία στις εκτελεστικές λειτουργίες και με απουσία διαταραχών συμπεριφοράς ή κινητικών διαταραχών είναι πιο πιθανό να έχουν μετωπιαία μορφή AD παρά FTLD. FTLD διαχωρίζεται εύκολα από την άνοια με σωμάτια Lewy Body γιατί δεν υπάρχουν ποτέ οπτικές ψευδαισθήσεις. Ακόμη και νεκροτομικά στο 10% των ασθενών με FTLD δεν θα βρεθούν χαρακτηριστικά έγκλειστα (“dementia lacking distinctive histopathology- DLDH”).

Θεραπεία (?) Δεν υπάρχει φάρμακο που να έχει πάρει ένδειξη για FTLD. Λόγω υποψίας σεροτονινεργικού ελλείμματος έχουν δοκιμαστεί σε μικρές σειρές SSRIs & SNRIS (φλουοξετίνη, παροξετίνη, βενλαφαξίνη, σερτραλίνη) με σχετικά καλή ανταπόκριση. Σε περίπτωση διέγερσης έχει δοκιμαστεί ολανζαπίνη. Λόγω μη ύπαρξης χολινεργικού ελλείμματος δεν συστήνονται αναστολείς ακετυλοχολιστερενάσης.

Take-home messages Η μετωποκροταφική άνοια είναι η πιο συχνή άνοια σε μια ομάδα ανοιών που χαρακτηρίζονται από ατροφία του μετωπιαίου και κροταφικού λοβού και δεν έχουν την ίδια παθογένεση με την AD Είναι αναλογικά πιο συχνή σε ηλικίες < 65 ετών Τα κυρίαρχα συμπτώματα είναι αλλαγές στην προσωπικότητα του ασθενούς και στην γλώσσα- ομιλία Κλινικά η διάγνωση είναι δύσκολη και απαιτεί την συνεργασία ψυχολόγου 7/4/2017 32

…πρόσωπα της άνοιας 7/4/2017 33

7/4/2017 34

Ευχαριστώ για την προσοχή. 7/4/2017 35