Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A jelátvitel farmakológiai befolyásolása Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel A jelátvitel farmakológiai befolyásolása

Potenciális célpontok a jelátviteli utakban PIP2 PIP3 PI3K AKT PDK PTEN Riboszóma fehérje rRNS ↑ Transzláció S M G2 G1 ↑ Sejtciklus Cyclin D Ciklin A,E Ciklin D Ciklin B GRB2 SOS RAS RAF MEK1/2 MAPK1,2,3 GTP GDP Specifikus gén termékek Receptor és nem-receptor tirozin kinázok G-fehérje kapcsolt receptorok PLC PKC AC PKA G-fehérjék ATF c-Jun c-Myc NF-IL6 Sejtmag 4-EBP p70S6 mTOR B A C D E F CDK4, 6 CDK2 CDK1

Az intervenció különböző szintjei I. D C B A Proteolízis F Szubsztrát E ATP Fehérje G DNS RNS P

Az intervenció különböző szintjei II. Sejtfelszíni receptorok blokádja Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) A jelátvivő molekulák turnoverének befolyásolása (pl. proteoszómális degradáció, siRNS)

A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel Név Előállítás ideje Típus Célpont Alkalmazási terület Adalimumab Humira 2002 Humán TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek Bevacizumab Avastin 2004 Humanizált Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF) Colorektális rák, makula degeneráció Cetuximab Erbitux Kiméra Epidermális növekedési faktor receptor Colorektális rákok, fej-nyak tumorok Infliximab Remicade 1998 Panitumumab Vectibix 2006 Kolorektális rákok Ranibizumab Lucentis Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor-A (VEGFA) Makula degeneráció Rituximab Rituxan 1997 CD20 Non-Hodgkin limfóma Tositumomab Bexxar 2003 Egér Trastuzumab Herceptin ErbB2 Emlőrák

Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók Célmolekula Gyógyszer Szerkezet Fejlesztés szintje Növekedési-faktor receptor gátlók EGFR IMC-C225 cetuximab (Erbitux, Imclone) ABX-EGF (Abgenix) EMD 72000 (Merck KgaA Darmstadt) RH3 (York Medical Bioscience) ZD1839 gefitinib (Iress; AstraZeneca) MDX-447 (Medarex/Merc KgaA) OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSI-Pharmaceuticals) CI-1033/PD183805 (Pfizer) EKB-569 (Wyeth Ayerst) GW2016/572016 (GlaxoSmithKLine) Monoklonális anttest Monoklonális antitest Monoklonális antitest bivalens Kis-molekula kináz gátló Fázis III Fázis II Fázis I HER2/neu Trastuzumab (Herceptin; Genentech) MDX-210 (Medarex/Novartis) 2C4 (Genentech) 17-AAG (Kosan) geldanamycin származék HSP90-et gátol Regisztrált PDGFR/c-Kit/BCR-ABL Imatinib (STI571/Gleevec; Novartis) Kis-molekula kináz gátló Ras gátlók Ras ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals) R115777 (Johnson and Johnson) SCH66336 (Schering-Plough) BMS214662 (Bristol-Myers-Squibb) Antiszensz oligonukleotid Farnezil transzferáz gátló Fázis II/Fázis III Raf gátlók Raf ISIS 5132/CGP698-46A L-779, 450 (Merck) BAY 43-9006 (Onyx/Bayer) MEK gátlók MEK PD 184352/CI-1040 (Pfizer) U-0126 (Promega) mTOR gátlók mTOR CCI-779 (Wyeth) RAD001 (Novartis) Rapamacyn/sirolimus (Wyeth) mTOR kináz gátló, az FKBP12 kötéssel Fázis I daganat terápiában Fázis II/III mint immunszupresszáns Regisztrált immunszupresszáns Ciklin-függő-kináz gátlók CDK Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis) E7070 (EISAI) CYC202 (Cyclacel) BMS-387032 (Bristol-Myers-Squibb) További célmolekulák és szerek PKC ISIS 3521/LY900003 Affinitak (Isis Pharmaceuticals) CGP41251PKC412 (Novartis) Bryostatin-1 (GPC Biotek) UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Staurosporin analóg Fázis I/II PKC-b LY333531 (BI Lilly) Fázis I onkológia Fázis II/III diabetikus neuropátia PDK1

Kalcineurin és rapamycin FKBP12 FK506 Sejtciklus Transzláció mTOR FRB CyPA CsA Kation stressz T-sejt aktiváció Kalcineurin A B CaM

Rapamycin Apoptózis PI3K AKT Bcl-2 p70S6K PHASI P27kip1 G1 S fázis mTOR ? a g b IL2 IL2R R FKBP12

Toll-like receptor gátlók LPS Polymixin B TLR2 LBP TLR4 OxPAPC MD2 CD14 CLI095 kettősszálú RNS Chloroquine MyD88 MyD88 TLR9 TLR7 TLR3 RIG-1 MDA-5 JAK2 AG490 LY294002 IPS1 PI3K Wortmannin TBK1 IKKe BX795 mTOR Rapamycin MyD88 TRIF PepinhMYD PepinhTRIF H-89 PKA TAK1 PKR 2-Aminopurine PD98059 Bay11-7082 MKKs lkB p50 U0126 p65 Celastrol SB203580 p38 JNK SP600125

ERB jelátvitel gátlása Anti-ErbB antitest (pl. Herceptin) ErbB dimer Inaktív ErbB dimer Ligand Tirozin kináz inhgátlók (pl. trifosztinok) Hsp90 gátlók (pl. geldanamycin) Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események scFvs Hsp90 Triplex-képző oligók, antiszensz oligók Sejtmag ErbB gén Éretlen ErbB Transzkripció Transzláció ER/Golgi Ribozimek

Proteoszóma gátlók-Bortezomib Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak ↓ Citokinek Processzált P105 prekurzor Proteoszóma Degradálódott IkB aktivált NF-kB a sejtmagba transzlokálódik ↓ Anti-apoptotikus faktorok NF-kB aktiváció IkB degradáció révén ↓ Gyulladásos molekulák lkB p50 p65 p105 ↓ Sejt adhéziós Sejtmag NF-kB aktiválja a transzkripciót NF-kB O H OH N B

Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe Kemoterápia DNS-károsodás Bcl-2 inhibitorok IAP inhibitorok TRAIL DR4/DR5 HDAC inhibitorok Bcl-2 Bcl-XL Bfl-1/A1 c-FLIP DcR1 Proteoszóma Kaszpáz-9 Cytc Kaszpáz-8 APOPTÓZIS Bcl-xL Bak Bax c-IAP1 c-IAP2 XIAP p53 tBid Pro-kaszpáz-3 NF-kB IAPs lkB P Kaszpáz-3 Bid inhibitorok FADD Smac/ Diablo

HSP-90 gátlók + Ubiquitin ligáz CHIP Proteoszóma Ubiquitin proteoszóma-függő degradáció Korai komplex HSP40 HSP70 KLIENS Intermedier komplex HSP90 HOP UB Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik ATP ADP Érett komplex CDC37 p23 Immunofilin HARC AH1 +