Γενετική Συμβουλευτική Μυϊκή δυστροφία Duchenne –Becker (DMD/BMD) Παναγιώτης Τζιτζής

Τι ορίζουμε ως γενετική συμβουλευτική; Η γενετική συμβουλευτική είναι η διαδικασία κατά την οποία παρέχονται πληροφορίες σε ασθενείς ή άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο για γενετικό νόσημα, σχετικές με την κλινική εικόνα του νοσήματος, την πορεία του, τις θεραπευτικές δυνατότητες, τον κίνδυνο επανεμφάνισης ή μεταβίβασης του και τους τρόπους πρόληψης. Η ιδιαιτερότητα της γενετικής συμβουλευτικής έγκειται στο ότι αφορά όχι μόνο τους ασθενείς αλλά και τα μέλη μιας οικογένειας με γενετικό νόσημα.  Η μυϊκή δυστροφία Duchenne μπορεί να ανιχνευθεί με ακρίβεια περίπου 95% από γενετικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Τι είναι μυϊκή δυστροφία; Η μυϊκή δυστροφία είναι ασθένεια που πλήττει τις μυϊκές ίνες οδηγώντας τες στο θάνατο. Είναι αποκλειστικά κληρονομική και οφείλεται σε μετάλλαξη των γονιδίων -των τμημάτων των χρωμοσωμάτων που ευθύνονται για τα κληρονομικά χαρακτηριστικά-, η οποία αλλάζει το μεταβολισμό των μυϊκών ιστών. Οι μυϊκές ίνες υφίστανται νέκρωση και τελικά αντικαταστάθηκε με λιπώδη και συνδετικό ιστό . Εκδηλώνεται προοδευτικά, δεν παραμένει στάσιμη αλλά επιδεινώνεται, πλήττοντας συνεχώς νέους μυς. Υπάρχουν τουλάχιστον οχτώ τύποι μυϊκών δυστροφιών που διακρίνονται ανάλογα με τους μυς που προσβάλλουν πρώτα, την ηλικία κατά την οποία εκδηλώνονται (λιγότερο σοβαρές μορφές εμφανίζονται μεταξύ των 35 και των 40 χρονών) και την εξέλιξή τους. Οι πιο βαριές μορφές προσβάλλουν ταχύτατα πολλούς μυς και μπορούν να οδηγήσουν στο θάνατο.   Δεν υπάρχει θεραπεία που να ανακόπτει τη συγκεκριμένη ασθένεια. Η θεραπεία επικεντρώνεται στα προβλήματα που προκαλεί κυρίως στην καρδιά, η οποία είναι κι αυτή ένας μυς. Στις βαρύτερες μορφές χορηγούνται ισχυρά φάρμακα -κορτικοειδή- που επιβραδύνουν την εξέλιξη της ασθένειας. Δυστυχώς έχουν σοβαρές παρενέργειες, όπως παχυσαρκία, που εξασθενεί τους πνεύμονες και αποτελεί σοβαρό κίνδυνο για τους δυστροφικούς.

Ιστοπαθολογία του γαστροκνημίου μυός από ασθενή ο οποίος πέθανε από μυϊκή δυστροφία, τύπου Duchenne. Διατομή του μυός, δείχνει εκτεταμένη αντικατάσταση των μυϊκών ινών από λιπώδη κύτταρα.

Τι είναι Μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD); (I) Είναι η πιο συχνή μυοπάθεια, που συνήθως παρουσιάζει τα συμπτώματα κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Είναι μια σοβαρή υποτελής X-φυλοσύνδετη μορφή μυϊκής δυστροφίας χαρακτηρίζεται από ταχεία εξέλιξη της εκφύλισης μυών, οδηγώντας τελικά σε απώλεια των βάδιση και το θάνατο. Αυτή η ασθένεια επηρεάζει 1:3500 άνδρες, καθιστώντας την πιο διαδεδομένη από μυϊκές δυστροφίες. Σε γενικές γραμμές, πλήττονται μόνο άνδρες, αν και τα θηλυκά μπορεί να είναι φορείς. Τα θηλυκά μπορούν να νοσήσουν μόνο αν ο πατέρας έχει πληγεί και η μητέρα είναι φορέας, πράγμα εξαιρετικά σπάνιο. Η διαταραχή προκαλείται από μια μετάλλαξη [συχνότερα ελλείψεις ή διπλασιασμοί εξονίων του γονιδίου dystrophin, που αφορούν περίπου το 75% των περιπτώσεων Duchenne και το 85% περίπου της Becker, το υπόλοιπο ποσοστό (15-25%) είναι σημειακές μεταλλάξεις που παρουσιάζουν τυχαία κατανομή με ιδιαίτερη δυσκολία έως και αδυναμία στην εντόπισή τους] στο γονίδιο DMD (ένα από τα μεγαλύτερα σε μέγεθος γονίδια του ανθρώπου,2,6x106 bp), που βρίσκεται στον άνθρωπο στο χρωμόσωμα Χ (Xp21).

Τι είναι Μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD); (II) Στο γονίδιο κωδικοποιείται η πρωτεΐνη δυστροφίνη , μια σημαντική διαρθρωτική συνιστώσα εντός του μυϊκού ιστού η οποία παρέχει δομική σταθερότητα στην συγκρότημα dystroglycan (DGC), που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη . Στο φυσιολογικό μυ το Ν-τελικό άκρο της δυστροφίνης ενώνεται με την F-ακτίνη του κυτταροσκελετού, ενώ το C-τελικό άκρο αλληλεπιδρά με το διαμεμβρανικό σύμπλοκο των πρωτεϊνών που εμπλέκονται με τη δυστροφίνη. Αυτές οι πρωτεϊνες ενώνουν τον ενδοκυτταρικό σκελετό με την εξωκυττάρια ουσία που περιέχει λαμινίνη, φιμπορνεκτίνη και διάφορους μεταβιβαστές σήματος.

Από το γονίδιο στην πρωτεϊνη (I) Το γονίδιο κωδικοποιεί τη ΔΥΣΤΡΟΦΙΝΗ μια πρωτεϊνη με 3685 αμινοξέα που οργανώνεται ως εξής σε 4 ομάδες (=domains): actin binding domain triple helical domain cystein rich domain C-terminal domain Έχουν βρεθεί 7 τουλάχιστον διαφορετικοί εκκινητές για το γονίδιο και καθένας είναι υπεύθυνος για την παραγωγή μιας ιστο-ειδικής ή αναπτυξιο-ειδικής ισομορφής της πρωτεϊνης

Από το γονίδιο στην πρωτεΐνη (II) Επίσης στο γονίδιο, σε επίπεδο mRNA συμβαίνει διαφορετικό splicing(αμάτισμα)που αντίστοιχα οδηγεί σε αύξηση των ισομορφών της δυστροφίνης Οι διάφορες ισομορφές καθιστούν δύσκολο να βρούμε και να κατανοήσουμε το φυσιολογικό ρόλο της πρωτεϊνης

Γονίδιο  mRNAπρωτεΐνη- δυστροφίνη Hoffman, E. P. Molec. Aspects Med

Διαγραμματική παρουσίαση των διαφόρων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στους διάφορους τύπους μυϊκών δυστροφιών Εmery A. , Lancet 2002; 359:687-95

Το σύμπλοκο των δυστροφινο-συνδεόμενων πρωτεϊνών Το σύμπλοκο των δυστροφινο-συνδεόμενων πρωτεϊνών. Στο σχήμα απεικονίζονται οι ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις αυτών των γονιδίων O’ Brein, K., Molecular Genetics and Metabolism, 74, 75-88, 2001

Πως η δυστροφίνη εμπλέκεται με την εμφάνιση των Μ. Δ Πως η δυστροφίνη εμπλέκεται με την εμφάνιση των Μ.Δ. Duchenne/Becker Carlson, C. G., Neurobiology of Disease, 5, 3-15, 1998

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ κατά την παιδική ηλικία Εμφανίζεται σε αγόρια ηλικίας 3-5 ετών. Τα άτομα αρχικά εμφανίζουν δυσκολίες στο τρέξιμο και το βάδισμα και με την πάροδο της ηλικίας στο ανέβασμα της σκάλας. Παρατηρείται πρώτα προοδευτική μυϊκή αδυναμία των ποδιών και της λεκάνη που συνδέεται με απώλεια της μυϊκής μάζας. Τελικά αυτή η αδυναμία απλώνεται στα χέρια, το λαιμό, και σε άλλα μέλη. Τα πρώιμα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν ψευδοϋπερδυστροφία (διεύρυνση του δελτοειδή μυ και της γλώσσας), χαμηλή αντοχή, δυσκολία στην ανεξάρτητη ορθοστασία του σώματος καθώς και αδυναμία στο ανέβασμα μιας σκάλας. Η δυσκολία εντοπίζεται κυρίως στην κίνηση του γόνατος, του μηρού και των γλουτών. Τα παιδιά σταδιακά εμφανίζουν τη χαρακτηριστική στάση (μανούβρα) Gower’s προκειμένου να μπορέσουν να περπατήσουν. Αρκετοί πάσχοντες έχουν IQ μικρότερο του 70. Η αδυναμία είναι αυξανόμενη με την πάροδο της ηλικίας. Ατροφία των μυών της ωμικής ζώνης

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ κατά την εφηβική ηλικία Σχεδόν στα 12 χρόνια τους κινούνται με αναπηρικό αμαξίδιο Σε αυτή περίπου την ηλικία αρχίζει η εμφάνιση των παράπλευρων συμπτωμάτων : αναπνευστική δυσκολία-αδυναμία καρδιακή ανεπάρκεια η συσσωρευμένη ανώμαλη ανάπτυξη των οστών οδηγεί σε σκελετικές παραμορφώσεις, περιλαμβανομένων καμπυλότητα της σπονδυλικής στήλης.

Τομή σε μυ που πάσχει από μυϊκή δυστροφία Duchenne

Τα σημεία του σώματος στα οποία κυρίως εντοπίζεται η αδυναμία των μυών σε άτομα με μυϊκή δυστροφία Duchenne/Becker Εmery A. , Lancet 2002; 359:687-95

Η χαρακτηριστική μανούβρα Gower’s στην οποία προσφεύγουν τα παιδιά με Duchenne/Becker προκειμένου να κινηθούν. Πιέζουν με τα χέρια τα γονατά τους ώστε να καταφέρουν να ορθώσουν τον κορμό τους και να βαδίσουν. Biggar, W. D, Pediatrics in Review, 2006;27:83-88

Gower sing I

Gower sing II

Μυϊκή Δυστροφία Becker Η κατανομή των ασθενών μυών μοιάζει με αυτή της μυϊκής δυστροφίας Duchenne Τα συμπτώματα εμφανίζονται αργότερα, περίπου στα 12 έτη. Η ζωή των πασχόντων έχει μεγαλύτερη διάρκεια

Είναι φυλοσύνδετη υπολειπόμενη ΠΩΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΕΙΤΑΙ Είναι φυλοσύνδετη υπολειπόμενη

Διάγνωση της νόσου πριν και μετά τη γέννηση. Διάγνωση της νόσου πριν και μετά τη γέννηση. Δοκιμή DNA Το γονίδιο της δυστροφίνης αποτελείται από 79 εξόνια. Σε αυτά μπορεί να προσδιοριστεί μετάλλαξη. Λήψη χοριακών λαχνών και αμνιοπαρακέντησης. Σάρκα βιοψία Εάν η δοκιμή DNA αποτύχει και δεν μπορεί να ανιχνευτεί η μετάλλαξη, μια βιοψία μυών μπορεί να πραγματοποιηθεί. Ένα μικρό δείγμα του μυϊκού ιστού εκχυλίζεται (συνήθως με νυστέρι αντί για βελόνα) και μια χρωστική που εφαρμόζεται αποκαλύπτει την παρουσία της δυστροφίνης. Παντελή απουσία της πρωτεΐνης δείχνει την ύπαρξη της ασθένειας. Τα τελευταία χρόνια αρκετά τεστ DNA μπορούν να ανιχνεύσουν όλο και περισσότερες μεταλλάξεις που προκαλούν την ασθένεια και η βιοψία μυός δεν είναι απαραίτητη. Αποφυγή της νόσου Προγεννητικές δοκιμές Εάν ο ένας ή και οι δύο γονείς είναι «φορείς» του συγκεκριμένου μεταλλαγμένου γονιδίου υπάρχει ο κίνδυνος το έμβρυο να έχει και τα 2 αλληλόμορφα του μεταλλαγμένου γονιδίου και άρα να νοσήσει. Προεμφυτευτική γενετική διάγνωση (Π.Γ.Δ.) Γενετική διάγνωση και μεταφορά στη μήτρα μόνο των υγειών εμβρύων που προκύπτουν με εξοσωματική γονιμοποίηση(in-vitro fertilization “I.V.F.”). Το 30% περίπου των Προεμφυτευτικών γενετικών μελετών έχουν σαν αποτέλεσμα τη γέννηση παιδιού.

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΑΜΕΣΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ   Ανίχνευση αγνώστων μεταλλάξεων Ανίχνευση δύο μεταλλάξεων Χρήση Ραδιενέργειας Μέθοδος με Συνθετικά Ολιγονουκλεοτίδια (ASO) Όχι Ναι Ανάλυση με περιοριστικά ένζυμα (RFLP) Μέθοδος ARMS Sequencing Χημική μέθοδος αποκοπής μη συμπληρωματικών βάσεων (CHEMICAL MISMATCH) Ηλεκτροφόρηση DNA σε πήκτωμα πολ/δίου (PAGE)

ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΕΣ ΕΜΜΕΣΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ   Ανίχνευση αγνώστων μεταλλάξεων Ανίχνευση δύο μεταλλάξεων Χρήση Ραδιενέργειας Μέθοδος Ηλεκτροφόρησης με διαβάθμιση αποδιατακτικού (DGGE) Ναι Όχι Ανάλυση διαμόρφωσης μονόκλωνου DNA (SSCP) Μέθοδος Ετεροδιμερών (Heteroduplex)

Θεραπεία Δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία για τη μυϊκή δυστροφία Duchenne, αν και πρόσφατη έρευνα των βλαστικών κυττάρων δείχνει πολλά υποσχόμενους φορείς που μπορούν να αντικαταστήσουν κατεστραμμένο μυϊκό ιστό. Η θεραπεία έχει σε γενικές γραμμές στόχο τον έλεγχο της έναρξης των συμπτωμάτων για τη μεγιστοποίηση της ποιότητας ζωής( διάφορα φαρμακευτικά παρασκευάσματα όπως τα κορτικοστεροειδή, η ήπια σωματική δραστηριότητα-ενθαρρύνετε το κολύμπι- ,φυσιοθεραπείες, χρήση διαφόρων ορθοπεδικών συσκευών καθώς και κατάλληλη αναπνευστική υποστήριξη).

Η ιστορία της ασθένειας Ο Γάλλος νευρολόγος Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875),περιέγραψε πρώτος την ασθένεια το 1861

World › World › Europe › European Union › Greece Γενετική συμβουλευτική Πώς ανακοινώνονται τα αποτελέσματα; Η στιγμή της διάγνωσης είναι μια πολύ συναισθηματική στιγμή που αλλάζει τις ζωές των ασθενών και των οικογενειών τους. Είτε γενετικές είτε όχι, οι διαγνωστικές εξετάσεις παρέχονται από πολλά ιδρύματα, ενώ τα αποτελέσματά τους μπορεί να ανακοινώνονται από διάφορους επαγγελματίες με διαφορετικές εμπειρίες και διαφορετικό υπόβαθρο ο καθένας. Υπάρχουν διάφορες απόψεις σχετικά με τα είδη των διαγνώσεων στα οποία θα πρέπει να αποσκοπούν οι εξετάσεις, σχετικά με το ποιες είναι οι καλύτερες πρακτικές για την ανακοίνωση της διάγνωσης, τις σωστές πληροφορίες που θα πρέπει να παρέχονται στον ασθενή και την οικογένειά του ή σχετικά με τον επαγγελματία που θα πρέπει να φέρει την ευθύνη του να παρέχει τις πληροφορίες αυτές. Οι συνθήκες υπό τις οποίες πραγματοποιείται η ανακοίνωση μπορεί να έχουν σημαντική επίδραση στο να αποδεχτεί ο ασθενής πως πάσχει από τη νόσο και στις επακόλουθες αποφάσεις που θα λάβει, οι οποίες επηρεάζουν τη φροντίδα του εν λόγω ασθενή. Δεν υπάρχουν κοινές πρακτικές στην Ευρώπη για το πώς θα πρέπει να δίνονται στον ασθενή οι πληροφορίες. Σε πολλές χώρες, η γενετική συμβουλευτική δεν αναγνωρίζεται καν ως επάγγελμα

Ένας σύμβουλος γενετικής δεν πρέπει να ξεχνά ποτέ: Η ενημέρωση των γονέων για τη φύση, την κλινική εικόνα και τα συμπτώματα της νόσου που πιθανόν πρόκειται να έχει το παιδί τους. Η κατανόηση των κινδύνων επανεμφάνισης συγκεκριμένου νοσήματος σε επόμενες κυήσεις  έγκαιρος προγεννητικός έλεγχος σε επόμενη εγκυμοσύνη. Πληροφόρηση των γονέων για τις προσφερόμενες εναλλακτικές δυνατές επιλογές πρόληψης και αντιμετώπισης. Μέσα από αυτή την επικοινωνία (η οποία θα πρέπει να επαναλαμβάνεται κατά διαστήματα) η ενδιαφερόμενη οικογένεια υποστηρίζεται ψυχολογικά και διευκολύνεται στην επιλογή της οποιασδήποτε απόφασης.

Κοινωνική ευαισθητοποίηση!

Βιβλιογραφία InterGenetics διαγνωστικό κέντρο γενετικής. Ενημερωτικό φυλλάδιο νοσοκομείου παίδων Αγία Σοφία. Βικιπαίδεια λήμμα μυϊκή δυστροφία Duchenne. «Μοριακά χαρακτηριστικά και πρόληψη νευρομυϊκών παθήσεων : η περίπτωση της μυϊκής δυστροφίας Duchenne / Βecker» Τμήμα ιατρικών εργαστηρίων.

ΤέΛος