ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗΣ: ΠΕΤΡΕΛΗΣ ΠΕΤΡΟΣ, ΠΛΟΥΜΠΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗ: ΤΟ ΕΝΖΥΜΟ ΤΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΑΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗΣ: ΠΕΤΡΕΛΗΣ ΠΕΤΡΟΣ, ΠΛΟΥΜΠΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ

ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗ ΚΑΙ ΤΑ ΤΕΛΟΜΕΡΗ Τελομερή καλούνται τα άκρα των χρωμοσωμάτων στα θηλαστικά. Λειτουργίες: Προστατεύουν τα άκρα των γραμμικών χρωμοσωμάτων. Επιτρέπουν τον πλήρη διπλασιασμό αυτών. Συμβάλλουν στη διατήρηση της γενετικής σταθερότητας του κυττάρου. Η τελομεράση ανακαλύφθηκε από τους Κάρολ Γκρέιντερ και Ελίζαμπεθ Μπλάκμπερν το 1985. Πρόκειται για ένα ένζυμο ριβονουκλεοπρωτεϊνικής προέλευσης, το οποίο σταθεροποιεί το μήκος των τελομερών προσθέτοντας επαναλαμβανόμενες εξαμερείς νουκλεοτιδικές αλληλουχίες (TTA GGG σε όλα τα σπονδυλωτά) στο άκρο των χρωμοσωμάτων. Εκφράζεται στα εμβρυϊκά κύτταρα και στα γεννητικά κύτταρα των ώριμων αρσενικών, ενώ δεν εντοπίζεται στα φυσιολογικά σωματικά κύτταρα, εκτός από τα πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα ιστών που ανανεώνονται, όπως τα λεμφοκύτταρα κ.ά. Είναι αντίστροφη μεταγραφάση που φέρει το δικό της μόριο RNA, το οποίο χρησιμοποιείται ως πρότυπο όταν επιμηκύνει τελομερή, τα οποία έχουν μειωθεί μετά από κάθε κύκλο αναπαραγωγής. Η τελομεράση, λοιπόν, συμβάλλει προς την κατεύθυνση ελέγχου του μήκους των τελομερών.

Φωτογραφία 1. Η τελομεράση επιμηκύνει τα τελομερή (κόκκινο), προστατευτικές δομές στα άκρα των χρωμοσωμάτων.

Φωτογραφία 2: Ζεύγος ομόλογων χρωμοσωμάτων και τελομερή αυτών (φωτισμένα άκρα).

Τη δομική RNA υπομονάδα (Telomerase RNA Component ή TERC) Ο δόκτωρ Σκοτ Κοέν με τους συνεργάτες του στην Ιατρική Έρευνα του Ινστιτούτου παιδιών στην Αυστραλία περιέγραψε, το 2007, τη σύνθεση των πρωτεϊνών της ανθρώπινης τελομεράσης. Αυτή λοιπόν αποτελείται από: Τη δομική RNA υπομονάδα (Telomerase RNA Component ή TERC) Την καταλυτική υπομονάδα (Telomerase Reverse Transcrpriptase ή TERT) Ένα γονίδιο, που φέρει την ονομασία dyskerin. Η TERC λειτουργεί ως μήτρα για την προσθήκη των νουκλεοτιδίων στα τελομερή ενώ η υπομονάδα TERT παρουσιάζει δράση ανάστροφης μεταγραφάσης και υφίσταται μετα-μεταγραφική μετατροπή με αποτέλεσμα να προκύπτουν τρεις κύριες ισομορφές: η ισομορφή Αdel, η Bdel και η πλήρης ισομορφή (Α+Β). Με τη χρήση της TERC, η ΤΕRΤ μπορεί να προσθέσει μία επαναληπτική ακολουθία έξι νουκλεοτιδίων, 5'-TTAGGG (σε όλα τα σπονδυλωτά, η ακολουθία διαφέρει σε άλλους οργανισμούς) στο σκέλος 3’ των χρωμοσωμάτων. Αυτές οι επαναλήψεις TTAGGG (με τους διάφορους συζευκτικούς πρωτεϊνικούς συνεργάτες) ονομάζονται τελομερή. Η πρότυπη περιοχή της TERC είναι 3'-CAAUCCCAAUC-5 '.

Με αυτόν τον τρόπο, η τελομεράση μπορεί να δεσμεύει τα πρώτα νουκλεοτίδια του προτύπου για την τελευταία τελομερική ακολουθία στο χρωμόσωμα, να προσθέτει μία νέα επαναληπτική αλληλουχία τελομερών (5'-GGTTAG-3 '), να την αποδεσμεύει, να επαναπροσδιορίζει το νέο 3' άκρο των τελομερών με το πρότυπο, και να επαναλαμβάνει τη διαδικασία. Σχήμα 1. Ο μηχανισμός της επέκτασης των τελομερών από την τελομεράση.

Σχήμα 2. Σχηματική απεικόνιση των δομικών συστατικών της τελομεράσης του ανθρώπου.

Σχήμα 3. Ένα εννοιολογικό διάγραμμα που δείχνει τη συνιστώσα πρωτεΐνη της τελομεράσης (TERT) σε γκρι και το συστατικό RNA (TERC) με κίτρινο χρώμα.

ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗ ΚΑΙ ΓΗΡΑΝΣΗ Κατά την "Τελομεριδιακή θεωρία της γήρανσης", η ένδεια των τελομερών συνδέεται με τα φαινόμενα κυτταρικού μαρασμού που παρατηρούνται κατά τη φυσιολογική γήρανση των οργανισμών. Όταν εξαντληθούν οι τελομεράσες δηλαδή, τότε γερνάμε. Η έλλειψη μηχανισμού διατήρησης του μήκους των τελομερών, δεδομένης της ανενεργότητας της τελομεράσης στην πλειοψηφία των γηρασμένων σωματικών κυττάρων, οδηγεί σε μία προοδευτική μείωση του, κάθε φορά που διαιρείται το κύτταρο, με αποτέλεσμα να μην μπορεί το κύτταρο να ξαναδιαιρεθεί και με επόμενο βήμα το θάνατο, όταν το μήκος φτάσει κάποιο κατώτατο όριο. Μία ποικιλία συνδρόμων πρόωρης γήρανσης σχετίζεται με τελομερή μειωμένου μήκους. Μεταξύ αυτών: το σύνδρομο Werner η αταξία telangiectasia το σύνδρομο Bloom η αναιμία Fanconi το σύνδρομο θραύσης Nijmegen.

Τα γονίδια που έχουν μεταλλαχθεί σε όλες αυτές τις ασθένειες έχουν ρόλους στην επισκευή της βλάβης του DNA, και ο ακριβής ρόλος τους στη διατήρηση του μήκους των τελομερών είναι ενεργό πεδίο επιστημονικής έρευνας. Αρκετές μελέτες παρατήρησης επιχείρησαν να αποκτήσουν εικόνα για το ζήτημα του κατά πόσον σχετίζεται η γηραντική μείωση του μήκους των τελομερών σε ανθρώπινα περιφερικά λευκά αιμοσφαίρια με την υγεία και τις καταστάσεις νόσου. Μία μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «Και αυτή η ίδια, η κοινωνικοοικονομική θέση φαίνεται να έχει αντίκτυπο στη δυναμική των τελομερών των λευκών αιμοσφαιρίων.». Μία άλλη μελέτη σε μητέρες με παιδιά πάσχοντα από χρόνιες ασθένειες κατέληξε στο συμπέρασμα ότι «Το ψυχολογικό στρες συνδέεται με δείκτες ταχείας κυτταρικής γήρανσης που επιδρούν στο μήκος των τελομερών.». Και οι δύο αυτές μελέτες δείχνουν εμφανή επίδραση της ψυχολογικής κατάστασης στο μήκος των τελομερών.

Σχήμα 4. Τελομεράση και γεννητικό κύτταρο ενηλικιωμένο κύτταρο γηρασμένο κύτταρο κυτταρική αθανασία και καρκίνος.

ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ Η τελομεράση είναι παρούσα στο 90% των ανθρώπινων καρκίνων. Αυτό καθιστά την τελομεράση ένα ελκυστικό υποψήφιο για άκρως επιλεκτικά φάρμακα κατά του καρκίνου. Τα αποδεικτικά στοιχεία ότι η ενεργοποίηση της τελομεράσης είναι απαραίτητη για να ευδοκιμήσουν οι περισσότεροι καρκίνοι είναι ισχυρα. Πράγματι, ορισμένοι επιστήμονες πιστεύουν ότι η ενεργοποίηση της τελομεράσης είναι η κύρια οδός με την οποία τα καρκινικά κύτταρα γίνονται αθάνατα, δηλαδή, είναι σε θέση να αναπαράγονται χωρίς όρια. Τα περισσότερα φυσιολογικά ανθρώπινα κύτταρα μπορούν να υποβληθούν μόνο σε 30-50 διπλασιασμούς πριν τα τελομερή τους να μειωθούν σημαντικά σε μήκος και να σταματήσουν τον διπλασιασμό. Τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να υποβληθούν σε περίπου 80 διπλασιασμούς ώσπου ένας όγκος να είναι αρκετά μεγάλος ώστε να ανιχνευθεί. Έτσι, λένε οι ερευνητές, η ενεργοποίηση της τελομεράσης είναι απαραίτητη για τις περισσότερες μορφές καρκίνου για να αναπτυχθούν. Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι αν η τελομεράση είναι απαραίτητη για τόσους πολλούς καρκίνους να ευδοκιμήσουν, ίσως φάρμακα εναντίον της τελομεράσης θα μπορούσαν να αναπτυχθούν ως αντικαρκινικοί παράγοντες.

Μερικοί έχουν προτείνει ότι ένα τέτοιο φάρμακο θα έχει ελάχιστες παρενέργειες, δεδομένου ότι τόσο λίγα φυσιολογικά κύτταρα έχουν ενεργό τελομεράση. Άλλοι επισημαίνουν το γεγονός ότι ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πιθανές. Μερικά φυσιολογικά κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των βλαστικών κυττάρων, έχουν κανονικά δραστηριότητα τελομεράσης και ενδέχεται να επηρεαστούν δυσμενώς από θεραπεία κατά της τελομεράσης. Αυτές οι πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν: Τοξικότητα Αίματος: Μερικοί πληθυσμοί βλαστικών κυττάρων, τα οποία είναι οι «γονείς» των ώριμων κυττάρων του αίματος, κάνουν χρήση τελομεράσης. Επομένως, φάρμακα κατά της τελομεράσης θα μπορούσαν να καταστείλλουν την παραγωγή ζωτικών κυττάρων του αίματος. Τοξικότητα Ανοσοποιητικού: Ορισμένα κύτταρα που δρουν εναντίον λοιμώξεων χρησιμοποιούν την τελομεράση κανονικά. Επομένως, φάρμακα κατά της τελομεράσης, θεωρητικά θα μπορούσαν να αποδυναμώσουν την ικανότητά μας να καταπολεμούμε τις λοιμώξεις. Τοξικότητα του δέρματος: Αν και τα περισσότερα από τα κύτταρα του δέρματος μας έχουν μικρή δραστηριότητα τελομεράσης,αυτά που επιδιορθώνουν πληγές έχουν κάποια. Έτσι φάρμακα κατά της τελομεράσης μπορεί να προκαλέσουν καθυστερημένη επούλωση τραυμάτων.

Επιπλέον μερική συνήθης δραστηριότητα τελομεράσης παρατηρείται στα κύτταρα των ωοθηκών και των όρχεων. Έτσι,η καταπολέμηση της τελομεράσης θα μπορούσε δυνητικά να επηρεάσει τη γονιμότητα. Ένα τελευταίο μειονέκτημα για τη χρήση των φαρμάκων κατά της τελομεράσης στη θεραπεία του καρκίνου είναι το χρονικό διάστημα που απαιτείται για τέτοια φάρμακα να έχουν κάποια αποτελέσματα. Ακόμη και αν τα φάρμακα κατά της τελομεράσης αναπτύσσονταν στο εγγύς μέλλον, θα έπρεπε να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με αντικαρκινικά φάρμακα που δρουν ταχύτερα.

ΤΕΛΟΜΕΡΑΣΗ ΚΑΙ ΛΟΙΠΕΣ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Το σύνδρομο Cri du chat (CDCs) είναι μία σύνθετη διαταραχή που περιλαμβάνει την απώλεια του περιφερειακού τμήματος του μικρού βραχίονα του χρωμοσώματος 5. Η ΤΕRΤ βρίσκεται στη διαγραφόμενη περιοχή, και η απώλεια ενός αντιγράφου της ΤΕRΤ έχει προταθεί ως αιτία ή συμβάλλοντας παράγοντας αυτής της ασθένειας. Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) αποτελούν μία ετερογενή ομάδα κλωνικών διαταραχών του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου. Το μήκος των τελομερών συνδέθηκε τόσο με την ύπαρξη κυτταροπενιών όσο και με την μετατροπή προς Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία (ΟΜΛ) με αποτέλεσμα να θεωρηθεί ως ένας πιθανός συμπληρωματικός προγνωστικός δείκτης για τους ασθενείς με MΔΣ. Η συγγενής δυσκεράτωση (DC), μία ασθένεια συσχετιζόμενη με προοδευτική βλάβη του μυελού των οστών και αντίκτυπο σε άλλους υψηλής παραγωγικότητας ιστούς, μπορεί να προκληθεί από μία μετάλλαξη στην υπομονάδα της RNA τελομεράσης, TERC. Η μετάλλαξη της TERC αντιπροσωπεύει μόλις το 5% του συνόλου των περιπτώσεων, και, όταν συμβαίνει η DC από αυτή τη μετάλλαξη, κληρονομείται ως αυτοσωματική επικρατής διαταραχή. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο DKC1 αντιπροσωπεύουν περίπου το 35% του συνόλου των περιπτώσεων της DC.

Οι ασθενείς με DC έχουν σοβαρή ανεπάρκεια του μυελού των οστών η οποία εκδηλώνεται ως ανώμαλη χρώση του δέρματος, λευκή πάχυνση του βλεννογόνου του στόματος, δυστροφία των ονύχων, καθώς και μία ποικιλία άλλων συμπτωμάτων. Τα άτομα με TERC ή DKC1 μεταλλάξεις έχουν μικρότερα τελομερή και ελαττωματική δραστηριότητα τελομεράσης in vitro, σε σχέση με άλλα άτομα της ίδιας ηλικίας. Έχει παρατηρηθεί οικογένεια στην οποία η αυτοσωματική δεσπόζουσα DC συνδέθηκε με ετερόζυγη μετάλλαξη στο ΤΕRΤ. Αυτοί οι ασθενείς παρουσίασαν επίσης αύξηση του ποσοστού των κοντύτερων τελομερών, και γενετική πρόβλεψη (δηλαδή, ο φαινότυπος της DC επιδεινώθηκε σε κάθε γενιά). Η απλαστική αναιμία (ΑΑ) είναι μία χαρακτηριστική επίκτητη νόσος, ωστόσο, υπάρχουν σπάνιες ιδιοσυστατικές μορφές της νόσου που εντοπίζονται σε ασθενείς με ένα σημαντικό οικογενειακό ιστορικό διαφόρων ασθενειών του αίματος. Η νόσος έχει συνδεθεί με μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τις TERC και ΤΕRΤ. Αυτή η ιδιοσυστατική μορφή της βλάβης του μυελού των οστών χαρακτηρίζεται από χαμηλό αριθμό κυττάρων του περιφερικού αίματος, του υποκυττάριου μυελού των οστών, δεν ανταποκρίνεται σε ανοσοκατασταλτική θεραπεία και συμπεριλαμβάνει τυπικές φυσικές ανωμαλίες. Η ιδιοσυστατική μορφή έχει σχέση με ασθενείς με DC, ωστόσο, έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις κατά τις οποίες απουσιάζουν τα συμπτώματα της DC. Η πιο κοινή αιτία θανάτου που έχει καταγραφει είναι η ανεπάρκεια του μυελού των οστών.

Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (IPF) είναι μία ειδική μορφή πνευμονικής ίνωσης με άγνωστη αιτιολογία. Περιλαμβάνει κακώσεις των ινών και ουλές του πνεύμονα. Η συσσώρευση περίσσειας ουλών στους ιστούς των πνευμόνων έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση του όγκου αυτών. Τα συμπτώματα που χαρακτηρίζουν την ασθένεια είναι ο χρόνιος βήχας και η δύσπνοια. Ορισμένα γνωστά είδη της IPF προκαλούνται από μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τις TERC και ΤΕRΤ.

Σχήμα 5. Τελομερή προ και μετά της δράσης της τελομεράσης.