Τέρση Μαρία Νεφρολόγος ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΑΠΟ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ Τέρση Μαρία Νεφρολόγος

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ; Είναι το κλινικό και εργαστηριακό σύνδρομο, που χαρακτηρίζεται από βλάβη του μυϊκού κυττάρου, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο και απελευθέρωση στον εξωκυττάριο χώρο ενδοκυττάριων συστατικών (μυοσφαιρίνης, Κ+, Ρ---, πυρηνικών οξέων, μυϊκών ενζύμων)

Προδιαθεσικοί παράγοντες για ραβδομυόλυση Το φύλο (θήλυ) Μάζα σώματος (μικρή) Μεγάλη ηλικία Συνοδά νοσήματα (σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια)

ΑΙΤΙΑ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗΣ Αίτια τραυματικά Από άμεση μυϊκή βλάβη (σύνδρομο καταχώσεως, ατυχήματα, ηλεκτροπληξία) Αίτια μη τραυματικά Με αυξημένη κατανάλωση ενέργειας Με μειωμένη παραγωγή ενέργειας Μικτές περιπτώσεις

Μη τραυματικά

Αυξημένη κατανάλωση ενέργειας Μετά από έντονη άσκηση Μετά από σπασμούς Σε υπερθερμία Σε θυρεοτοξική κρίση

Μειωμένη παραγωγή ενέργειας Κληρονομική ανεπάρκεια ενζύμων Ισχαιμία Διαβητική κετοξέωση Υποκαλιαιμία Υποφωσφαταιμία Υποθυρεοειδισμός

Μικτές περιπτώσεις Φλεγμονώδης μυοπάθειες Λοιμώδης μυοπάθειες Φάρμακα Τοξίνες Σηπτικό σύνδρομο

Κυτταρικοί μηχανισμοί ραβδομυόλυσης σε μη τραυματικά αίτια

Κάθε αιτία που μειώνει τα επίπεδα του ATP μπορεί να προκαλέσει ραβδομυόλυση

Η μείωση του ΑΤΡ προκαλεί μεγάλη ενδοκυττάρια συσσώρευση Ca++ (Κ+-Na+ ΑΤΡάση) Παράλληλη συσσώρευση Na+, Cl- και Η2Ο μέσα στα μυϊκά κύτταρα → κυτταρικό οίδημα

Λύση κυττάρου Ca++ ισχαιμία Ενεργοποίηση πρωτεάσης και φωσφολιπάσης Α2 Ενεργοποίηση νουκλεάσης Παραγωγή ελεύθερων ριζών Υπεροξείδωση λιπιδίων Καταστροφή μεμβράνης Άθροιση ΠΜΠ Μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ ή αυξημένη κατανάλωση ΑΤΡ Λύση κυττάρου Μεγαλύτερη είσοδος Ca++

Με αυξημένη κατανάλωση ενέργειας Μη τραυματικά Με αυξημένη κατανάλωση ενέργειας

Άσκηση ή μυϊκή κόπωση Stress τάσεως από τις συνεχείς μυϊκές συσπάσεις Αυξημένη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης στη μυοσφαιρίνη Μειωμένα αποθέματα γλυκογόνου Μεγάλη παραγωγή θερμότητας οπότε: Εξάντληση ΑΤΡ Συσσώρευση Ca++ (ενδοκυττάρια)

Μειωμένη παραγωγή ενέργειας Μη τραυματικά Μειωμένη παραγωγή ενέργειας

Μυοσφαιρινουρία από έλκη κατάκλισης Απόφραξη αρτηριδίων λόγω πίεσης του μέλους → ισχαιμία → μείωση του ΑΤΡ - Πλήρης ακινητοποίηση για >12 ώρες - Οι ηλικιωμένοι υψηλού κινδύνου, λόγω μείωσης ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας

Υποκαλιαιμία Το κάλιο ρυθμίζει την ροή αίματος στους μυς προκαλώντας αγγειοδιαστολή Σε υποκαλιαιμία : + άσκηση ή Ισχαιμική νέκρωση + αφυδάτωση

Υποφωσφαταιμία Ο φώσφορος συμμετέχει στη σύνθεση μορίων με δεσμούς υψηλής ενέργειας όπως είναι το ATP Σε υποφωσφαταιμία έχουμε: Μείωση της σύνθεσης ΑΤΡ Αναστολή της λειτουργίας των κυτταρικών αντλιών Λύση του μυϊκού κυττάρου

Κληρονομικές μυοπάθειες Ανεπάρκεια ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας (παλμιτικής τρανσφεράσης της καρνιτίνης, μυϊκής φωσφορυλάσης ν. McArdle) → ανεπάρκεια ΑΤΡ→ καταστροφή μυών Μυϊκοί πόνοι, ακαμψία μετά άσκηση Καλυμμένα επεισόδια (χρήση ελεύθερων λιπαρών οξέων) Η ν. McArdle→ είναι αυτοσωμική (υπολειπόμενος χαρακτήρας)→ μειωμένη διάσπαση γλυκογόνου→ αδυναμία αύξησης γαλακτικού οξέος→ διάγνωση βιοψία μυός

Μη τραυματικά Μικτές μεταβολές

Αιθυλική αλκοόλη Άμεση μυοτοξικότητα Υποκαλιαιμία και υποφωσφαταιμία Αγγειόσπασμος → ισχαιμία Ακούσιος μυϊκός σπασμός, υπερθερμία Τραυματικά αίτια (σπασμοί, delirium tremes, κώμα) (κακή θρέψη και νηστεία προκαλούν αύξηση του αλκοόλης στο αίμα)

Κοκαΐνη Μυοτοξική βλάβη Ισχυρή συμπαθητικομιμητική δράση → αγγειοσύσπαση → ισχαιμική βλάβη Κακοήθης υπερθερμία από την κοκαΐνη Τραυματικά αίτια (διέγερση, σπασμοί, κώμα) Προδιάθεση για ΔΕΠ (αύξηση ιστικής θρομβοπλαστίνης και άλλων ενεργοποιητών του καταρράκτη της πήξης)

Στατίνες Άμεση τοξικότητα (μυϊκή νέκρωση) Σύγχρονη χορήγηση με φάρμακα που μεταβολίζονται στο CYP450 (κυκλοσπορίνη, αζόλες, μακρολίδια, αναστολείς διαύλων Ca++) Μεγαλύτερη τοξικότητα η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη παρά με φαινοφιμπράτη σε ασθενείς με ΧΝΑ Άμεση τοξικότητα (μυϊκή νέκρωση) Διαταραχή στη σύνθεση της κυτταρικής μεμβράνης (σύνθεση χοληστερόλης) Μείωση σύνθεσης του συνενζύμου Q10 (συμμετέχει στην παραγωγή ενέργειας)

Λοιμώδεις μυοπάθειες Προκαλούνται από βακτηρίδια και ιούς: Legionella, francisella tulerensis, streptococcus pneumoniae, salmonella Influenza A, B, HIV, Epstein Barr, ερπητοϊοί, coxsackie Άμεση τοξική δράση βακτηριδίων (ή ιών) και των παραγόμενων τοξινών τους Αιμοδυναμικές μεταβολές στη σήψη → μυϊκή ισχαιμία

Τραυματικά

Σύνδρομο καταχώσεως (Crush syndrome) Κλινικό σύνδρομο μετά συμπίεση μυών σε φυσικές καταστροφές και ατυχήματα Ισχαιμική φάση Φάση επαναιμάτωσης Σύνδρομο διαμερισματοποίησης

Ισχαιμική φάση Εξωτερική πίεση από τον εγκλωβισμό Κακή αιμάτωση Εξάντληση ΑΤΡ

Φάση επαναιμάτωσης Μετά τον απεγκλωβισμό: Είσοδος Ca++ στα κύτταρα Ελεύθερη διάχυση Ο2 (παραγωγή πρωτεασών και ελεύθερων ριζών Ο2) Συσσώρευση ουδετεροφίλων Κατάτμηση οργανυλίων και αύξηση ενδοκυττάριας ωσμωτικότητας Κυτταρικό οίδημα

Σύνδρομο διαμερισματοποίησης Οι γραμμωτοί μυς βρίσκονται μέσα σε σκληρά διαμερίσματα (περιτονίες), οπότε συμπιέζονται από: Το οίδημα στην περιοχή (μέχρι και 10 L) Αύξηση της ενδοδιαμερισματικής πίεσης (επιπρόσθετες μυϊκές και νευρικές βλάβες) Συμπτώματα και σημεία: τάση, διόγκωση μέλους, πόνος, παραισθησία, παράλυση, απώλεια περιφερικών σφύξεων Διενέργεια φασκιοτομής έγκαιρα (6-8 h) όταν ενδοδιαμερισματική πίεση 30-50 mmHg

Περί μυοσφαιρίνης

Μυοσφαιρίνη Αναπνευστική πρωτεΐνη Μεταφορά Ο2 στους μυς 153 αμινοξέα Περιέχει σίδηρο κι ένα μόριο αίμης ΜΒ: 17800 Daltons Συνδέεται στο πλάσμα ελαφρά με μία α2-σφαιρίνη Συγκέντρωση > 5 mg/gr ξηρού βάρους μυός

Η μυοσφαιρίνη στο πλάσμα: Μέγιστη συνδετική ικανότητα: 20 mg/dl Νεφρική ουδός: 21 mg/dl Χρόνος ημίσειας ζωής: 1-3h Εξαφάνιση σε: 6h Κάθαρση: Ταχεία δια των νεφρών και μεταβολισμός στο ήπαρ σε χολερυθρίνη

Η μυοσφαιρίνη στα ούρα: Αντιληπτή οπτικά στα ούρα όταν >100 mg/dl σκοτεινόχρωμα σαν κονιάκ (ενώ ο ορός είναι ξανθοχρωματικός)

Τα επίπεδα της μυοσφαιρίνης στα ούρα εξαρτώνται από: Την ποσότητα που απελευθερώνεται Τη συγκέντρωση στο πλάσμα Το βαθμό σύνδεσης με τα λευκώματα Το ρυθμό σπειραματικής διήθησης Τη ροή των ούρων

Η μυοσφαιρινουρία είναι βασικό συστατικό στην ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης από ραβδομυόλυση (αλλά όχι το μόνο)

Μυοσφαιρινουρία δε νοείται χωρίς ραβδομυόλυση Ωστόσο ραβδομυόλυση μπορεί να υπάρχει χωρίς ανίχνευση μυοσφαιρίνης στον ορό και τα ούρα

για να είναι νεφροτοξική Μόνη της η μυοσφαιρίνη δεν αρκεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη και είναι απαραίτητη: Η υπογκαιμία Η νεφρική αγγειοσύσπαση και Το όξινο pH των ούρων για να είναι νεφροτοξική

ΟΝΑ από ραβδομυόλυση

Η ραβδομυόλυση δεν οδηγεί πάντοτε σε οξεία νεφρική βλάβη (ΟΝΑ)

Παθογένεια της ΟΝΑ από ραβδομυόλυση Νεφρική αγγειοσύσπαση Σωληναριακή απόφραξη από κυλίνδρους μυοσφαιρίνης και κρυστάλλους ουρικών αλάτων Κυτταροτοξική δράση της μυοσφαιρίνης Μείωση κυτταροπροστατευτικής δράσης της αιμοξυγενάσης

Νεφρική αγγειοσύσπαση Μείωση ενδαγγειακού όγκου - ενεργοποίηση ΣΝΣ και συστήματος ΡΑΑ Έκκριση αγγειοδραστικών ουσιών (μείωση της σύνθεσης ΝΟ, αύξηση ενδοθηλίνης) Έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών

Σχηματισμός κυλίνδρων Όξινο pH ούρων Μείωσης του GFR και της ροής των ούρων (αφυδάτωση και νεφρική αγγειοσύσπαση) Μεγάλος ρυθμός παραγωγής και αποβολής ουρικού οξέος Πολυμερή μυοσφαιρίνης με Tamm Horsfall πρωτεΐνη, κυτταρικά υπολείμματα, κρυστάλλους ουρικών αλάτων

Κυτταροτοξικότητα μυοσφαιρίνης Επιδείνωση της ισχαιμίας (ενεργοποιεί έντονα παράγοντες υποξίας, HIFs) Rosenberger et al 2007 Άμεση νεφροτοξική δράση τόσο της αίμης όσο και του ελεύθερου Fe (υπεροξείδωση των λιπιδίων, υδροξυλίωση ριζών)

Αιμοξυγενάση-1 (HO-1) Μικροσωμιακό, κυτταροπροστατευτικό ένζυμο (τρία ισοένζυμα) που μετατρέπει το 1% της αίμης του αίματος σε: Χολοπρασίνη και χολερυθρίνη (αντιοξειδωτικές ουσίες) CO (αέριο με αγγειοδιασταλτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες) Σίδηρο

Ανεπάρκεια HO-1 Ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και βλάβη Ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και βλάβη Αύξηση της ευαισθησίας στο οξειδωτικό stress Αύξηση των επιπέδων των κυτοκινών στο αίμα

Προδιαθεσικοί παράγοντες για ΟΝΑ Ο βαθμός αύξησης του Κ+, του Ρ--- αλλά και της CPK Ο βαθμός της υπολευκωματιναιμίας Η ύπαρξη αφυδάτωσης (υπογκαιμίας)

Αιμοδυναμική αστάθεια λόγω υπογκαιμίας Υπογκαιμία Μετακίνηση μεγάλης ποσότητας ύδατος ενδοκυττάρια και στο διάμεσο χώρο, λόγω: Ανεπάρκειας κυτταρικών αντλιών Αύξησης ωσμωτικότητας των μυϊκών κυττάρων Υπολευκωματιναιμίας Με αποτέλεσμα: Αιμοδυναμική αστάθεια λόγω υπογκαιμίας shock (υπερνατριαιμία και υπερωσμωτικότητα)

Κανόνες πρόγνωσης ΟΝΑ Najafi et al, 2008 1ος Κανόνας Αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη ΟΝΑ όταν: Κρεατινίνη ορού ≥ 2mg/dl την 1η ημέρα LDH ορού ≥ 2000IU/L Ουρικό οξύ ≥ 6mg/dl (ευαισθησία 100%, ειδικότητα 96,1%) 2ος Κανόνας Κρεατινίνη ορού την 3η ημέρα = [(0,45xCPK)+(2,5xLDH)+(2700xK+)+(2000xUrc)]-(14000) / 10000 (ευαισθησία 96,6%, ειδικότητα 95,7%)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 5-7 % των ΟΝΑ είναι από ραβδομυόλυση 16,5 % των περιπτώσεων ραβδομυόλυσης οδηγούν σε ΟΝΑ 10-20 % των ΟΝΑ από ραβδομυόλυση οφείλονται σε φυσικές καταστροφές

Συνήθως ολιγουρική ΟΝΑ (ολιγουρία 7-10 ημέρες) Κλινική εικόνα Μυαλγίες - κράμπες Οιδηματώδεις μυς υπό τάση και αποχρωματισμός του υπερκείμενου δέρματος Αδυναμία βάδισης Συχνά ναυτία και ρίγος ή πυρετός Συνήθως ολιγουρική ΟΝΑ (ολιγουρία 7-10 ημέρες)

Εργαστηριακά ευρήματα Αύξηση κρεατινίνης (ουρία/κρεατινίνη=6/1) Αύξηση μυϊκών ενζύμων (CPK, LDH, SGOT, αλδολάσης) Υπασβεστιαιμία (αρχική φάση) Υπερασβεστιαιμία (όψιμη φάση) Υπερνατριαιμία (υπερωσμωτικότητα) Πενταπλασιασμός της CPK υποδηλώνει ραβδομυόλυση - λόγω εναπόθεσης αλάτων ασβεστίου στους νεκρωμένους μυς - ανεπάρκειας βιταμίνης D3

Εργαστηριακή ευρήματα Υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία, υπερουριχαιμία Υπολευκωματιναιμία Μεταβολική οξέωση με υψηλό ΧΑ Υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία, υπερουριχαιμία λόγω : - κυτταρικής λύσης και - πιθανής ΟΝΑ Υπολευκωματιναιμία λόγω: - διαρροή λευκωματίνης στο διάμεσο χώρο - υπερκαταβολισμός - λευκωματουρία (67-90%) Μεταβολική οξέωση με υψηλό χάσμα ανιόντων (παραγωγή οργανικών οξέων)

ΓΕΝΙΚΗ ΟΥΡΩΝ Θετικό για αιμοσφαιρίνη δείγμα ούρων (με ταινία ανίχνευσης, benzidine dipstick) Όταν η μικροσκοπική εξέταση ούρων είναι αρνητική για ερυθρά αιμοσφαίρια Καφεοειδείς κύλινδροι στην εξέταση των ούρων (από χρωστική της αίμης)

Βιοψία νεφρού Στο κοινό μικροσκόπιο: Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: - Εκτεταμένη βλάβη των επιθηλιακών σωληναριακών κυττάρων με κοκκώδεις καφεκόκκινους κυλίνδρους Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: - Μαύροι κοκκώδεις κύλινδροι Με ανοσοϊστοχημεία (επιβεβαίωση)

Κύλινδροι μυοσφαιρίνης (ηλεκτρονικό μικροσκόπιο) Κύλινδρος μυοσφαιρίνης (αιματοξυλίνη-εοσίνη) Κύλινδροι μυοσφαιρίνης (ανοσοπεροξειδάση) (A) Myoglobin casts (arrows) with a reddish-brown granular appearance, associated with tubular epithelial cell injury (hematoxylin and eosin stain). (B) Myoglobin casts stain brown with immunoperoxidase and antimyoglobin antibody. (C) A myoglobin cast within a tubule with characteristic dark globular appearance and slightly lighter periphery (transmission electron microscopy).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ Κλινική εικόνα (μυϊκός πόνος-μυϊκή αδυναμία) Καφεοειδή ούρα (σαν σκοτωμένο αίμα) Αύξηση CPK

Η μη μείωση των τιμών σημαίνει ενεργό μυϊκή βλάβη Τα επίπεδα της CPK Αυξάνονται μέσα σε 12 ώρες Φτάνουν στο μέγιστο σε 24-36 ώρες Μειώνονται κατά 36-40% /24ωρο Υποχωρούν σε 3-5 24ωρα Η μη μείωση των τιμών σημαίνει ενεργό μυϊκή βλάβη

ΔΔ καφεοειδών ούρων Φάρμακα (ριφαμπικίνη, βιταμίνη Β12, φαινυντοϊνη, φαινολοφθαλεϊνης) Κατανάλωση παντζαριών Παρουσία πορφυρινών ή χολερυθρίνης Αιματουρία νεφρικής και μετανεφρικής αιτιολογίας

Πρόληψη της ΟΝΑ Διόρθωση υπογκαιμίας (έγκαιρη χορήγηση υγρών, ακόμα και πριν τον απεγκλωβισμό σε σύνδρομο καταχώσεως) Σε ύπαρξη διούρησης, αλκαλοποίηση των ούρων (pH>6,5) και αύξηση της ροής τους Απομάκρυνση των τοξικών ουσιών και αντιμετώπιση των εκλυτικών παραγόντων

Στόχοι θεραπείας Αιμοδυναμική σταθερότητα (ευογκαιμία) Διόρθωση των ηλεκτρολυτικών διαταραχών (υπερκαλιαιμία) Αποκατάσταση των οξεοβασικών διαταραχών (μεταβολική οξέωση) Επίτευξη ικανοποιητικής διούρησης

Θεραπεία Χορήγηση υγρών μέχρι την επίτευξη ευογκαιμίας: Ισότονα NaCI Κολλοειδή Πλάσμα Λευκωματίνη Σε ύπαρξη διούρησης: Αλκαλοποίηση των ούρων Χορήγηση μαννιτόλης ή φουροσεμίδης Αλκαλοποίηση των ούρων με ενδοφλέβια χορήγηση διττανθρακικών (και ακεταζολαμίδης) - Χορήγηση μαννιτόλης (για επίτευξη διούρησης 200ml/h) ή φουροσεμίδης

Θεραπεία Διόρθωση υπερκαλιαιμίας Χορήγηση ασβεστίου μόνο σε συμπτωματική υπασβεστιαιμία με τετανία ή σε βαριά υπερκαλιαιμία Χορήγηση αντιοξειδωτικών παραγόντων Walker et al 1987 Zager et al 1992 Lopez-Farre et al 1990 Διόρθωση υπερκαλιαιμίας (χορήγηση ινσουλίνης και γλυκόζης, β2 διεγέρτες, ιοντοανταλλακτικές ρητίνες) Χορήγηση ασβεστίου μόνο σε συμπτωματική υπασβεστιαιμία με τετανία ή σε βαριά υπερκαλιαιμία Χορήγηση αντιοξειδωτικών παραγόντων (πεντοξυφυλλίνη, αλλοπουρινόλη, βιταμίνη Ε, ασκορβικό οξύ, Zn, Mn, σελήνιο)

Υπάρχει ανάγκη για προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες Έχουν γίνει μελέτες που αποδεικνύουν ότι μόνη η χορήγηση υγρών είναι αρκετή για την αύξηση της ροής των ούρων και την αλκαλοποίησή τους Knottenbelt, et al 1994 Homsi et al 1997 Brown et al 2004 Υπάρχει ανάγκη για προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες

Εάν αποτύχουν τα παραπάνω για την αντιμετώπιση της υπερκαλιαιμίας και της μεταβολική οξέωσης Εξωνεφρική κάθαρση

Εξωνεφρική κάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση Αιμοκάθαρση (καθημερινή) Oda et al, 1997 Αιμοδιήθηση (συνεχής) Forni et al, 1997 Περιτοναϊκή κάθαρση Πλασμαφαίρεση (μόνο σε ειδικές καταστάσεις όπως ραβδομυόλυση από βεζαφιμπράτη) Vanholder et al, 2000 Kai-Chien et al, 2005 (Συνεχής μέθοδοι σε αιμοδυναμικά ασταθής)

Πρόγνωση Η θνητότητα κυμαίνεται από 5-10% (ενώ στο σύνδρομο μυϊκής σύνθλιψης από 13-19%) Έχει καλή πρόγνωση η ΟΝΑ από ραβδομυόλυση Πλήρης ίαση σε 7-14 ημέρες Η θνητότητα σχετίζεται με λοιμώξεις- σηψαιμία, ΔΕΠ και καθυστέρηση έναρξης εξωνεφρικής κάθαρσης

Σας ευχαριστώ