Αιμοσφαιρίνες και Αιμοσφαιρινοπάθειες Κεφάλαιο 8 Αιμοσφαιρίνες και Αιμοσφαιρινοπάθειες

8.1 – 8.3

8.1 Αιμοσφαιρίνες

Δομή αιμοσφαιρίνης

Παραγωγή ερυθροκυττάρων

Διαφοροποίηση ερυθροκυττάρων

Γιατί το σύστημα της αιμοσφαιρίνης είναι το μοναδικό τόσο καλά μελετημένο σύστημα ευκαρυωτικών γονιδίων; 1. Απίστευτος βαθμός ετερογένειας κληρονομικών ασθενειών που οφείλονται σε μεταλλάξεις αυτών των γονιδίων 2. Προσπάθεια για λύση προβλημάτων αναπτυξιακής βιολογίας σχετικά με τους "αναπτυξιακούς διακόπτες" που ενεργοποιούν ή καταστέλλουν συγκεκριμένα γονίδια κατά την ανάπτυξη. 3. Η απομόμωση αίματος είναι εύκολη και ο καθαρισμός των πρωτεινών της αιμοσφαιρίνης είναι σχετικά εύκολος 4. Τα δικτυοκύτταρα έχουν ποσότητες mRNA και μπορούν να φτιαχτούν cDNA βιβλιοθήκες

Πόσες αιμοσφαιρίνες υπάρχουν και ποιά γονίδια εμπλέκονται; Τα γονίδια των σφαρινών βρίσκονται σαν δυο χωριστά συμπλέγματα συγγενών πολυγονιδιακών οικογενειών (ένας απαντώμενος τρόπος οργάνωσης των γονιδίων στα θηλαστικά) Κάθε οικογένεια περιέχει γονίδια με πολλές δομικές και λειτουργικές ιδιότητες . Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει ο τρόπος διαδοχικής ενεργοποήσης και καταστολής των γονιδίων των δύο οικογενειών. Υπάρχουν " αναπτυξιακοί διακόπτες ". Σε κάθε "διακόπτη" έχουμε ρυθμιζόμενη καταστολή καταρροϊκών γονιδίων και ενεργονποίηση των των αναρροϊκών γονιδίων προς το 3΄ άκρο της κάθε γονιδιακής οικογένειας . Η ρύθμιση αυτή είναι ενδογενής και δεν οφείλεται ούτε στην γέννηση και την αλλαγή περιβάλλοντος του οργανισμού ούτε στην μεταφορά του κέντρου παραγωγής αιμοσφαιρίων από το ήπαρ στο μυελό των οστών.

Πολυγονιδιακή οικογένεια

Ψευδογονίδια Ψευδογονίδια είναι αλληλουχίες DNA που μοιάζουν με εκείνες των φυσιολογικών ομολόγων τους. Εντούτοις διάφορες μεταλλακτικές διεργασίες έχουν αδρανοποιήσει την μεταγραφή , έτσι ώτε να μην υπάρχει λειτουργική έκφραση. Τα ψευδογονίδια αποτελούν προιόντα διπλασιασμού που εμφανίστηκαν κατά την εξέλιξη και δεν χρειάστηκαν για τη φυσιολική λειτουργία. Το δ γονίδιο της αιμοσφριης HbA2 του οποίου το προϊόν αποτελεί μόνο το 2% -3% της ολικής αιμοσφαιρίνης μπορεί να θεωρηθεί ως ένα γονίδιο που βρίσκεται στη διαδικασία μετατροπής του σε ψευδογονίδιο.

Ψευδογονίδια

8.2 Αιμοσφαιρινοπάθειες Οι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι ποιοτικές αλλαγές των αιμοσφαιρινών

Αιμολυτικές αναιμίες (Ασταθείς Hb) Σωμάτια Heinz : ίζημα που προέρχεται από αιμοσφαιρίνη που καθιζάνει αφού έχει απομακρυνθεί το μόριο της αίμης. Έχουμε αιμόλυση (λύση των ερυθροκυττάρων) και προκαλείται διόγκωση του σπλήνα. ( Η σπληνεκτομή βοηθάει τον νοσούντα) Η αστάθεια της αιμοσφαιρίνης προκαλείται από πρόωρη απομάκρυνση της αίμης από τη σφαιρινική αλυσίδα. (Η διάγνωση των ασταθών αιμοσφαιρινών είναι δύσκολη όταν οι ανιμοξικές αντικαταστάσεις δεν δημιουργούν αιμοσφαιρίνες με διαφορετική ηλεκτροφορητική κινητικότητα.)

2. Μεθαιμοσφαιρίνη (HbM) Στις 4 από της 5 περιπτώσεις η λειτουργική Ιστιδίνη της αίμης (βλ. movie clip) έχει αντικατασταθεί από Τυροσίνη και επομένως ο σίδηρος οξειδώνεται πιο εύκολα (πχ μεθαιμοσφαιρίνη Boston, μεθαιμοσφαιρίνη Gun Hill ). Η γρήγορη οξείδωσΣη του σιδήρου προκαλεί μεθαιμοσφαιριναιμία. Οι ασθενείς ενφανίζουν ήπια υδρόλυση.

3. Ερυθροκυττάρωση

4. Δρεπανοκυτταρικές διαταραχές Στο γονίδιο της β αλυσίδας για περισσότερα από τα μισά αμινοξέα έχουν βρεθεί μεταλλάξεις στον πληθυσμό. Μία όμως μετάλλαξη στην 6η θέση της αλυσίδας από γλουταμινικό σε βαλίνη προκαλεί μεγάλη διαταραχή στην λειτουργία των ερυθροκυττάρων και τα άτομα του πληθυσμού που φέρουν την μετάλλαξή αυτή σε ομοζυγωτία να πάσχουν από Δρεπανοκυτταρική Αναιμία (ΔΑ) Sickle Cell Anaemia

Μηχανισμός δρεπάνωσης των ερυθροκυττάρων

Δρεπανοκυτταρική Αναιμία

Συμπτώματα ομόζυγου ατόμου στο γονίδιο βs της Δ.Α. Αγγεία : αποφράξεις - αγγειακά επεισόδια / εγκεφαλικά Νεφρά : αιματουρία Σπλήνας : διόγκωση Οστά : υπερλειτουργία μυελού των οστών --> παραμόρφωση των οστών Καρδιά : μακροχρόνια καταστολή Τα ετερόζυγα άτομα εμφανίζουν θετικό το τεστ δρεπάνωσης σε συνθήκες μειωμένου οξυγόνου ενώ πρέπει να αποφεύγουν τις περιοχές σε μεγάλα υψόμετρα .

8.3 Θαλασσαιμίες Οι θαλασσαιμίες είναι ποσοτικές αλλαγές των αιμοσφαιρινών

Τι είναι η ά -θαλασσαιμία ; Πρόκειται για ποσοτική ανεπάρκεια α σφαιρινών που οφείλεται κατά κανόνα σε ελλείψεις του γονιδίου της α σφαιρίνης όχι σε σημειακές μεταλλάξεις όπως η β-θαλασσαιμία.(βλ. Πίνακα με εξαιρέσεις ) .Η έλλειψη α σφαιρινών προκαλεί σοβαρότερα συμπτώματα από την έλλειψη β σφαιρινών επειδή οι α αλυσίδες συμμετέχουν σε όλες τις αιμοσφαιρίνες. H έλλειψη α αλυσίδων συνεπάγεται συσσώρευση β4 και γ4 σφαιρινών.

Πώς κληρονομείται η α θαλασαιμία

Πώς σχηματίστηκε αρχικά η α θαλασσαιμία Σύμφωνα με την επικρατέστερη ερμηνεία η α θαλασαιμία εμφανίστηκε στον πληθυσμό μέσω άνισου επιχιασμού ενώ εξαπλώθηκε λόγω φυσικής επιλογής των ετερόζυγων ατόμων έναντι της ελονοσίας γύρω από τη μεσόγειο. ( Όπως επιλέχθηκαν και τα άτομα με β θαλασσαιμία ή με δραπανοκυτταρικη αναιμία) Επιλέξτε εδώ για animation άνισου επιχιασμού

Animation για τον άνισο επιχιασμό

Τι είναι η β -θαλασσαιμία ; Πρόκειται για ποσοτική ανεπάρκεια β σφαιρινών που οφείλεται κατά κανόνα σε μεταλλάξεις και συνήθως όχι σε ελλείψεις όπως η α-θαλασσαιμία .Η έλλειψη β σφαιρινών προκαλεί ελαφρότερα και πιο βιώσημα συμπτώματα από την έλλειψη α σφαιρινών επειδή οι β αλυσίδες δεν συμμετέχουν σε όλες τις αιμοσφαιρίνες.Τελικά η περίσσεια α4 σφαιρινών κατά την πρώτη δεκαετία ζωής του νοσούντα προκαλεί πολύ σημαντικά κλινικά συμπτώματα .Διακρίνουμε 2 ειδών β θαλασσαιμίες :

Πώς γίνεται η διάγνωση της β-θαλασσαιμίας ; Μειωμένος ερυθροκυτταρικός όγκος Υψηλές ποσότητες HbA2 Υψηλές ποσότητες HbF ( η γ σφαιρίνη έχει υψηλότερη συγγένεια με το οξυγόνο και το δεσμεύει πιο εύκολα αλλά το αποδεσμεύει δυσκολότερα )

Κλινικά συμπτώματα β θαλ.

Αντιμετώπιση κλινικών συμπτωμάτων Σπληνεκτομή Μεταγγίσεις ή φορητή συσκευή παροχής δισφεριοξαμίνης για χηλική δέσμευση Fe Μεταμόσχευση μυελού των οστών (υψηλός κίνδυνος θνησιμότητας) Γονιδιακή θεραπεία β-σφαιρίνης σε μυελό των οστών

HPFH- δβ Θαλασσαιμία HPFH (Ηigh Persistence of Fetal Hemoglobin) σημαίνει κληρονομική παραμονή εμβρυικής αιμοσφαιρίνης . Δηλαδή τα γονίδια των γ εμβρυικών αλυσίδων δεν καταστέλλονται και η έκφραση της HbF (α2γ2) δεν σταματά. Δηλαδή ο ενήλικος έχει αρκετά ποσά εμβρυικής αιμοσφαιρίνης HbF.

Με ποιούς μηχανισμούς επιτυγχάνει το κύτταρο την μη καταστολή των γ γονιδίων ; Θυμίζουμε οτι τα γονίδια γ-δ-β βρίσκονται σε σειρά. HPFH συναντούμε συχνά σε άτομα με δβ θαλασσαιμία (εκτεταμένη έλλειψη που περιλαμβάνει το δ γονίδιο,το β γονίδιο και την ενδιάμεσή περιοχή !) . H ενδιάμεση δ-β περιοχή πιθανόν περιλαμβάνει ρυρμιστικές περιοχές που καταστέλλουν τα γονίδια γG,γA και ενδεχομένως με την έλλειψη της περιοχής αυτής στην δβ θαλασσαιμία οφείλεται για την μη καταστολή και την παραμονή των γ σφαιρινών. Προσοχή : Στην δβ θαλασσαιμία δεν εμφανίζεται πάντα HPFH και δεν είναι απαραίτητη μια δβ έλλειψη για την εμβρυική παραμονή της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης. Στα γονίδια γ συχνά εντοπίζουμε μεταλλαγές σε περιοχές του υποκινητή ωστε να μην καταστέλλεται η έκφρασή τους μετά το πέρας της εμβρυικής ζωής.