Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού (Helicobacter pylori)

Επιπολασμός & επίπτωση της Η.pylori λοίμωξης Η λοίμωξη από Hp παρουσιάζει παγκόσμια κατανομή, αποτελεί ίσως την πλέον διαδεδομένη λοίμωξη ( 50% του πληθυσμού της γης) Ο επιπολασμός και η επίπτωση όμως διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των αναπτυγμένων και αναπτυσσόμενων χωρών

Επιπολασμός & επίπτωση της Η. pylori λοίμωξης Στης αναπτυσσόμενες χώρες (Λ. Αμερική, Αφρική, ΝΑ Ασία) ο επιπολασμός είναι ιδιαίτερα υψηλός όπου το 80-90% του πληθυσμού έχει προσβληθεί κυρίως κατά την παιδική ηλικία. Η επίπτωση σ’ αυτή τη χρονική περίοδο είναι 2-5% ετησίως. Σε αντίθεση με τις αναπτυγμένες χώρες (Δ. Ευρώπη, Αμερική, Αυστραλία) όπου η συχνότητα της λοίμωξης στα παιδιά είναι χαμηλή και η επίπτωση είναι 0,5-1% ετησίως.

Παράγοντες Κινδύνου Το κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και οι συνθήκες διαβίωσης στα παιδικά χρόνια αποτελούν τους σημαντικότερους παράγοντες μόλυνσης με H. pylori τόσο στις αναπτυγμένες όσο και στις αναπτυσσόμενες χώρες

Επιπολασμός H. pylori

Η λοίμωξη από H.p σε αναπτυγμένες και αναπτυσσόμενες χώρες αντί Η.p IGg Hλικία (έτη)

Πηγές – τρόποι μετάδοσης Το H.P έχει απομονωθεί ή καλλιεργηθεί σε : Σίελο Οδοντική πλάκα Γαστρικό υγρό Κόπρανα Λύματα Νερό ύδρευσης (Peru) Ωμά λαχανικά Γάτες και αλλά κατοικίδια ζώα Ferguson D et al1993 Krajdens M et al 1982 Shames B et al1989 Thomas et al1992 Kelly S et al1994 Westblom T et al 1993 Hopkins RJ et al1993 Handt LK et al 1994

Τρόποι μετάδοσης Στοματο-στοματική Κοπρανοστοματική

Φυσική ιστορία της H. pylori λοίμωξης Υψηλό Επίπεδο παραγωγής οξέος Γαστρίτιδα Άντρου Έλκος Δωδεκαδακτύλου MALT Λέμφωμα Χρόνια H.Pylori Λοίμωξη Μη Ατροφική Πανγαστρίτιδα Ασυμπτωματική H.Pylori Λοίμωξη Φυσιολογικός Βλεννογόνος Ατροφική Γστρίτιδα Σώματος Οξεία H.Pylori Λοίμωξη Γαστρικό Έλκος Εντερική Μεταπλασία Figure 3. Natural History of Helicobacter pylori Infection. H. pylori is usually acquired in childhood. Acute H. pylori infection causes transient hypochlorhydria and is rarely diagnosed. Chronic gastritis will develop in virtually all persistently colonized persons, but 80 to 90 percent will never have symptoms. The further clinical course is highly variable and depends on bacterial and host factors. Patients with higher acid output are likely to have antral-predominant gastritis, which predisposes them to duodenal ulcers. Patients with lower acid output are more likely to have gastritis in the body of the stomach, which predisposes them to gastric ulcer and can initiate a sequence of events that, in rare cases, leads to gastric carcinoma. H. pylori infection induces the formation of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) in the gastric mucosa. Malignant lymphoma arising from such acquired mucosa-associated lymphoid tissue is another rare complication of H. pylori infection. Δυσπλασία Χαμηλό επίπεδο παραγωγής οξέος Γαστρικός Καρκίνος Παιδική ηλικία Προχωρημένη ηλικία Suerbaum & Michetti, NEJM, 2002

Παθοφυσιολογία της H. pylori λοίμωξης Figure 2. Pathogen-Host Interactions in the Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. The host response to H. pylori participates in the induction of damage to the gastric epithelium and therefore has an integral role in H. pylori pathogenesis. During the early phase of the infection, binding of H. pylori to gastric epithelial cells, in particular through BabA and by strains harboring the cag pathogenicity island, results in the production of interleukin-8 and other chemokines, such as epithelial-cell-derived neutrophil-activating peptide 78 (ENA-78) and growth-related oncogene {alpha} (GRO-{alpha}), by epithelial cells. Nuclear factor-{kappa}B (NF-{kappa}B) and the early-response transcription-factor activator protein 1 (AP-1) are the intracellular messengers involved in this process. The chemokines secreted by epithelial cells bind to the proteoglycan scaffolding, generating a gradient along which polymorphonuclear cells (PMN) are recruited. The chronic phase of H. pylori gastritis associates an adaptive lymphocyte response with the initial innate response. Lymphocyte recruitment is facilitated by chemokine-mediated expression of vascular addressins such as vascular-cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) that are required for lymphocyte extravasation. Macrophages that participate in interleukin-8 production produce proinflammatory cytokines involved in the activation of the recruited cells, in particular T helper cells (Th0, Th1, Th2), that respond with a biased Th1 response to H. pylori. In turn, Th1-type cytokines such as interferon-{gamma} (INF-{gamma}) induce the expression of class II major histocompatibility complexes (MHC) and accessory molecules B7-1 and B7-2 by epithelial cells, making them competent for antigen presentation. The cytotoxin VacA- and Fas-mediated apoptosis induced by tumor necrosis factor {alpha} (TNF-{alpha}) leads to disruption of the epithelial barrier, facilitating translocation of bacterial antigens and leading to further activation of macrophages. Cytokines produced by macrophages can also alter the secretion of mucus, contributing to H. pylori-mediated disruption of the mucous layer. Cytokines produced in the gastric mucosa induce changes in gastric-acid secretion and homeostasis (dashed lines). TNF-{alpha}, interleukin-1{beta}, and interferon-{gamma} increase gastrin release, stimulating parietal and enterochromaffin cells and thus acid secretion. TNF-{alpha} also induces a decrease in the number of antral D cells, leading to decreased somatostatin production and indirectly enhancing acid production. LPS denotes lipopolysaccharide. Suerbaum & Michetti, NEJM, 2002

H. pylori και πεπτικό έλκος Γρήγορη βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων Ταχεία επούλωση των ΠΕ Μείωση των υποτροπών και των επιπλοκών Μείωση του κόστους θεραπείας της νόσου

Αιτιοπαθογένεια πεπτικού έλκους ΕΛΚΟΣ ΔΩΔΕΚΑΔΑΚΤΥΛΟΥ ΕΛΚΟΣ ΣΤΟΜΑΧΟΥ

Μηχανισμοί βλάβης του γαστρικού βλεννογόνου από H.pylori λοίμωξη Τοπική δράση Παραγωγή τοξινών vacA cagA Eπίδραση στην ανοσιακή απάντηση Παραγωγή κυτταροκινών ↑ ιντερλευκίνης 8(IL-8) ↑ χημειοταξίας ↑ φλεγμονωδών κυττάρων απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών ↑ παραγωγής ανοσοσφαιρινών(IgA,IgG) Eπίδραση στην έκκριση οξέος Aρχικά υποχλωρυδρία Eπακόλουθα υπερχλωρυδρία ↑ επιπέδων γαστρίνης ορού ↑ επιπέδων N- μεθυλ ισταμίνης στο θόλο Yπεργαστριναιμία ↑ Parietal cells Eπίδραση στην έκκριση διττανθρακικών στο δωδεκαδάκτυλο ↓ Έκκρισης των διττανθρακικών

Επίπτωση γαστρικού καρκίνου

H. Pylori και γαστρικός καρκίνος Forman, BMJ, 1991 Nomura, NEJM, 1991 Parsonnet, NEJM, 1991 RR: 2,1 – 8,7 Huang, Gastro, 1998 (μεταανάλυση): RR: 2

Μοντέλο γαστρικής καρκινογένεσης Φυσιολογικός Βλεννογόνος H.pylori Χρόνια ενεργός Γαστρίτιδα Ανοσιακή απάντηση, Δίαιτα Γαστρίνη, Γονίδια ξενιστή Γαστρική Ατροφία Αχλωρυδρία Καρκινογόνα Εντερική Μεταπλασία Δυσπλασία Γαστρικός Καρκίνος

H. Pylori και γαστρικός καρκίνος 1526 Ιάπωνες 1246 H. pylori (+) 280 H. pylori (-) Μέσος χρόνος παρακολούθησης: 7,8 έτη Figure 1. Kaplan-Meier Analysis of the Proportion of H. pylori-Positive and H. pylori-Negative Patients Who Remained Free of Gastric Cancer. During follow-up, gastric cancer developed in 36 of the 1246 H. pylori-infected patients (2.9 percent) but in none of the 280 uninfected patients (P<0.001). Uemura, NEJM, 2001

Ανανέωση (turnover) επιθηλιακών κυττάρων και γαστρική καρκινογένεση Fas – FasL και H. pylori Απόπτωση επιθηλιακών κυττάρων Χρονιότητα λοίμωξης ↑απόπτωσης ↓ ↑πολλαπλασιασμού ↑πιθανότητας καρκινογένεσης Archimandritis, Clin Exp Immunol, 2000 Sougioultzis, Mod Pathol, 2003

Κακοήθη έλκη Κακόηθες έλκος άντρου Κακόηθες έλκος θολοσωματικής

Τρόποι διάγνωσης Ηp Μη επεμβατικοί Επεμβατικοί

Μη επεμβατικές μέθοδοι Μέθοδος διάγνωσης Τι μετράμε Ευαισθησία Ειδικότητα Επανέλεγχος μετά θεραπεία? Σχόλια Ορολογική μέθοδος με ELISA IgG 75-93% 80-96 % Όχι Ευκολία. ΙgG Abs  σταδιακά και παραμένουν για έτη. Εξέταση κοπράνων HpSA H..Pylori antigens 95-98% 92-95% Η λήψη κοπράνων περιορίζει τη χρήση της Urea Breath Test Αντίδραση ουρεάσης 95-100% 95% Ναι  ευαισθησίας από αντιεκκριτική αγωγή Elisa ούρων 70-96% 77-85% ηλικιωμένοι ασθενείς; Όχι ευρέως διαθέσιμη Εlisa σιέλου 82-91% 71-85% String Test Καλλιέργεια ή PCR της γαστρική βλέννης 75-80% 75-100% Όχι απόλυτα μη επεμβατική

Urea Breath Test •όχι αντιβίωση για τουλάχιστον 30ημέρες •όχι PPI’s, για τουλάχιστον 30 ημέρες •όχι βισμούθιο για τουλάχιστον 30 ημέρες 94% ευαισθησία 98% ειδικότητα

Τρόποι διάγνωσης - επεμβατικοί Μέθοδος διάγνωσης Τι μετράμε Ευαισθησία Ειδικότητα Επανέλεγχος μετά θεραπεία? Σχόλια Χρώση ιστοτεμαχίων γαστρικού βλεννογόνου (τροποποιημένη Giemsa) Ιστολογική ταυτοποίηση του μικροοργανισμού (Giemsa, Warthin-Starry) 82%-95% 99%-100% Ναι Gold standard εξέταση Rapid Urease Test (CLO-Test) Δοκιμασία ουρεάσης σε γαστρική βιοψία 70%-80% 100% Ναί Η ευασθησία της μειώνεται με την καταστολή οξέος Καλλιέργεια Παρουσία του μικροβίου. Ευαισθησία στα αντιβιοτικά Χρησιμοποιείται στην περίπτωση πολλαπλών αποτυχιών της θεραπείας εκρίζωσης. Χρειάζεται ειδικό εργαστήριο

Νεότερες Τεχνικές Ανίχνευσης του Ηp κατά την ενδοσκόπηση Η Η.pylori λοίμωξη προκαλεί ειδικές διαταραχές της αρχιτεκτονικής του γαστρικού βλεννογόνου εμφανείς κατά τη διάρκεια μεγεθυντικής ενδοσκόπησης Υag, Endoscopy, 2005 Με τη χρήση συνεστιακού Laser ενδοσκοπίου είναι δυνατή η άμεση αναγνώριση του οργανισμού Kiesslich, Gastro, 2005 H μέτρηση της αμμωνίας και του γαστρικού pH κατά την ενδοσκόπηση παρέχουν σαφή στοιχεία της παρουσίας του Ηp Tucci, Endoscopy, 2005

Πιθανή συσχέτιση του Η.Pylori με πληθώρα εξωγαστρικών νοσημάτων Μη καλά σχεδιασμένες μελέτες Μικρός αριθμός ασθενών

Eξωγαστρικές συσχετίσεις Η.pylori λοίμωξης Αυτοάνοσα νοσήματα Θυρεοειδίτιδα Hashimoto Σύνδρομο Sjögren Σύνδρομο Guillain Barre Ρευματοειδής αρθρίτιδα Οροαρνητική σπονδυλαρθροπάθεια Πορφύρα Henoch-Schonlein Nοσήματα του ήπατος Kίρρωση Hπατοκυτταρικό Ca Hπατική εγκεφαλοπάθεια Xολολιθίαση Καρκίνος του παγκρέατος Καθυστερημένη εμμηναρχή Υπερεμεσία της κυήσεως Παιδιατρικά νοσήματα Αναστολή ανάπτυξης στα παιδιά Σύνδρομο αιφνιδίου θανάτου Nόσος Parkinson Nόσος Altzheimer Eλάττωση BMI Mονοκλωνική γαμμαπάθεια

Eξωγαστρικές συσχετίσεις Η.pylori λοίμωξης Αιματολογικά νοσήματα Ανεξήγητη σιδηροπενική αναιμία Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα Ένδεια βιταμίνης Β12 Αγγειακά νοσήματα Στεφανιαία νόσος Ιδιοπαθής ημικρανία Φαινόμενο Raynaud Οφθαλμολογικά νοσήματα Αραχνοειδίτιδα Γλαύκωμα Δερματολογικά νοσήματα Χρόνια ιδιοπαθής κνίδωση Ροδόχρους ακμή Αφθώδης στοματίτιδα Γυροειδής αλωπεκία Πνευμονολογικά νοσήματα Χρόνια βρογχίτιδα Πνευμονική ΤΒC Bρογχεκτασίες Ca πνευμόνων Nεφρική ανεπάρκεια Σακχαρώδης διαβήτης Νεοπλασίες παχέος εντέρου