ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΕΣ ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΑ ΓΟΝΑΔΟΤΡΟΠΙΝΩΝ Χρησιμοποιούνται για την επαγωγή της ωοθυλακκιορρηξίας σε γυναίκες με ανωοθυλακιορρηξία που δεν ανταποκρίνεται σε άλλες λιγότερο πολύπλοκες θεραπείες. Τα πρωτόκολλα επαγωγής της ωοθυλακιορρηξίας είναι πολύπλοκα. Απαιτούν στενή παρακολούθηση ώστε να επιτευχθεί επιτυχής λήψη των ώριμων ωοκυττάρων και να αποφευχθεί η εμφάνιση των 2 σοβαρότερων επιπλοκών που μπορεί να προκύψουν από τη διέγερση της ωορρηξίας : η πολλαπλή εγκυμοσύνη και το σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών που χαρακτηρίζεται από διόγκωση των ωοθηκών, ασκίτη, υποογκαιμία και πιθανή εμφάνιση καταπληξίας (υποβολαιμικό shock). Όλα τα πρωτόκολλα επαγωγής της ωοθυλακιορρηξίας που χρησιμοποιούν γοναδοτροπίνες αποτελούνται από 3 βασικά βήματα. Πρώτον, η ενδογενής παραγωγή γοναδοτροπινών αναστέλλεται με την χορήγηση ενός αγωνιστή ή ανταγωνιστή GnRH. Δεύτερον, η ανάπτυξη των ωοθυλακίων καθοδηγείται από την διενέργεια καθημερινών ενέσεων ενός σκευάσματος με δράση FSH (μενοτροπίνη, FSH ή ανάλογο FSH). Το τελευταίο στάδιο της ωρίμανσης του ωοθυλακίου περιλαμβάνει την χορήγηση ένεσης ενός σκευάσματος με δράση LH (LH ή το ανάλογο LH, την ανθρώπινη χοριονική γοναδοτροπίνη hCG). Υπάρχει μια ποικιλία σκευασμάτων γοναδοτροπινών. Όλα τα σκευάσματα χορηγούνται παρεντερικώς. Επομένως, η χορήγηση εξωγενών γοναδοτροπινών ενδείκνυται σε περιπτώσεις συγγενούς ή επίκτητης ανεπάρκειας γοναδοτροπινών, όπως και μετά από αποτυχία της θεραπείας με κλομιφαίνη (αντιοιστρογόνο που δρα στο επίπεδο του υποθαλάμου, καταλαμβάνοντας τους υποδοχείς των οιστρογόνων, και προκαλεί έτσι έκκριση γοναδοτροπινών). Αρχικά δίδεται FSH για να διεγείρει την ανάπτυξη ωοθυλακίων και, όταν αυτή ολοκληρωθεί, χορηγείται LH προκειμένου να συμβεί ωοθυλακιορρηξία 24-36 ώρες αργότερα. Καθώς οι φυσιολογικοί μηχανισμοί feedback παρακάμπτονται, η αγωγή αυτή είναι δυνατό να προκαλέσει πολλαπλές ωορρηξίες με συνέπεια πολλαπλή κύηση.

ΜΕΝΟΤΡΟΠΙΝΕΣ Αυτές οι γοναδοτροπίνες αποτελούνται από ένα κεκαθαρμένο μείγμα FSH και LH, οι οποίες έχουν απομονωθεί από τα ούρα εμμηνοπαυσιακών γυναικών (οι οποίες παράγουν υψηλά ποσά FSH και LH λόγω της άρσης της ανασταλτικής δράσης που ασκείται επί των γοναδοτροπινών από τα ωοθηκικά στεροειδή, καθώς κατά την εμμηνόπαυση έχει διακοπεί η στεροειδογένεση στις ωοθήκες).

FSH ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΑΛΟΓΑ FSH Υπάρχουν διαθέσιμες 3 μορφές FSH. Η ουροφολιτροπίνη είναι ένα κεκαθαρμένο σκεύασμα που προέρχεται από τα ούρα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Οι δύο ανασυνδυασμένες μορφές ανθρώπινης FSH είναι η θυλακιοτροπίνη-α (follitropin- α) και η θυλακιοτροπίνη-β (follitropin-β), οι οποίες διαφέρουν στη σύνθεση των υδατανθράκων των πλευρικών αλύσεών τους.

LH ΚΑΙ ΤΑ ΑΝΑΛΟΓΑ LH Η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη hCG συνιστά την πλακουντιακή πρωτεϊνη που στηρίζει τη λειτουργία του ωχρού σωματίου κατά τα πρώιμα στάδια της εγκυμοσύνης. Παρουσιάζει δομή σχεδόν πανομοιότυπη με την LH και ασκεί τη δράση της μέσω ενεργοποίησης των υποδοχέων LH. Η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη hCG που απομονώνεται σε κεκαθαρμένη μορφή από τα ούρα ή η ανασυνδυασμένη hCG χρησιμοποιείται συχνά λόγω της LH δράσης της. Χρησιμοποιείται επίσης η λουτροπίνη, μια ανασυνδυασμένη μορφή ανθρώπινης LH.

ΑΝΑΛΟΓΑ gnRH Τα ανάλογα της GnRH χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της 1) Ενδομητρίωσης και άλλων γυναικολογικών παθήσεων (π.χ. λειομυώματα μήτρας) που ευνοούνται από την καταστολή των ωοθηκικών ορμονών 2) υπογονιμότητας στις γυναίκες σε προγράμματα εξωσωματικής γονιμοποίησης (για την καταστολή της ενδογενούς έκκρισης γοναδοτροπινών σε γυναίκες στις οποίες διενεργείται επαγωγή της ωορρηξίας με γοναδοτροπίνες) 3) καρκίνου του προστάτη 4) προχωρημένου καρκίνου του μαστού Ανάλογα της GnRH: γκοσερελίνη, μπουσερελίνη, λευπρορελίνη, τριπτορελίνη Η μπουσερελίνη χορηγείται ενδορινικώς, ενώ η γκοσερελίνη συνήθως χορηγείται με υποδόρια ένεση ή υπό μορφή εμφυτεύματος στο πρόσθιο κοιλιακό τοίχωμα. Μηχανισμός δράσης: Τα ανάλογα της GnRH αρχικά διεγείρουν, αλλά αργότερα (συνήθως μετά από 2 εβδομάδες) καταστέλλουν την ενδογενή απελευθέρωση FSH και LH. Έτσι, αναστέλλεται η ωοθηκική στεροειδογένεση (καταστολή επιπέδων ωοθηκικών οιστρογόνων σε εμμηνοπαυσιακά επίπεδα. Σε καλοήθεις καταστάσεις, η χρήση των GnRH αναλόγων θα πρέπει να περιορίζεται σε μέγιστο χρονικό διάστημα 6 μηνών, επειδή τα μειωμένα επίπεδα οιστρογόνων οδηγούν σε μείωση της οστικής πυκνότητας σε συνδυασμό με εμφάνιση συμπτωμάτων που μοιάζουν με εμμηνόπαυση. Προκειμένου να αποφευχθεί αυτό, σε παθήσεις, όπως η ενδομητρίωση, είναι δυνατόν να συνδυαστεί το GnRH ανάλογο με χορήγηση χαμηλής δόσης οιστρογόνου για υποκατάσταση. Ανεπιθύμητες ενέργειες: συμπτώματα εμμηνόπαυσης (εξάψεις, κεφαλαλγία, εφίδρωση), μείωση της οστικής μάζας- οστεοπόρωση (λόγω μείωσης της έκκρισης οιστρογόνων), ερεθισμός ρινικού βλεννογόνου με την μπουσερελίνη. Φαρμακοκινητική: Τα GnRH ανάλογα είναι πεπτίδια και χορηγούνται παρεντερικά. Διατίθενται σκευάσματα depot (βραδείας απορρόφησης και αποδέσμευσης) για την καταστολή της απελευθέρωσης της FSH/LH. Τα GnRH ανάλογα απομακρύνονται τόσο μέσω ηπατικού μεταβολισμού όσο και νεφρικής κάθαρσης.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ GNRH Οι ανταγωνιστές GnRH είναι το ganirelix, το cetrorelix και το degarelix. Το ganirelix και το cetrorelix μπορεί να χρησιμοποιηθούν κατά την επαγωγή της ωοθυλακιορρηξίας στη θέση των GnRH αγωνιστών προκειμένου να καταστείλουν την ενδογενή παραγωγή γοναδοτροπινών. Το degarelix έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των ανταγωνιστών GnRH είναι παρόμοιες με αυτές που προκύπτουν από τη συνεχή θεραπεία με GnRH αγωνιστές, με τη διαφορά ότι δεν προκαλούν παροδική αναζωπύρωση του όγκου (όπως κάνουν οι GnRH αγωνιστές) όταν χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, ενώ είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν σύνδρομο υπερδιέγερσης των ωοθηκών όταν χρησιμοποιούνται για την επαγωγή της ωοθυλακιορρηξίας.