ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 33-34/7 και 9-7-2014 Γαϊτανάκη Κ. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΖΩΩΝ 33-34/7 και 9-7-2014 Γαϊτανάκη Κ. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 14: ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΡΥΘΜΟΥ II. ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΠΑΛΜΟΥ III. ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ

ΚΑΡΔΙΑΚΟΣ ΡΥΘΜΟΣ Καθορίζεται από το ρυθμό παραγωγής αυτόματων ΔΔ από τα κύτταρα του φλεβόκομβου Ελέγχεται από: Το συμπαθητικό Ν.Σ. Το παρασυμπαθητικό Ν.Σ. Την αδρεναλίνη της κυκλοφορίας

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΡΥΘΜΟΥ

ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΛΑΜΒΑΝΗΣ (PLΒ)

ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΛΑΜΒΑΝΗΣ ΔΥΟ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΔΕΥΤΕΡΟΙ ΜΗΝΥΤΟΡΕΣ: cAMP και Ca2+ Εκπόλωση, είσοδος ασβεστίου μέσω υποδοχέων διϋδροπυριδίνης (DHPRs) της πλασματικής μεμβράνης Έξοδος ασβεστίου από το ΣΔ μέσω υποδοχέων ρυανοδίνης (RyRs) Σύσπαση Επαναφορά ασβεστίου στο ΣΔ με τη δράση μιας Ca2+-ATPάσης (SERCA 2a) Έξοδος ασβεστίου από το κύτταρο μέσω μιας Ca2+-ATPάσης ή/και μιας αντλίας ανταλλαγής Na/Ca (NCX) της πλασματικής μεμβράνης Επειδή η ενεργότητα της SERCA2a ευθύνεται για την επαναφορά του 70% του ασβεστίου στη φάση της χαλάρωσης, καθορίζει και το μέγεθος του αποθηκευμένου ασβεστίου στο ΣΔ. Η SERCA2a ρυθμίζεται από την αλληλεπίδρασή της με τη φωσφολαμβάνη (PLΒ), η οποία αποτελεί στόχο της πρωτεϊνικής κινάσης A μέσω ενός δεύτερου σηματοδοτικού μονοπατιού. Όταν η PLΒ είναι αποφωσφορυλιωμένη, αναστέλλει τη δράση της SERCA2a, ενώ όταν φωσφορυλιωθεί από την ΡΚΑ αποδεσμεύεται από την SERCA2a και έτσι ενεργοποιείται η αντλία του ασβεστίου του ΣΔ. Ως αποτέλεσμα, αυξάνεται ο χρόνος χαλάρωσης και σε επόμενες συσπάσεις αυξάνεται η δύναμη σύσπασης

ΟΓΚΟΣ ΠΑΛΜΟΥ Όγκος αίματος που εγκαταλείπει την κοιλία σε κάθε συστολή Δηλαδή αντιστοιχεί στη διαφορά: Τελικός διαστολικός όγκος - Τελικός συστολικός όγκος

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΠΑΛΜΟΥ ΕΤΕΡΟΜΕΤΡΙΚΗ (Μεγαλύτερο μέγεθος μυικών κυττάρων, μεγαλύτερη σύσπαση) ΝΟΜΟΣ Frank-Starling: Ο τελικός διαστολικός όγκος και ο όγκος παλμού σχετίζονται αναλογικά ΟΜΟΙΟΜΕΤΡΙΚΗ (Ίδιο μέγεθος μυικών κυττάρων, μεγαλύτερη σύσπαση)

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΥ ΠΑΛΜΟΥ

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΩΝ ΣΤΟΝ ΟΓΚΟ ΠΑΛΜΟΥ

ΟΜΟΙΟΜΕΤΡΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ Συμμετέχουν οι κατεχολαμίνες Αυξάνουν τη συσταλτότητα των μυικών κυττάρων της καρδιάς Μειώνουν το χρόνο βράχυνσης

ΣΧΕΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΣΩΜΑΤΟΣ-ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΚΑΡΔΙΑΣ ΣΧΕΣΗ ΜΕΓΕΘΟΥΣ ΣΩΜΑΤΟΣ- ΚΑΡΔΙΑΚΟΥ ΡΥΘΜΟΥ

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Bjorn et al. (2008) Nature 451: 929-936 MacLennan and Kranias (2003) Nature Reviews, Mol. Cell Biol. 4: 566-577 Liew and Dzau (2004) Nature Reviews, Genetics 5: 811-825 4) Moffett D., Moffett S and Schauf C.(1993) Human Physiology, (2nd Ed.) Foundations & Frontiers

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Υπεριώδης ακτινοβολία Ιονίζουσα ακτινοβολία Κυτταροκίνες φλεγμονής Ενδογενείς πηγές Μιτοχόνδρια Υπεροξεισώματα Λιποξυγενάσες NADPH οξειδάση Κυτόχρωμα Ρ450 Αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί Ενζυμικά συστήματα (CAT, SOD) Μη ενζυμικά συστήματα (Γλουταθειόνη, Βιταμίνες Α, C, E) Εξωγενείς πηγές Υπεριώδης ακτινοβολία Ιονίζουσα ακτινοβολία Χημειοθεραπευτικά Κυτταροκίνες φλεγμονής Τοξίνες <<< >>> Ατελής φυσιολογική λειτουργία Ατελής φυσιολογική λειτουργία Ομοιόσταση Μειωμένη ικανότητα πολ/μού Μειωμένη αμυντική ικανότητα Φυσιολογική αύξηση Μεταβολισμός Τυχαίες βλάβες Ειδικά σηματοδοτικά μονοπάτια ΓΗΡΑΝΣΗ, ΝΟΣΗΜΑΤΑ, ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ

NUCLEUS Αλληλεπιδράσεις οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών CYTOPLASM

Η απόκριση εξαρτάται από …. Την ένταση Τη διάρκεια Τον κυτταρικό τύπο

Ισχαιμία-Επανοξυγόνωση Καρδιομυοπάθειες Καρδιακό μυοκύτταρο Απόπτωση Νέκρωση Μορφολογικές και βιοχημικές αλλαγές μεμβρανικές εγκυστώσεις Θραύση DNA Συμπύκνωση κυτοπλάσματος Ενεργοποίηση κασπασών ΌΧΙ φλεγμονώδης απόκριση Αποπτωτικά σωμάτια Μορφολογικές αλλαγές Ρήξη μεμβρανών Συμπύκωση DNA Τραυματισμός κυττάρου Διόγκωση Φλεγμονώδης απόκριση Κυτταρικά υπολείμματα

Μυοκύτταρο MAPKs ROS IkB-NFkB IkB NFkB APOPTOSIS ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ Ca2+ ER/SR Ca2+ MAPKs ROS IkB-NFkB IkB MIT NFkB Cytochrome c Apaf-1 Caspase-9 TNF-α promoter Caspase 3 Caspase 8 TNF-α TNFR1 APOPTOSIS

Οξειδωτικό στρες και καρδιακά κύτταρα Con 100 200 400 1000 SUSTAINED (2hours) μM H2O2 p-p54 p-p46 TRANSIENT (5min/2 h recovery) Con 40 100 200 400 1000 μM H2O2 p-p54 p-p46 Con 100 200 400 1000 μM H2O2 actin Con 40 100 200 400 1000 μM H2O2 actin Ενεργοποίηση των JNKs (p54 & p46)

Ρόλος των αντιοξειδωτικών στην κυτταρική επιβίωση CONTROL SUSTAINED Η2Ο2 TRANSIENT Η2Ο2 + CATALASE + SOD + ASCORBIC ACID SUSTAINED Η2Ο2

Οξειδωτικό στρες και απόπτωση CONTROL 7-AAD SUSTAINED 6h 24h TRANSIENT 2% 7.5% 3% 75% 6% 52% 9% 5% 10% EA LA

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΟΣ-ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΠΟΚΡΙΣΗ Η2Ο2 5 min/ επαναφορά Μέχρι 24 hours JNKs c-Jun c-Jun ANTIAPOPTOTIC TARGET GENES PROAPOPTOTIC TARGET GENES Επιβίωση Απόπτωση

Οξυγενάση της αίμης (HOX) HOX-1 (inducible) HOX-2 (constitutive)

Κυκλοοξυγενάση (COX) ARACHIDONIC ACID COX-2 COX-1 ΦΛΕΓΜΟΝΗ IL-1β TNF-α PROSTAGLANDINS 5-lipoxygenase LEUKOTRIENES LTB4 TNF-α IL-1β ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Πιθανοί ρόλοι της COX-2

Εμπλοκή κινασών στην επαγωγή της ΗΟΧ-1 και της COX-2 HOX-1 mRNA + protein COX-2 mRNA + protein ERK1/2 p38-MAPK MSK1 ERK1/2 p38-MAPK MSK1 Src JNKs

Activating Protein-1 (AP-1) MAPKs Jun Fos TARGET GENES Πολ/μός, διαφοροποίηση, Επιβίωση, απόπτωση