Οστικός Μεταβολισμός & Αθηρωμάτωση Ευάγγελος Τέρπος, Αιματολόγος Θεραπευτική Κλινική ΕΚΠΑ

Αθηρωμάτωση και Οστικός Μεταβολισμός A prospective epidemiological study. Follow‐up period was 7.5 years; 2662 postmenopausal women Bagger YZ, et al. J Intern Med 2006;259:598-605

Κυτταροκίνες του οστικού μεταβολισμού και αθηρωμάτωση

Κύτταρα του Οστού

Οστικός Μεταβολισμός: Οστεοβλάστες, οστεοκλάστες και οστεοκύτταρα OSTEOBLAST DIFFERENTIATION Blood Vessel Matrix maturation & mineralization Lining cell Matrix formation Proliferation Apoptosis Osteoblast pregenitors Early osteoblast Mature osteoblast Osteocytes Local factors Sclerostin Lining cells Osteoid Osteoblasts Osteoclasts New bone Microcrack Cement line Old bone Osteocyte apoptosis New osteocytes 1. Seeman E, et al. N Engl J Med. 2006;354:2250-2261; 2. van Bezooijen RL, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16:319-327.

Images courtesy of Dr. Terpos.

Jilka RL, et al. Bone. 2013;54:264-271.

Ρύθμιση των Οστεοβλαστών ECM G R O W T H F A C T O R S β α IGF EGF Wnt BMP/TGF-β GPCR NUCLEUS FAK Ras Raf MEK C-Src ERcc PI3K Akt GKS-3β Axin AC PKA Gs Gq PLC PKC AP1 TCF/LEF β-Catenin NF-κ SMAD 1/5 SMAD 1/3 or Osterix CREB RUNX2 cAMP Ca2+ IP3 DAG AA eNos/ iNos PROLIFERAATION/DIFFERENTIATION/CELL DIVISION Arg NO cGAMP COX 1/2 PEGS PGE2 cPLA2 Logothetis CJ, et al. Nat Rev Cancer. 2005;5:21-28.

Images courtesy of Dr. Terpos.

RANK Ligand: ο κύριος οστεοκλαστικός διεγέρτης CFU-M CFU-M Prefusion osteoclast Prefusion osteoclast Growth factors Hormones Cytokines Multinucleated osteoclast Multinucleated osteoclast Mature osteoclast Mature osteoclast Osteoblast lineage Bone Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Αυξημένη οστική πυκνότητα σε RANKL(-) ποντίκια Preclinical Experiments Normal RANKL Knockout Li J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97:1566-1571.

Οστεοπροτεγερίνη: ο φυσικός ανασταλτής του RANKL Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited by OPG RANKL CFU-M RANK OPG Prefusion osteoclast Growth factors Hormones Cytokines Multinucleated osteoclast Inactive osteoclast Osteoblast lineage Bone Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Μειωμένη οστική πυκνότητα σε OPG (-) ποντίκια 50 40 30 20 10 –10 100 BV%TV * * OPG +/+ OPG +/– OPG –/– *P < 0.001 (compared with OPG +/+). Bucay N, et al. Genes Dev. 1998;12:1260-1268.

Η ισορροπία μεταξύ RANKL/OPG κατευθύνει την οστεοκλαστική δράση σε κάθε οστική νόσο RANK ligand OPG Prevents OC activation Promotes OC activation Osteoclast activity 1. Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495; 2. Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-176; 3. Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Οστικά κύτταρα και ανοσοποιητικά κύτταρα

Φλεγμονή και οστικός μεταβολισμός Walsh et al, Annu Rev Immunol 2006;24:2.1

Ρόλος του βιολογικού δρόμου RANKL/OPG στην αθηρωμάτωση Venuraju SM, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2049-61 Rosette L , et al. Pharmacol Ther 2018;182:115-32

O RANKL είναι αυξημένος σε ζωϊκά μοντέλα αθηρωμάτωσης Shamsuzzaman S, et al. J Cell Biochem 2017;118:4240-53. 

Shamsuzzaman S, et al. J Cell Biochem 2017;118:4240-53. 

Συσχέτιση κυκλοφορούσης OPG με βαθμό αθηρωμάτωσης coronary artery calcium (CAC) scan Anand DV, et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:1850-57

OPG και επιβίωση στην ΟΣΝ median follow-up 89 months Omland Τ, et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:627-33

Ο ρόλος των διφωσφονικών: ανασταλτές των οστεοκλαστών Zolendronate stained green 1. Sato G, et al. J Clin Invest. 1991;88:2095-2105; 2. Coxon F, et al. Bone. 2008;42:848-860.

BPs και μείωση κινδύνου αθηρωμάτωσης The interest in the relationships between BPs and atherosclerosis has recently shown a further increase after the publication of the results of the HORIZON study which reported a 28% reduction in mortality in hip fracture patients treated with an annual i.v. dose of zoledronic acid. In another study, Kang et al revealed that patients who received BP therapy for osteoporotic fracture had a lower hazard of myocardial infarction during the 2-year follow-up period with respect to controls. Moreover, two recent studies have reported that oral BPs reduce mortality in osteoporotic patients and that the reduction in mortality could be mainly due to cardiovascular and cerebrovascular deaths.

Συμπεράσματα Ο βιολογικός δρόμος RANKL/OPG εμπλέκεται στην παθογένεια της αθηρωμάτωσης Ζωϊκά μοντέλα και εργαστηριακά ευρήματα σε ασθενείς τεκμηριώνουν την εμπλοκή των κυτταροκινών του οστικού μεταβολισμού στην αθηρωμάτωση Ωστόσο οι μελέτες με χρήση φαρμάκων που αναστέλλουν τον οστικό μεταβολισμό, όπως τα διφωσφονικά άλατα και η δενοσουμάβη (anti- RANKL), δίνουν αντικρουόμενα αποτελέσματα, πιθανώς λόγω και του μεγάλου διαστήματος που απαιτείται για την ανάπτυξη των αθηρωματικών βλαβών. Νέες μακροχρόνιες μελέτες θα αναδείξουν το πιθανό όφελός του στην αγγειακή αυτή βλάβη.

Σας ευχαριστώ πολύ!