Cursul 3 Transplantul de ficat si transplantul de cord Prof. Ileana Constantinescu

Singura terapie eficientă pentru insuficienta hepatica in stadiu final - (ESLF- end–stage liver failure ) este transplantul de ficat (LT). Registrul European de Transplant Hepatic: 70.000 LT au fost efectuate în 137 de centre din Europa. Marea Britanie: In prezent, 680 de transplanturi de ficat sunt efectuate anual. Mai mult de 6000 de pacienți au fost transplantati RO: aproximativ 30-50-60 LT / an Din păcate,oferta nu poate satisface cererea

Indicatii LT-adult Frecvente: Boală hepatică alcoolică (ALD) Ciroza criptogenica Ciroza biliară primară Colangită sclerozantă primară (PSC) Hepatita (B, C, non-A, non-B) Carcinom hepatocelular Hepatită autoimună

Indicatii LT-adult Rare: Hemocromatoza Boala Wilson Deficit de Α1-antitripsina Sindromul Budd-Chiari boala polichistică Hiperoxaluria, hipercolesterolemia familială Porfirie, amiloidoza, tumori neuroendocrine (de exemplu carcinoide)

Indicatii LT-copii Atrezia biliara Sindromul colestazic familial Boli metabolice: fibroza chistica Deficitul de Α1-antitripsina Crigler-Najjar tip 1 Boala Wilson Tumorile nerezecabile (de exemplu: hepatoblastom) Insuficiența hepatică acută - virala, medicamentoasa (de exemplu, toxicitatea la paracetamol), autoimună

Contraindicatii ale transplantului de ficat Absolute: Infecție Malignitate in afara sistemului hepato-biliare Malignitate hepatica secundara Abuzul de droguri sau de alcool Stadiile avansate ale bolii cardiopulmonare

Contraindicatii ale transplantului de ficat Relative: Vârsta peste 65 de ani Tromboza venei porte Insuficiență renală neasociata cu boli de ficat Sepsis intrahepatic HIV

Urgente pentru LT Intoxicatie cu paracetamol Ascita rezistentă la diuretice sindroame hepatopulmonare Encefalopatie hepatică cronică Prurit persistent si greu de rezolvat amiloidoza familiala hiperlipidemii primare Boala ficatului polichistic

Evaluarea necesara pentru un transplant de ficat Evaluare standard pentru un donator decedat grupa sanguină Screening standard ficat / biopsie hepatica pentru steatoza screening-ul viral HLA typing: HLA-A, B, DRB 1 Markeri tumorali: AFP, CA 19-9, CEA, CA 125,    CA 15-3, β2-microglobulina, PSA total si liber

Evaluarea necesara pentru un transplant de ficat Evaluare pentru un donator de ficat grupa sanguină Screening standard ficat / biopsie hepatica pentru steatoza screening-ul viral HLA typing: HLA-A, B, DRB 1 Markeri tumorali: AFP, CA 19-9, CEA, CA 125, CA 15-3, β2-microglobulinei, PSA total si liber Pentru a exclude tulburarile tromboembolice oculte: anomalii de PT, proteina C, proteina S, antitrombina III, factor V Leiden, factor VIII, cardiolipina, antifosfolipine

Imunologia necesara primitorului unui transplant de ficat compatibilitatea AB0 screening-ul viral scorul Child Pugh : A, B, C scorul MELD (Model in stadiul final al bolii hepatice) 3.8 x Loge (bilirubină mg / dL) + 11,2 x Loge (INR) + 9,6 Loge (mg creatinina / dL) + 6,4 (etiologie: 0 dacă este colestatic sau alcoolic, 1 altfel)

Imunologia necesara primitorului unui transplant de ficat Testarea histocompatibilitatii joaca un mic rol in selectarea unui primitor pentru un donator in transplantul hepatic Potrivirea HLA de clasa I poate creste semnificativ supravietuirea grefei la primitor In tesutul hepatic, antigenele HLA de clasa I, se gasesc numai la nivelul epiteliului biliar, nu si in hepatocite Antigenele HLA de clasa II se gasesc la nivelul celulelor Kuffer si celulelor endoteliale Anticorpi citotoxici Cross-match- un cross-match pozitiv este asociat cu episoade de rejet precoce

Transplantul de ficat in infectiile cu virusul hepatic C Virusul hepatitei C (VHC) determină aproximativ 40% din bolile hepatice cronice, in Statele Unite, si ciroza asociata VHC este cea mai comună indicație pentru transplantul de ficat ortotopic (OLT) in randul adultilor. Infectia cu VHC rămâne o problemă după transplant, iar infectia hepatica recurenta este principala cauza de esec a grefei. EPIDEMIOLOGIE Reapariția virusului hepatitei C (VHC), în urma transplantului de ficat ortotopic (OLT) are loc la mai mult de 95 % dintre pacienti. Studiile secvenței de nucleotide a HCV demonstrează că boala dupa OLT se instaleaza cu aceeași tulpină virală prezentă înainte OLT. Reinfectarea virologica la momentul transplantului nu este surprinzătoare, deoarece aproape toti pacientii sunt viremici în acel moment. Reinfectarea apare în timpul reperfuziei alogrefei in sala de operatie, iar titrurile virale ating nivelurile pretransplant în termen de 72 de ore. În plus, monocitele periferice pot purta virusul si actioneaza ca o sursa de reinfectare a ficatului donatorului. Infecția ”de novo” la pacientii anterior VHC negativ poate rezulta prin transfuziile cu produse de sânge în timpul OLT, dar a devenit rara din 1992 datorita screening-ului produselor de sânge. PATOGENEZA Variabilele care influențează progresia virusului hepatitei C recurente (VHC) după transplant hepatic ortotopic (OLT) sunt incomplet înțelese, dar caracteristicile donatorului (tipul donatorului, vârsta), caracteristicile virale (genotip, încărcătură virală), clasa inflamatorie a ficatului transplantat , statusul imun precum și regimul imunosupresor al pacientului pot fi importante.

Prezentarea problemelor dermatologice in urma transplantului de ficat Primitorii transplantului de ficat, ca si alti primitori de organe solide, au un risc crescut de probleme dermatologice datorită imunosupresiei pe termen lung și beneficiaza de screening pre-si post-transplant, iar gestionarea de către un dermatolog și îngrijirea dermatologică ar trebui integrate în îngrijirea multidisciplinară a primitorului de transplant hepatic. leziunile cutanate includ modificari estetice, infectii, leziuni precanceroase și maligne. Severitatea modificărilor de la nivelul pielii variaza de la modificari benigne la condiții ce pun in pericol viata. În plus față de diagnosticul si managementul cancerului de piele, vizitele la un dermatolog furnizeaza educatia pacientului privind protecția solară. Dintre toate transplanturile de organe solide, transplantul de ficat necesită nivel cel mai redus de imunosupresoare, uneori permitand încetarea completă a acestora. Ca urmare, pacientii care au suferit un transplant de ficat tind să aibă mai putine complicatii dermatologice in raport cu alți primitori ai transplantului de organe solide. Cu toate acestea, din cauza volumului mare de ficat, pacientii care au suferit transplant de ficat primesc mai multe limfocite ale donatorului decât primitorii transplantului de rinichi, inima sau plamani. Din cauza imunosupresiei, limfocitele transplantate proliferează și rareori declanseaza boala grefă contra-gazda. EFECTUL TRANSPLANTULUI IN AFECTIUNILE DERMATOLOGICE PREEXISTENTE Pacientii care au suferit un transplant de ficat pot avea tulburări dermatologice preexistente care sunt ulterior afectate de transplant. In multe cazuri, tulburările se îmbunătățesc fie ca rezultat al îndepărtarii ficatului bolnav fie datorita imunosupresiei pe care pacientii o primesc. Manifestarile dermatologice ale bolii hepatice - La pacientii cu leziuni dermatologice legate de ciroza sau asociate cu forme specifice bolilor de ficat, transplantul duce la o îmbunătățire a rezultatelor dermatologice.

Transplantul de inima Indicatii - adulți Insuficienta cardiaca de cauza coronariana Cardiomiopatii: valvulare, mixte, congenitale ale adultului, retransplant Indicatii - pediatrice (<16 ani) Cardiomiopatie Boli cardiace congenitale

Protocol de evaluare al primitorului unui transplant de inima HLG, screening-ul de coagulare Grupa de sânge Ureea, electroliți, funcți hepatic, funcția tiroidiana Microbiologie Screening-ul viral Glicemia à jeun si lipide ECG Radiografie pulmonara Estimarea consumului maxim de O2 (VO2max) Doppler al arterelor carotide/ periferice

Protocol de evaluare al primitorului unui transplant de inima Compatibilitate ABO Matching imunologic Anticorpi anti-HLA ≈ 10% > 25% → rejet Tipizare HLA pentru A, B, DRB1 Crossmatch Disfuncția cronica post-transplant ramane cea mai frecventa cauza de pierdere a grefei după primul an postTx.

Rejetul acut al allogrefei cardiace INCIDENTA SI REZULTATE Rejetul acut este o problema comuna , in special precoce post-transplant de inima. Cele mai multe cazuri sunt cauzate de rejetul celular. Rejetul mediat de anticorpi (noncelular, vascular, umoral) este un proces mai puțin înțeles și mai greude diagnosticat, dar cu potential de crestere a morbiditatii. Raportul din 2009 al Registrului Societatii Internationale pentru transplantul de inima si pulmonar (ISHLT) al pacienților urmariti între iulie 2004 și iulie 2008 a constatat ca 21 pana la 30 la suta au fost tratati pentru rejet in timpul primului an după transplant. Aceasta reprezintă o subestimare de rejetului in ansamblul lui, deoarece Registrul nu colectează date cu privire la episoadele de rejet ușoare (gradul 1 R) sau de rejet mediat de anticorpi. În raportul ISHLT, printre decese survenite între ianuarie 1992 și iunie 2008, rejetul acut a reprezentat 6 la suta din decesele în primele 30 de zile, 12 la suta de la 31 zile la un an, 10 la suta de la un an la trei ani, și mai puțin de 2 la suta la mai mult de cinci ani. Contribuția rejetului la mortalitatea post-transplant a scăzut în timp. Aceasta se datorează în principal îmbunătățirii imunosupresiei și în diagnosticarea și tratamentul rejetului. Cu toate acestea, rejetul acut al grefei de inima rămâne o problemă clinică importantă. FACTORII DE RISC Deși respingerea celulara acuta este problematica la un primitor de transplant de inima, probabilitatea unui episod de rejet este influențată de mai mulți factori, în special de perioada post-transplant.

Tratament In ciuda utilizarii medicamentelor imunosupresoare potente, atât imediat după transplant cardiac cat și în timpul întreținerii pe termen lung, rejetul acut rămâne o problemă importantă. Primitorii unui transplant cardiac au in medie două până la trei episoade in primul an dupa transplant, 50 și 80 la suta dintre pacienti confruntandu-se cu cel putin un episod de rejet. Rejetul acut celular apare , cel mai probabil, în primele trei până la șase luni, incidenta fiind in scadere semnificativa după această dată. Diagnosticul de rejet celular acut al alogrefei cardiace este în general făcut prin biopsie endomiocardica efectuata fie în mod obișnuit, fie din cauza simptomelor sugestive. Sistemul de clasificare ISHLT - biopsia endomiocardică este clasificata cu ajutorul Societatii Internationale de inima si Transplant pulmonar (ISHLT) conform nomenclaturii adoptate în 1990 și revizuite în 2004. Rejetul celular acut: Gradul 0 - fără respingere Gradul 1 R, ușor - infiltrat interstițial și / sau perivascular cu până la un focar de deteriorare al miocitelor Gradul 2 R, moderat - două sau mai multe focare de infiltrate cu leziuni miocitare asociate Grad 3 R, sever - infiltrat difuz cu leziuni miocitare multifocale, cu sau fără edem, hemoragie, sau vasculită Gradul 1 R include clasele 1A, 1B, si 2 în sistemul din 1990; gradul 2 R a fost de gradul 3A; și gradul 3 R a fost in clasele 3B și 4

Indicatii si contraindicatii ale transplantului cardiac Transplantul cardiac este tratamentul de alegere pentru multi pacienti cu insuficienta cardiaca in stadiul terminal (HF), care rămân simptomatici în ciuda terapiei medicale optime. Stratificarea riscului la pacientii cu stadiul terminal HF este esențială pentru selectarea candidatului pentru transplant. Indicațiile primare pentru transplantul cardiac, împreună cu criteriile specifice de includere și excludere sunt discutate aici. Prognosticul dupa transplant cardiac si tratament HF refractare sunt discutate separat. LISTA DE ASTEPTARE ȘI ALOCAREA Registrul Societatii Internationale pentru inima si Transplant pulmonar a raportat 4196 de transplanturi de inima la nivel mondial în anul 2012. Aceasta este probabil o subestimare a raportarii la registru în afara voluntarilor din Statele Unite. În Statele Unite, unde raportarea a fost obligatorie în ultimele două decenii la rețeaua Network Of Organ Sharing (UNOS), numărul transplanturilor de inimă efectuate a fost stabilă la aproximativ 2300 de cazuri anual. Majoritatea centrelor au efectuat între 10 și 19 transplanturi de inima pe an. Numărul de centre de transplant a scăzut de la 243 în 1996 la 204 în 2007. Deficitul donatorilor de organe a fost limitarea majoră a creșterii acestui tip de tratament. Datorită acestui deficitul critic al organelor, procesul de selecție al primitorilor și de alocare al donatorilor au implicat atat aspecte clinice cat și etice. Alocarea donatorului – Pentr a asigura distribuirea echitabilă a inimile donatorilor,UNOS a creat și actualizeazat în mod regulat un sistem de alocare al organelor (Organ Procurement and Transplantation Network). Acest sistem conturează regulile de prioritizare care iau în considerare gravitatea clinică a bolii, timp acumulat pe lista de așteptare, compatibilitatea sangvina și distanța geografică. Durata timpului de ischemie pentru inima donatorului este un factor de limitare în recuperarea organului, o durata a ischemiei mai mare de patru ore fiind asociata cu o rata mai mare de eșec a grefei primare. În consecință, distanța geografică dintre spitalalul donatorului și centrul de transplant este măsurat în zone concentrice circulare de 500 de mile marine

Potrivire HLA a potentialilor donatori și primitori nu este de obicei efectuată in transplantul de inima si inima-pulmon. Într-un studiu multicentric semnificativ statistic, a fost raportata o imbunatatire a ratei de supravietuire la grefele cu potrivire HLA. De asemenea, s-a constatat la o mica serie de grefe cardiace, că îmbunătățirea dupa potrivirea HLA a fost limitata la primitorii de sex masculin care nu au grupa de sange O. Primitorii unei grefe de inima cu un panou larg de anticorpi reactivi au o rata a supravietuirii grefei mai proasta la un an după transplant in comparatie cu primitorii nesensibilizati. In mai multe studii la pacienții cu un cross-match pozitiv rata de supravietuire a fost semnificativ mai mica decât la cei cu un cross-match negativ.   Se sugerează ca un minim necesar, screening-ul pre-transplant și un cross-match prospectiv la pacientii foarte sensibili.

Preventia si tratamentul vasculopatiei allogrefei cardiace Transplantul cardiac este terapia definitivă pentru pacientii eligibili cu insuficienta cardiaca in stadiu terminal. Limitările majore ale supraviețuirii în perioada post-transplant precoce (primul an) sunt eșecul nespecific al grefei, insuficienta multiorgan, rejetul acut și infecția. După primul an, vasculopatia cardiaca a alogrefei (CAV, de asemenea, numita si boala arterelor coronariene transplantate sau vasculopatia transplantului cardiac ) este printre primele trei cauze de deces. Aproximativ 30 la suta dintre pacienti prezinta angiografic boala coronariana la cinci ani și 50 la suta la 10 ani, cu incidenta progresiva in timp. Patogeneza CAV vor fi revizuite aici. Diagnosticarea, prevenirea și tratamentul acestei boli sunt discutate separat. PATOLOGIE Vasculopatia allogrefei cardiace (CAV) este o boală panarteriala limitată la alogrefa și se caracterizează prin hiperplazia difuză a intimei arterelor coronare epicardice și boala microvasculara. În contrast, ateroscleroza tradiționala este focala, noncircumferentiala și cel mai adesea observata proximal în vasele epicardice. Primitorii transplantului dezvolta frecvent boala coronariana proximala. Cu toate acestea, aceste leziuni se aseamănă mai mult cu ateroscleroza tradiționala patologica și, probabil, evolueaza de la o boala pre-existenta a primitorului accelerata de multitudinea de factori de risc cardiac dupa transplant. Seria de teste cu ultrasunete intravasculare (intracoronare) a arătat că cea mai mare parte a îngroșarii intimei are loc în timpul primului an după transplant. Pierderea lumenului se datorează și remodelarii arteriale, cu expansiunea timpurie și constricția cu întârziere a zonei externe a membranei elastice.