LEČENJE DIABETES MELLITUSA U TRUDNOĆI Prof. dr Mirjana Varjačić

Kraj XIX veka prvi podaci o trudnoći dijabetičarki Fertilnost dijabetičarki svega 2%. Joslin 1916. -Spontanih pobačaja 30 %. WILLIAMS 1925. – mater. mortal. 50%. Banding , Best 1921-1922. otkrivaju insulin 

Period od otkrivanja insulina deli se na tri perioda: I period (1921-1940) - smrtnost dece 30%. II period (1940-1970) – smrt. dece 15%, ≥ 50% umire od RDS-a. III period (posle 1970) – mort. dece se približava onoj u opštoj populaciji.

Učestalost: U opštoj populaciji 3-10%, stalno se povećava. Dijabetes dijagnostikovan pre trudnoće komplikuje oko 0,2-0,3% svih trudnoća Gestacijski dijabetes u oko 5-8% (1/5 trudnoća) SAD – 1-14% (najčešće oko 2-5%, starost 20-39 godina) ≤ 1% Tanzanija 14-22% Indijanci

Klinička klasifikacija SZO: 1. Insulin zavisni - tip I 2 Klinička klasifikacija SZO: 1. Insulin zavisni - tip I 2. Insulin nezavisni - tip II (negojazni i gojazni) 3. Smanjena tolerancija glukoze (negojazni i gojazni). 4. Gestacijski dijabet

PRISCILLA WHITE ’S (1965,1976) A – dovoljna je samo dijeta. B – početak bolesti posle 19.god, trajanje bolesti manje od 10 god. C – početak bolesti od 10-19 god, trajanje duže od 10 god. D – trajanje bolesti više od 20 god, retinopatija i hipertenzija R – priliferativna retinopatija i/ili krvarenje u stakl. telu F – nefropatija sa proteinurijom ≥ 500mg/dnevno RF – udruženi kriterijumi za obe klase H – klinički evidentirane bolesti srca T – stanja pre bubrežne transplantacije.

VRSTE DIABETES MELLITUSA U TRUDNOĆI PREGESTACIJSKI DIABETES MELLITUS GESTACIJSKI DIABETES MELLITUS BORDELAJN GESTACIJSKI DIABETES MELLITUS tzv.predijabetes – povećan rizik za razvoj dijabetesa imaju: glikemija našte 5,6 – 6,9mmol/L 2 sata nakon 75gr glukoze – 7,8 – 11,0mmol/L HbA1C 5,7 – 6,4%

Gestacioni diabetes mellitus (GDM) Poremećaj glukozne tolerancije (OGTT) Euglikemija održiva samo dijetom Dijeta nije dovoljna – potreban je insulin Sindrom intolerancije koji se prvi put manifestuje ili otkrije tokom graviditeta i obično nestaje posle porođaja. Obično se javlja u II i III trimestru, u vreme kad se normalno razvija rezistencija na insulin zbog veće koncentracije hormona koji antagonistički deluju na insulin.

Specifićnosti u trudnoći Glikoza je slab podražaj za lučenje insulina pre 24NG. U trudnoći dolazi do hipertrofije Langhansovih ostrvaca, zbog povećanog broja β-ćelija. Majčin insulin ne prelazi kroz placentu, isto kao ni fetalni. β-ćelije se formiraju od 1o-11ng. Insulin fetalnog porekla može se dokazati od 8-9ng. U amnionskoj tečnosti insulina ima od 17ng.

Fetalni pankreas ne reaguje na AKUTNE promene koncentracije, ali reaguje na HRONIČNU hiperglikemiju, hipertrofijom i hiperplazijom ostrvaca i povećanim lučenjem insulina.

Normalna trudnoća deluje dijabetogeno Estrogen i progesteron Prolaktin HPL Leptin (protein koji kodira gen za gojaznost, luče za adipociti i placenta. Povezan sa insulinom, odličan marker za insulinsku rezistenciju). Tumor nekrozis faktor α Adrenomedulin (novootkriveni peptid, koji ima ulogu u regulaciji lučenja insulina kod GDM) Adiponectin (hormon masnog tkiva, luče ga adipociti, reguliše metabolizam glukoze i masti).Praćen visokim vrednostima HDL.

GDM- faktori rizika: Maternalni faktori (starije prvorotke, visok patitet, BMI≥27 (rizik12,3%), visina ≤157cm, PCOS, IUGR,α talasemija) Porodični faktori (dijabet majke i/ili u užoj porodici) Loši akušerski ishod u predhodnoj trudnoći (malformacije, FMU, makrosomija,carski rez, GDM) Akušerski faktori ( Visok krvni pritisak, multipla trudnoća, povećana konc. Fe) Zaštitni faktori: Mladost Konzumiranje alkohola!!!

Strategija skrininga (rizik za GDM treba ta bude prepoznat u prvoj poseti ginekologu): Nizak rizik (testiranje nivoa šećera u krvi nije potrebno rutinski): Nema DM u I stepenu srodstva Ima manje od 25 godina Imala je normalnu težinu na rođenju Nema loš ishod predhodne trudnoće Nema podataka o poremećaju metabolizma šećera u anamnezi Pripada etničkoj grupi sa manjim rizikom za DM

Prosečan rizik: Visok rizik: Oni koji ne pripadaju grupi sa malim rizikom Oni koji su bili u grupi sa visokim rizikom ali pri ranom testiranju nije dokazano prisustvo GDM Teška gojaznost Porodično opterećenje za tip 2 DM Predhodna trudnoća sa GDM Prisutna intolerancija glukoze pre trudnoće Glikozurija

Dijagnoza GDM (prag nivoa glikemije – kontraverzna tema) Dijagnoza se postavlja bez OGTT-a: Našte ≥ 7,0mmol/L U slučajnom uzorku ≥ 11,1mmol/L Potreban OGTT: našte ≥ 5,8mmol/L 2 sata posle jela ≥ 6,7mmol/L

Dijagnoza Scrininng glucose O Saliven test ≥ 7,8mmol/L(~80%) ≥7,2mmol/L(~90%) Two step Merenje nivoa šećera u krvi 2 sata nakon primene 75gr glukoze. ≥ 8,6mmol/L One step

OGTT 75gr Našte 5,3 mmol/L Našte 5,3 mmol/L 60min – 10,0 mmol/L

UTICAJ DIJABETESA MELLITUSA NA TOK TRUDNOĆE Veća učestalost preeklampsija i eklampsija Polihidramnion (82,7-32%) Kongenitalne anomalije (KVS 37,6%;Skelet 14,7%;CNS 9,8%;Multiple malformacije 16%;) Fetalna makrozomija IUGR, asfiksija Infekcija Spontani pobačaj i prevremeni porođaj povećana smrtnost majki (0,15%)-sepsa, hemoragija, ketoacidoza, infarkt miokarda, anestezija, hipoglikemija... 14 velikuh kohortnih studija navodi da je rizik od krupnih anomalija 3,5% (opšta populac. 2,1%).

OSNOVNI PRINCIPI TERAPIJE DIJABETES MELLITUSA U TRUDNOĆI Higijensko-dijetetski režim Vežbe i fizička aktivnost Insulinska terapija Oralna antidijabetična terapija

Dijetalna terapija – primarna terapijska strategija: U skladu sa principima ishrane obolelih od dijabeta Poštuje nutritivne potrebe u trudnoći Individualna za svakog pacijenta i u skladu sa njegovim BMI Da poštuje kulturološke specifičnosti Normalno uhranjeni – 30kcal/kg; gojazni – 20-25kcal/kg; neuhranjeni – 40kcal/kg; Sastav obroka( 60% ugljeni hidrati; 25-30% lipidi;10-20% proteini) Kontrola prinosa težine u trudnoći (BMI≤19,7/ 12,5-18kg; BMI ≥19,8-25/ 11,5-16kg; BMI ≥ 25/ 7-11,5kg); Dopuna dijetalnoj ishrani je vizička aktivnost (šetnja, vežbe...)

Pre primene leka kod trudnice treba odgovoriti na sledeća pitanja: Da li lek prolazi posteljicu? Da li lek koji prođe kroz posteljicu i stigne u fetus: nema efekta, koristan je ili štetan? Da li je lek EFIKASAN ako nije štetan za fetus? Da li će pomoći majci? Da li će povoljan efekat za majku biti koristan ili štetan za plod? Da li lek prolaskom kroz posteljicu ima direktan efekat na plod?

Specifičnosti insulinske terapije: Osnovno je izabrati vrstu i način administracije. Bazalna količina insulina je potrebna da se reguliše endogena produkcija glukoze, a insulin kratkog dejstva za egzogena opterećenja glukoze. Potrebe za insulinom nisu uniformne u toku dana: mala potreba u toku noći sa porastom u zoru, a zatim postepeno smanjenje.

Za terapiju diabetes mellitusa u trudnoći koriste se analozi insulina: Analozi kratkog dejstva (do 1h nakon s.c.;trajanje dejstva 2-4h) Lispro insulin (odobren 1996.god) Aspart insulin (odobren 1999. god) Glulisin insulin Insulin srednje dugog dejstva (1/2-1h nakon s.c,;max 4-12h;trajanje 24h.) Insulini i analozi insulina srednje dugog dejstva u kombinaciji sa insulinima kratkog dejstva (MIXTARD) Analozi dugog dejstva Glargin insulin (odobren 2000.god) – NIJE ODOBREN U TRUDNOĆI Detemir insulin – nema podataka da je korišćen u trudnoći

Pitanja koja treba razmotriti pre upotrebe određene vrste insulina su: Iminogenost Teratogenost i embriotoksičnost Retinopatija

Insulini su klasifikovani prema tome kada počinje njihovo dejstvo i koliko traje Brzodelujući insulinski analog NOVORAPID Kratkodelujući hum. insulin ACTRAPID Srednjedelujući hum. insulin INSULATARD Dugodelujući insulin LENTE

Principi uspešne insulinske terapije: Izabrati insulin sa najmanje antigenosti (tako se izbegavaju insulinska antitela, koja oštećuju fetalne β-ćelije). Nivo glikemije treba da varira 3-6 mmol/L i danju i noću. Sugestija - započeti terapije sa 0,7U/kg (prosečna doza je 0,8U/kg; 0,9U/kg u trećem trimestru; 10U/kg u terminu). Savremeni pristup je 4 doze, mada se mogu davati i dve doze Insulinske pumpe kod DM tip I su prva linija izbora

Oralni antidijabetici u trudnoći: Stimulatori lučenja (sekretagogi) insulina Sulfonilurea Glibenclamid (GLIBURID)– druga generacija sulfoniluree, minimalno prolazi placentu, ne koristi se u I trimestru;bezbedan u laktaciji. Pojačivači insulinske aktivnosti Bigvanidini (METFORMIN) – poboljšavaju aktivnost insulina, ne stimulišu sekreciju, ni oslobađanje, ne izazivaju hipoglikemiju Tiazolidindioni – aktiviraju γ receptore u ciljnim tkivima i poboljšavaju perifernu iskoristljivost insulina. Inhibitori α-glukozidaze (usporavaju apsorpciju šećera u GIT posle jela) Akarboza (PRECOSE) – min.absorbcija, lek koji obećava Miglitol (Gliset) – nema podataka o korišćenju u trudnoći

Oralni antidijabetici u trudnoći: Glyburide (sulfonilurea II generacije) minimalno prolazi placentu, i njegova primena je u trudnoći dozvoljena (2,5mg ujutru, do max 20mg) Metformin – slobodno prolazi placentu, aktivan je kod DM tip II gde postoje funkcionalne β ćelije i kod PCO Sy. Ova primena je još uvek predmet polemike u stručnim krugovima i mišljenja su podeljena.

Savremeni vodiči dobre kliničke prakse u Americi preporučuju: Upotrebu Metformina kod PCO Sy jer značajno povećava broj nastalih trudnoća Nakon dijagnoze trudnoće kod negojaznih trudnica odmah isključiti oralne antidijabetike i uključiti insulin, zbog faktora starenja posteljice i veličine molekula leka, koji mogu dovesti do fetalnih malformacija Kod gojaznih trudnica gde se upotrebom insulina ne postiže adekvatna glikoregulacija dozvoljena je upotreba i Gliburida

Šta znači dobra glikoregulacija i adekvatan tretman: Našte ≤5,5 mmol/L (≤5,8 mmol/L) 1 sat nakon jela ≤8,0 mmol/L (≤7,0 mmol/L) 2 sata nakom jela ≤7,0 mmol/L (≤6,7 mmol/L) Korist od uvođenja insulinske terapije nakon 38ng nije dokazana

Kontrola trudnice sa dijagnozom DM: Kontrola poluprofila na 2 nedelje (oko 5,8mmol/L) ili celodnevnog profila kod DM tip I. Praćenje terapije (kontrola HbA1C na 4-6 nedelja) Dijeta Kontrola prinosa težine u trudnoći Biohemijski metode (određivanje hormona trudnoće, aktivnosti enzima, pregled plodove vode – primena dužeg protokola pospešivanja plućne maturacije kortiko-preparatima od 24-34ng)) II -Biofizički metode - ultrazvuk - kardiotokografija (non stres test, OCT...)

Loša kontrolisanost nivoa šećera u krvi prisutna je kod lečenih: Insulinom – 2,1% pacijenata Metforminom – 34,7% pacijenata Gliburidom – 16,2% pacijenata

Uzroci hipoglikemije trudnica sa insulin-zavisnim DM: Povećana osetljivost na insulin Redukovani metabolički klirens insulina Visok nivo IL 6 pogoršava rezistenciju na insulin Intenzitet insulinske terapije Nizak nivo glikemije koji je postavljen kao cilj Mučnina Povraćanje Teratogeni efekat (rezultat hipoglikemija u periodu o 4-8ng / rizik 10%)

DIABETES MELLITUS – postupak u porođaju i puerperijumu Fetalna makrosomija (distocija ramena) Kad je pravo vreme za porođaj? Specifičnosti porođaja kod DM (SC od 30% do 70%) Vaginalni porođaj je poželjan ukoliko nema akušerskih kontraindikacija Indukcija sintocinonom ili PG Regulacija glikemije u porođaju se postiže davanjem infuzija insulina i glikoze U puerperijumu se potreba za insulinom smanjuje jer nema faktora koji deluju antiinsulinogeno Kod insulin zavisnog GDM insulin se nakon porođaja ne primenjuje, samo se vrednost glikemije kontroliše našte prvih dana nakon porođaja Potrebna kontrola OGTT 6 nedelja nakon porođaja, a kod pacijenata sa insulin zavisnim GDM u anamnezi treba doživotno kontrolisati svake 3 godine

HVALA NA PAŽNJI!