REGLAREA CIRCULAŢIEI TERMINALE

REGLAREA CIRCULAŢIEI TERMINALE -adaptată -necesităţi metabolice -Mecanisme reglare: -autonome -autoreglarea modifică: -diametrul vaselor -nervoase -depozite sânge -umorale -debit cardiac

-fibre musculare netede: 1). Multiunit -artere (tunica medie) AUTOREGLAREA LOCALĂ -fibre musculare netede: 1). Multiunit -artere (tunica medie) -se contractă numai SNV -tip terminaţie simpatică 2). Visceral = Single unit -arteriole, venule -contracţie spontană -SNV -hormoni -activitate electrică/contractilă sincron -potenţial de repaus instabil -zone de contact: rezistenţa electrică -definiţie: = capacitatea ţesuturilor de a controla propriul debit circulator ~ nevoi metabolice !! indiferent de variaţia PA

Control local Factori fizici: TA + temperatură PA constricţie arteriole NU creştere bruscă a debitului sgv. ex. rinichi, creier, ficat -teoria miogenă -termici - tºC vasodilataţie efect protector - tº în ţesut metabolic activ vasodilataţie debit circulator Factori chimici -catabolici (teoria metabolică) -hipoxia vasodilataţie debit - CO2, pH, adenozină, histamină, K+

REGLAREA UMORALĂ VASODILATATOARE 1. Hipoxia -!! miocard -stimulează angiogeneza 2. CO2 -circulaţia: cerebrală, cutanată -!! activează formaţia reticulară centru vasomotor 3. Metabolice -acid lactic, acid piruvic, adenozina, ADP, AMP 4. K+ -musculatura scheletică K+ - K+-mie pompa Na+-K+ hiperpolarizare musc netedă vasodilataţie 5. Histamina mastocite -vasodilataţia arteriole, venule -„construcţia” celule endoteliale permeabilităţii vasculare

2. permeabilităţii vasculare 3. atracţie-leucocite 6. Kinine -efecte: 1. vasodilataţia 2. permeabilităţii vasculare 3. atracţie-leucocite 4. reacţia inflamatorie 5. durere

7. Acetilcolina 8. Estrogen 9. FNA -inhibă secreţia substanţelor vasoconstrictare (sistemul renină-angiotensină, vasopresină) 10. NO = EDRF = factorul de relaxare derivat din endoteliu

1. Serotonina -eliberare -plăcuţe sanguine (hemostaza) VASOCONSTRICTOARE 1. Serotonina -eliberare -plăcuţe sanguine (hemostaza) -vasoconstricţie locală -injectare - PA - secreţia de NA, A 2. PG -PC = PG I2 –vasodilataţia -PG E2 + PG F2α-vasoconstricţie, agregare plachetară 3. Renina-Angiotensina 4. Vasopresina

5. NA -mediator fibre simpatice vasoconstricţie Adr -medulosuprarenala Răspuns-musculatura netedă vasculară -receptori -număr, tip, afinitate -vase: α + β2 adrenergici arteriole: α + β2 adrenergici (excepţie α –piele, gl. salivare) venule: α adrenergici α = vasoconstricţie Miocard = β1-adrenergici β2 = vasodilataţie NA α = vasoconstricţie (tegument, viscere) β1 miocard -coronarodilataţie Adr. -doze -β = vasodilataţie: miocard, creier, muşchi

6. Endoteline -celula endotelială → factori vasoconstrictori locali: ET1,2,3 polipeptide 21aa ET1 -roluri: -vasoconstrictor local -vasoconstrictor de tip angiotensinic -cotransmiţător simpato-adrenergic (alături de NO) -sinteza: prohormon → big ET1 → ET1 activă -efecte: -vasoconstricţie -natriureza -blocarea transportului de Na+

REGLAREA NERVOASĂ - 4 tipuri de filete nervoase efectoare: 1. simpatice vasoconstrictoare (NA) 2. simpatice vasodilatatoare (Ach) 3. parasimpatice 4. somatice = senzitive Fibre simpatice vasoconstrictoare (Cl. Bernard 1852) -origine -coarne laterale T1-L1 -traiect -răd. anterioară lanţ ganglionar paravertebral ramura comunicantă cenuşie nervi micşti plex perivascular -mediaţia -NA -rol- vasoconstricţie -tonus vascular -distribuţie -toate vasele (excepţie: capilare) -densitate -cutanat, splanhnic -densitate -cerebral, cardiac

2. Fibre simpatice vasodilatatoare (Folkow, 1948) -stimulare -vasoconstricţie muşchi scheletici tegument - coef. utilizare O2 -deschiderea canalelor preferenţiale -origine -coarne laterale T1-L1 -traiect -răd. anterioară lanţ ganglionar paravertebral ramura comunicantă cenuşie nervi micşti plex perivascular -mediaţia -acetilcolina

3. Fibre parasimpatice = colinergice -origine -parasimp. cranian III, VII, IX, X -parasimp. sacrat -efect -vasodilataţie de durată -vasodilataţie prelungită în glande exocrine: kinine kalicreina kininogen bradikinina -mediatori: -teoria colinergică VIP vasodilataţie -teoria simpatică (postggl) neuropeptid Y vasoconstricţie -nervii senzitivi vase subst P peptidul asociat gena Calcitonina 4. Fibre somatice-senzitive (Stricker, 1876) -rol -declanşarea reacţiilor vasculare în zona inflamaţiei vasodilataţie ef (+) vindecare

Celula endotelială privită “static” (strict structural) de “morfologi” “ignorată” mulţi ani de clinicieni Azi – un adevărat organ Roluri: hemostază, aderare şi agregare plachetară, coagulare fibrinoliză EDRF (factorul de relaxare derivat din endoteliu) Răspunde la: schimbările fluxului sanguin prezenţa unor factori umorali în sânge mediatorii inflamaţiei produce substanţe vasoactive – patologia cardiovasculară

Celulele endoteliale = ORGAN veritabil -roluri: -hemostază, aderare şi agregare plachetară, coagulare -fibrinoliză -EDRF (factorul de relaxare derivat din endoteliu) -răspund la: -schimbările de flux sangvin -prezenţa unor factori umorali în sânge -mediatorii inflamaţiei -produc substanţe vasoactive: TxA2 Prostaglandine (PGE2, PGFα) -plăcuţe sanguine -celule endoteliale Prostacicline (PGI2) EDRF (NO) celule endoteliale Endoteline

Endoteliul vascular Proprietăţi Mediatori A. Modularea tromborezistentei Antiplachetar Anticoagulant Profibrinolitic Antifibrinolitic prostaciclina oxid nitric ecto-ADPaza(CD39) proteoglicani heparin-like trombomodulina activatorul tisular al plasminogenului, urokinaza tipul 1 inhibitor al activatorului plasminogenului B. Modularea tonusului vascular prostaciclina (-) oxidul nitric (-) factorului de hiperpolarizare derivat endotelial (-) enzima de conversie a angiotensinei C. Modularea cresterii celulelor musculare netede molecule heparin-like (-) musculare netede Oxidul nitric (-) factorul β de transformare a cresterii (-) factorul A/B de crestere derivate plachetar)(+ D. Bariera permeabilitatii selective proteine jonctionale receptori E. Leucocite ELAM inductibile (selectine ICAM-1 , VCAM-1) Chemotactici/Activatori(IL-8,MCP-1, PAF) Proprietăţile funcţionale ale endoteliului vascular

Endoteliul vascular Ateroscleroza Hipercolesterolemia Scăderea HDL colesterolului Creşterea Lp (a) Particulele mici de LDL Susceptibilitatea oxidării LDL Hipertensiunea Hiperhomocisteinemia Îmbătrânirea Vasculitele Ateroscleroza posttransplant Sindromul X şi variant angina Rezistenţa la insulina Tipul I si II de diabet zaharat Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia acută postprandială Fumatul activ sau pasiv de ţigarete Cardiomiopatia dilatativă Boala Chagas Insuficienţa cardiacă de toate cauzele Istoricul familial de boală coronariană Postmenopauza Hipertensiunea de sarcină sau preeclampsia Hipertensiunea pulmonară Condiţii asociate cu alterarea vasodilataţiei dependente de endoteliu

Endoteliul vascular TxA2 + PGE2 + PGF2α sintetizate în: plăcuţele sangvine celulele endoteliale mediază: vasoconstricţia agregarea plachetară Endoperoxizii ciclici  PC (PGI2) vasodilatator antiagregant plachetar Factori care: menţin tonusul vascular inhibă aderarea/agregarea plachetară+celule inflamatorii favorizează fibrinoliza limitează proliferarea vasculară

Rolul endoteliului vascular Coagulare-Fibrinoliză netezirea endoteliului vascular strat monomolecular de proteine adsorbite pe suprafaţa endoteliului respingere electrostatică Proteina S Factorii coagulării sistemul anticoagulat al proteinei C Celule endoteliale  trombomodulina Activarea fibrinolizei: TPA-celulă endotelială; urokinaza?

activarea adenilat-ciclazei  ↑ cGMP  vasodilataţie Nitroprusiatul de Na Nitraţii organici Nitriţii anorganici NO-sintetaza (NOS) Factorii ce ↑ concentraţia intracelulară a Ca2+ Unele substanţe vasodilatatoare: Ach, BK Experimente (clinice, animale) - Rolul NO reglarea tonusului vascular menţinerea normală a TA ↓ NO → risc: HTA, aterotromboză

Disfuncţia endotelială Funcţiile homeostatice ale cel endoteliale – perturbate vasospasm ruperea plăcuţelor tromboză creşterea intimei ischemie-hipoxie inflamaţie aterotroboză, infarct Factori de risc pentru aterotroboză Sindroamele cardiovasculare acute Pronostic pentru riscul cardiovascular

Endoteliul vascular Perturbarea endoteliului vascular: inţierea progresiunea trombotice ale ATS complicaţiile Necroza celulelor endoteliale + denudarea intimei: nu sunt fenomene constante nu intervin precoce în condiţiile expunerii la factori de risc cunoscuţi hipercolesterolemie homocisteinemie HTA fumat diabet zaharat

Endoteliul vascular Studii biochimice pe culturi de celule endoteliale în condiţii fiziologice in vivo şi patologice modificarea noţiunii de leziune endotelială → răspunsul endoteliilor la factori nocivi → modificări funcţionale + asociate cu apariţia unei “disfuncţii endoteliale” Endoteliile vasculare: strat monocelular la interfaţa Sânge circulant Structuri vasculare subjacente Joncţiuni între celule endoteliale: proteine de adeziune menţin legăturile între celule reglează transferul paracelular: ioni, subst. solubile

Funcţiile celulelor endoteliale transportul activ: subst. sânge → ţesuturi barieră selectivă între macromolecule şi celulele din sânge menţinerea tromborezistenţei/ peretelui vascular reglarea tonusului vascular menţinerea proceselor ce intervin în repararea + remodelarea pereţilor vasculari sinteza şi eliberarea în circulaţie a LPL-azei au receptori pt. hormoni şi mediatori chimici sinteza de enzime, proteine, CK

Efectele fiziologice şi patologice ale NO Mecanisme fiziologice Vasodilataţie ↓ aderării monocitelor Inhibarea funcţiei plăcuţelor sanguine → ↑ fluxului sanguin local → favorizează schimburile sânge-ţesuturi → efecte antitrobotice Concentraţii ↑ ale NO → radicali liberi → efecte toxice pe virusuri, bacterii, fungi, paraziţi Experimental: efectele metabolice NO → ↑ nivel plasmatic: TG, colesterol, AG

Rolul NO în patologia clinică Şocul septic → producţie excesivă de NO ↓ sintezei de NO la nivelul endoteliilor vasculare în Hipercolesterolemie Hiperhomocisteinemie Diabet Zaharat Fumători Arginina – în exces în celulele endoteliale Degradarea excesivă a NO sub acţiunea O2•– → cauza principală a ↓ NO în disfuncţia endotelială Efectele favorabile pe vasodilataţia mediată de NO – vitamine antioxidante Vasele animalelor supuse la diete aterogene → endotelii disfuncţionale

Markeri biologici corelaţi cu disfuncţia endotelială Ateroscleroza -proces dinamic + progresiv: -disfuncţia endotelială -inflamaţie -tromboza Disfuncţia endotelială -precede leziunea structurală -factor de predicţie Factorii de risc -induc disfuncţia endotelială + inflamaţie – placa de aterom evoluţie complexă: eroziunea/ruptura plăcii stimul protrombotic Colagenul subendotelial + Factorul von Willebrand -activare + agregare plachetară + infiltrat inflamator

Evaluarea funcţiei endoteliale –profilul de risc cardio-vascular al pacienţilor apreciat prin: Markeri bio-umorali de inflamaţie şi activare trombocitară: -proteina C reactivă (PCR) -IL-6 -TNFα -molecule de adeziune (VCAM-1, ICAM-1) -lipooxigenaza 1 -microalbuminemia

Evaluarea funcţiei endoteliale –profilul de risc cardio-vascular al pacienţilor apreciat prin: ?CRP: marker al procesului inflamator + mediator progresia plăcii de aterom -scade funcţia NO-sintetazei - NO endotelial - eliberarea endotelinei-1 -stimulează apoptoza celulelor endoteliale -rata de supravieţuire + diferenţiere a celulelor progenitoare endoteliale ?Markeri disfuncţie endotelială -hipermeabilitatea endoteliului vascular pentru macromolecule => microalbuminurie

?Caveolina-1 -turn-over NO-sintetaza -eliberare NO -celule endoteliale progenitoare (derivate din măduva osoasă) refacerea stratului endotelial (terapia cu Statine creşte numărul de celule endoteliale progenitoare) -transplantul de celule endoteliale în cordul ischemic: -neovascularizaţie -transdiferenţiere în cardiomiocite